非那雄胺緩釋微球的制備方法與流程

本發明涉及藥物領域，尤其涉及一種非那雄胺緩釋微球的制備方法。

背景技術：

非那雄胺（finasteride），為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強的二氫睪丸酮過程中的細胞內酶-ii型5a-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生取決于前列腺內睪酮向二氫睪丸酮的轉化。非那雄胺屬于5α還原酶抑制劑，可有效地減少血液和前列腺內的二氫睪丸酮，使前列腺體積縮小而改善癥狀、增加尿流速率、預防良性前列腺增生（bph）進展。但口服藥物存在藥物起效時間長，長期服用伴有性欲減退、陽痿、睪丸疼痛、乳腺增生等全身毒副不良反應等缺點。如果將非那雄胺制備成載藥微球，利用一定的手術方式，將非那雄胺載藥微球直接輸送至前列腺部位，達到非那雄胺微球持續釋放藥物，即能達到前列腺局部藥物濃度，又可減少全身用藥量，可減少毒副不良反應。

目前市場上非那雄胺制劑有片劑和膠囊制劑兩種劑型，因此提供一種新的劑型的非那雄胺是本領域技術人員需要解決的問題。

技術實現要素：

針對上述問題，本發明提供一種能夠直接注射至患處的非那雄胺緩釋微球的制備方法。

為達到上述目的，本發明非那雄胺緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：

將非那雄胺溶于滅菌注射用水中制備內水相；

將plga溶于二氯甲烷中制備油相；

制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相；

將內水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳；

待初乳穩定后，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌處理4.0小時；

將上述產品在8℃-30℃保存；

之后干燥；

收集微球。

進一步地，所述plga在油相中的濃度為0.15g/ml

進一步地，所述非那雄胺與所述plga的質量份數比為1:5。

進一步地，所述油相的ph為6.5。

進一步地，所述內水相、油相和外水相的體積比為0.6:2:20。

進一步地，所述制備過程均在8℃-30℃溫度條件下進行。

進一步地，所述內水相滴入所述油相中的均勻滴加速度為0.5ml/1~5s。

進一步地，所述初乳滴入所述外水相中的均勻滴加速度為0.5ml/1~5s。

進一步地，所述收集微球的方法包括：采用真空泵負壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌3次，在8℃-30℃溫度條件下干燥，得到成品微球。

有益效果

本發明與現有技術具備如下有益效果：

本發明的非那雄胺緩釋微球的制備方法提供了一種新的非那雄胺的劑型，采用一定的手術方式將非那雄胺緩釋微球輸送至前列腺部位，使制備得到的非那雄胺緩釋微球在前列腺局部能夠長時間穩定的釋放，可使非那雄胺在病灶部位保持高濃度并較長時間，而在體循環中藥物濃度較低，可以大大提高療效，降低毒副作用。

附圖說明

圖1是本發明非那雄胺緩釋微球掃描電鏡表面形態（×110）；

圖2是本發明非那雄胺緩釋微球掃描電鏡表面形態（×30）；

圖3是本發明非那雄胺體外實驗累積釋放量示意圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明做進一步的描述。

需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。

本發明非那雄胺緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：

將非那雄胺溶于滅菌注射用水中制備內水相；滅菌注射用水是醫用水，臨床上常用的，

將plga溶于二氯甲烷中制備油相。

制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相；

將內水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳；

待初乳穩定后，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌處理4.0小時，得到非那雄胺微球；初乳穩定是指：混懸液均勻一致，無沉淀，顆粒大小一致。無標準。肉眼可視。

將非那雄胺微球在8℃-30℃保存2年；

之后干燥；

收集微球。

實施例1

本實施例非那雄胺緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：

s100：將非那雄胺溶于滅菌注射用水中作為內水相備用；

s200：將plga溶于二氯甲烷中作為油相備用；其中plga為（聚（乳酸-羥基乙酸）共聚物）；

s300：制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；

s400：將內水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳；

s500：待初乳穩定后，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌4.0小時；

s600：將上述樣品在常溫保存（8℃-30℃）；

s700：常溫干燥（8℃-30℃）；

s800：收集微球。

應當注意的是，步驟s100、s200和s300可以不按上述順序進行，即本發明對內水相、油相和外水相的制備順序不做限制。

本實施例采用plga作為緩釋微球制劑，plga具有良好的生物相容性、優良的可降解能力且無毒。

其中，所述plga在油相中的濃度為0.15g/ml。

其中，所述非那雄胺與所述plga的質量份數比為為20%。

其中，所述油相的ph為6.5。

其中，所述內水相、油相和外水相的體積比為0.6:2:20。本比例是按體積計算。

其中，所述制備過程均在室溫條件下（8℃-30℃）進行。

其中，所述內水相滴入所述油相中的滴加速度為0.5ml/1~5s。

其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為0.5ml/1~5s。

其中，所述收集微球的方法是首先采用真空泵負壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌3次，最后在室溫條件下（8℃-30℃）干燥，得到成品微球。

實施例2

原料：非那雄胺粉劑；聚（乳酸-羥基乙酸）共聚物（plga，75/25，粘度：1.0dl/g）；聚乙烯醇（pva，純度：96%~98%，水解度：98%，聚合度：1750±50）；滅菌注射用水；二氯甲烷等試劑均為分析純；設備包括uv-2550型紫外分光光度計；dhg-9070a型電熱恒溫鼓風干燥箱；電熱恒溫水域箱；梅特勒電子天平；萬分之一電光天平；freezone6型真空冷凍干燥機；投射電子顯微鏡；78-1型磁力加熱攪拌器；sha-ca型水浴恒溫振蕩器。

具體制備步驟為：

s100：將非那雄胺80mg溶于0.3ml滅菌注射用水中作為內水相（w1），

s200：plga0.30g溶于2ml二氯甲烷中作為油相（o）；

s300：20ml的1.0%的pva水溶液作為外水相（w2）；

s400：將內水相（w1）逐滴滴入油相（o）中，超聲乳化20min形成初乳（w1/o）；

s500：待初乳（w1/o）穩定后，將初乳（w1/o）滴入1.0%濃度的pva水溶液中（w2）中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌4.0h；

s600：將得到的樣品在常溫下干燥24h；本步驟中使用的設備為freezone6型真空冷凍干燥機；

s700：采用真空泵負壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌3次，最后在室溫的條件下干燥，得到成品微球。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的形態與粒徑：經普通光鏡觀察，非那雄胺-plga微球表面光滑無孔隙，球形好；形態及粒徑大小較均勻。微球粒徑為＜200μm。

制備得到的非那雄胺緩釋微球電鏡學觀察結果見圖1、圖2。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的載藥量：4.82%。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的包封率：81.6%。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的體外緩釋時間見圖3。通過圖3可以看出，本發明制備的非那雄胺緩釋微球在使用過程中緩慢釋放，能產生持續長時間的緩釋作用，在840h時累計釋放65.7%，具有顯著的緩釋作用。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的體外緩釋時間見圖3。

對本發明應當理解的是，以上所述的實施例，對本發明的目的、技術方案和有益效果進行了進一步詳細的說明，以上僅為本發明的實施例而已，并不用于限定本發明，凡是在本發明的精神原則之內，所作出的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內，本發明的保護范圍應該以權利要求所界定的保護范圍為準。