一種氟康唑氯化鈉注射液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，特別是指一種氟康唑氯化鈉注射液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 氟康唑為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶特異嗅，在水中微溶。氟康 唑是一種三唑抗真菌藥，具有廣譜抗真菌作用，能干擾細胞色素 P450的活性，從而抑制真菌 細胞膜主要成分麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜，改變其通透性，導致細胞內重要物 質外漏，也可抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶的活性，引起真菌細胞內 過氧化氫積聚導致細胞亞微結構的變性和細胞壞死，并可抑制白色念珠菌自芽孢轉變為具 侵襲性的菌絲的過程，適用于治療由于念珠菌、隱球菌和其他條件致病性酵母菌或真菌引 起的感染，是臨床抗真菌感染的首選藥物。
[0003] 傳統的制備氟康唑氯化鈉注射液的方法，在工藝上存在許多缺陷，比如配制過程 對藥液pH值控制過于寬泛(4.0~8.0 )，若pH值過高，影響藥液穩定性;溶解水溫不夠或活性 炭用量過大，會使主藥氟康唑溶解不完全或被活性炭吸附過多，導致主藥氟康唑含量顯著 降低。另外，活性炭常規的使用方法是直接加入到藥液中，由于其質輕，易聚集漂浮于藥液 表面，分散不均勻，影響了其對藥液中熱原及雜質的吸附效果，并且，其易飛散，處理不當會 污染潔凈區和空調凈化系統。傳統的制備工藝，還可能存在過濾不夠充分，殺菌溫度及方式 不當等，導致采用傳統方法制備的氟康唑氯化鈉注射液顏色深、澄明度差、微粒多、有關物 質偏高、穩定性較差，從而導致臨床使用效果及安全性不佳。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是針對上述技術存在的問題，提供一種氟康唑氯化鈉注射液及其制 備方法。本發明經過摸索篩選和多次試驗，通過對藥液PH值控制、提高水溫、優化溶解方式、 活性炭用量篩選及前處理、藥液三級過濾以及滅菌工藝再研究等工藝優化，徹底解決了傳 統制備工藝存在的問題，確保了產品的質量，且利于生產，使得到的成品具有更高的穩定 性，從而能夠延長成品的保存期限，并且，臨床使用效果更佳。
[0005] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案是:一種氟康唑氯化鈉注射液，含有氟康 唑、氯化鈉、稀鹽酸，其中，每1000 ml注射液中，所述氟康唑、氯化鈉、稀鹽酸的重量比為:2~ 5:10~30:0.01~0.05〇
[0006] 進一步的，每1000 ml注射液中，所述氟康唑、氯化鈉、稀鹽酸的重量比為：4: 18 : 0.03〇
[0007] 進一步的，所述稀鹽酸的濃度為9.5%~10.5% (w/v)。
[0008] 本發明的另一目的是提供一種氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1)按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水攪拌至完全溶解；
[0010] (2)按處方量稱取氟康唑用60~80°C的注射用水分步溶解后，然后加入到氯化鈉 溶液中，并加注射用水至配制總體積的20~40%，攪拌溶解，得到初混液；
[0011 ] (3)初混液中加入配制總體積I %、濃度為0.025% (w/v)的活性炭漿攪拌均勻，吸 附20~30min，得到初藥液；
[0012] (4)初藥液粗濾脫炭后加注射用水至全量，循環20~30min;
[0013] (5)循環后，進行精濾，然后調節pH值為4.5~5.0;
[0014] (6)濾液進行含量測定、pH值和可見異物檢查，檢查合格后進行灌裝、上塞、乳蓋、 滅菌、燈檢、包裝。
[0015] 進一步的，步驟(2)中，加注射用水至配制總體積的30%。
[0016] 進一步的，步驟(3)中，所述活性炭漿系取80°C以上、配制總體積1%的注射用水與 活性炭混合制備而成。
[0017] 進一步的，步驟(4)中，所述粗濾分兩步：第一步為通過鈦棒第二步為通過0.65um 的濾膜。
[0018] 進一步的，步驟(4)中，所述精濾分兩步:第一步為通過0.45um的濾膜，第二步為通 過0.22um的濾膜兩個步驟通過折疊過濾器進行。
[0019] 進一步的，步驟(5)中，所述循環為30min。
[0020] 進一步的，步驟⑴中，所述滅菌溫度為118°C，時間為25min。
[0021] 本發明的有益技術效果是：
[0022] 1、通過控制半成品pH值在4.5~5.0，使得本品滅菌后有關物質控制在0.3%以內， 符合且優于《中國藥典》2015年版二部要求，可徹底解決有關物質顯著升高的問題；
[0023] 2、在溶解主藥氟康唑時，通過適當提高水溫至60~80°C，并分步溶解，既不會導致 有關物質升高，又可以使主藥完全溶解，另外，通過對活性炭用量的篩選，確定活性炭用量 為配制總體積的0.025% (w/v)，可使主藥氟康唑含量降低相對較小，上述兩項措施使得本 品在規定條件下貯藏24個月后，其含量仍在98%~102%范圍內，符合《中國藥典》2015年版 二部要求，可徹底解決含量顯著降低的問題；
[0024] 3、活性炭制炭漿再加入藥液中，保證了其吸附熱原及雜質的效果，產品內毒素項 目檢查符合《中國藥典》2015年版二部要求，同時也避免活性炭對周圍環境的污染；
[0025] 4、通過鈦棒、0 · 65um、0 · 45um及0 · 22um微孔濾膜等三級過濾工藝，使得本品的微粒 大大減少，其中2 IOym的微粒控制在1.5粒/ml以內，2 25μπι的微粒控制在0.1粒/ml以內，符 合且優于《中國藥典》2015年版二部要求，可徹底解決澄明度問題；
[0026] 5、通過對滅菌溫度的篩選，確定采用滅菌溫度118°C，時間為25分鐘，可確保本品 的含量、有關物質、無菌項目在滅菌后符合《中國藥典》2015年版二部要求。
[0027] 本發明解決了傳統制備的氟康唑氯化鈉注射液顏色深、澄明度差、微粒多、含量偏 低、有關物質偏高、穩定性較差、臨床使用效果及安全性不佳等問題。
【具體實施方式】
[0028] 下面將結合本發明實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述， 顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的 實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都 屬于本發明保護的范圍。
[0029] 實施例1
[0030] 配方如下： 氟康挫 400g 氯化鈉 1800g
[0031] 稀鹽酸溶液 3g 注射用水_加:半:100000ml 全_ 量 1.000瓶
[0032] 制備工藝：
[0033] (1)按處方量稱取氯化鈉400g，并加入適量注射用水攪拌溶解；
[0034] (2)按處方量稱取氟康唑1800g用60 °C注射用水分步溶解后，加入到氯化鈉濃溶液 中，并加注射用水至配制總體積的30%，攪拌溶解，得到初混液；
[0035] (3)初混液中加入配制總體積1 %、濃度為0.025% (w/v)的活性炭漿攪拌均勻，吸 附20min，得到初藥液；
[0036] (4)將初藥液首先用鈦棒進行第一次過濾，除去大部分活性炭，然后用0.65um的濾 膜進行第二次過濾，第二次對活性炭進行徹底過濾，確保不進入稀配系統，經兩次粗濾脫炭 后加注射用水至全量，循環20min;
[0037] (5)循環后，進行精濾兩次，第一次用0.45um的濾膜，除去較大顆粒，第二次用 0.22um的濾膜，進行除菌過濾，兩個過濾步驟通過折疊過濾器進行除去較大顆粒，過濾后， 采用3g濃度為9.5% (w/v)稀鹽酸溶液調節pH值至4.5;
[0038] (6)濾液進行含量測定、pH值和可見異物檢查;檢查合格后，藥液經終端除菌過濾 器灌裝于洗滌潔凈的玻璃瓶中，加藥用丁基膠塞（用注射用水漂洗），乳鋁塑蓋，118°C高溫 蒸汽滅菌25min，燈檢，合格后貼簽，包裝，入庫。
[0039] 實施例2
[0040] 配方如下： 氟康唑 200g M化鈉 1500g
[0041] 稀鹽酸溶液 2g 注射用水_加至100000ml 全 量 1000瓶
[0042] 制備工藝：
[0043] (1)按處方量稱取氯化鈉200g，并加入適量注射用水攪拌溶解；
[0044] (2)按處方量稱取氟康唑1500g用70 °C注射用水分步溶解后，加入到氯化鈉濃溶液 中，并加注射用水至配制總體積的20%，攪拌溶解，得到初混液；
[0045] (3)初混液中加入配制總體積1 %、濃度為0.025% (w/v)的活性炭漿攪拌均勻，吸 附25min，得到初藥液；
[0046] (4)將初藥液首先用鈦棒進行第一次過濾，除去大部分活性炭，然后用0.65um的濾 膜進行第二次過濾，第二次對活性炭進行徹底過濾，確保不進入稀配系統，經兩次粗濾脫炭 后加注射用水至全量，循環25min;
[0047] (5)循環后，進行精濾兩次，第一次用0.45um的濾膜，除去較大顆粒，第二次用 0.22um的濾膜，進行除菌過濾，兩個過濾步驟通過折疊過濾器進行除去較大顆粒，過濾后， 采用2g濃度為10.0% (w/v)稀鹽酸溶液調節pH值至4.7;
[0048] (6)濾液進行含量測定、pH值和可見異物檢查;檢查合格后，藥液經終端除菌過濾 器灌裝于洗滌潔凈的玻璃瓶中，加藥用丁基膠塞（用注射用水漂洗），乳鋁塑蓋，118°C高溫 蒸汽滅菌25min，燈檢，合格后貼簽，包裝，入庫。
[0049] 實施例3 [0050] 配方如下：
[0051 ]氟康唑 500g 氣化鈉 3000g 稀鹽酸溶液 5g
[0052] 注射用水_加至1000 OQmI 全量 I(X)O瓶
[0053] 制備工藝：
[0054] (1)按處方量稱取氯化鈉500g，并加入適量注射用水攪拌溶解；
[0055] (2)按處方量稱取氟康唑3000g用80 °C注射用水分步溶解后，加入到氯化鈉濃溶液 中，并加注射用水至配制總體積的40%，攪拌溶解，得到初混液；
[0056] (3)初混液中加入配制總體積1 %、濃度為0.025% (w/v)的活性炭漿攪拌均勻，吸 附30min，得到初藥液；
[0057] (4)將初藥液首先用鈦棒進行第一次過濾，除去大部分活性炭，然后用0.65um的濾 膜進行第二次過濾，第二次對活性炭進行徹底過濾，確保不進入稀配系統，經兩次粗濾脫炭 后加注射用水至全量，循環30min;
[0058] (5)循環后，進行精濾兩次，第一次用0.45um的濾膜，除去較大顆粒，第二次用 0.22um的濾膜，進行除菌過濾，兩個過濾步驟通過折疊過濾器進行除去較大顆粒，過濾后， 采用5g濃度為10.5% (w/v)稀鹽酸溶液調節pH值至5.0;
[0059] (6)濾液進行含量測定、pH值和可見異物檢查;檢查合格后，藥液經終端除菌過濾 器灌裝于洗滌潔凈的玻璃瓶中，加藥用丁基膠塞（用注射用水漂洗），乳鋁塑蓋，118°C高溫 蒸汽滅菌25min，燈檢，合格后貼簽，包裝，入庫。
[0060] 實施例4
[0061] 為了驗證實施例1-3相比于傳統制備工藝同類產品的技術優勢，對實施例1-3與傳 統制備工藝同類產品進行比較，結果如下表：
[0064]為了進一步說明本發明的氟康唑氯化鈉注射液穩定性試驗，取實施例1-3所得進 行穩定性試驗，試驗過程及結果如下：
[0065] 按《中國藥典》2015年版二部附錄XIX C藥物穩定性試驗指導原則要求，取實施例 1-2所得去除外包裝，按上市內包裝條件(輸液玻璃瓶裝，密閉保存），放入恒溫恒濕箱中，控 制在溫度25± 2°C和相對濕度60% ± 10%的條件下，分別于0、3、6、9、12、24個月幾個時間點 取樣，按穩定性重點考察項目進行考察:外觀色澤、含量、PH值、可見異物、有關物質等項目， 試驗結束點時間增加考察熱原/細菌內毒素、無菌、不溶性微粒項目，與0月考察數據結果比 較。
[0066]表1實施例1-2所得穩定性試驗數據
[0069] 根據表1所示，經長期留樣試驗24個月，本品外觀、色澤、可見異物、pH值、氟康唑含 量、氯化鈉含量檢查結果等基本不變，均在標準規定范圍內，有關物質檢查結果符合擬定方 法標準，在試驗結束點增加無菌、熱原/細菌內毒素、不溶性微粒檢查均符合規定，說明本品 在常溫，遮光，密閉保存條件下比較穩定，藥品質量符合質量標準，且質量優于傳統工藝同 類產品。
[0070] 本技術領域技術人員可以理解，除非另外定義，這里使用的所有術語(包括技術術 語和科學術語)具有與本發明所屬領域中的普通技術人員的一般理解相同的意義。還應該 理解的是，諸如通用字典中定義的那些術語應該被理解為具有與現有技術的上下文中的意 義一致的意義，并且除非像這里一樣定義，不會用理想化或過于正式的含義來解釋。
[0071] 本領域普通技術人員可以理解:實施例中的裝置中的部件可以按照實施例描述分 布于實施例的裝置中，也可以進行相應變化位于不同于本實施例的一個或多個裝置中。上 述實施例的部件可以合并為一個部件，也可以進一步拆分成多個子部件。
[0072] 最后所應說明的是：以上實施例僅用以說明而非限制本發明的技術方案，盡管參 照上述實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應該理解:依然可以對本 發明進行修改或者等同替換，而不脫離本發明的精神和范圍的任何修改或局部替換，其均 應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。
【主權項】
1. 一種氟康唑氯化鈉注射液，其特征在于，含有氟康唑、氯化鈉、稀鹽酸，其中，每 1000ml注射液中，所述氟康唑、氯化鈉、稀鹽酸的重量比為:2~5:10~30:0.01~0.05。2. 根據權利要求1所述氟康唑氯化鈉注射液，其特征在于，每1000ml注射液中，所述氟 康唑、氯化鈉、稀鹽酸的重量比為:4:18:0.03。3. 根據權利要求1所述氟康唑氯化鈉注射液，其特征在于，所述稀鹽酸的濃度為9.5%~ 10.5%(w/v)〇4. 根據權利要求1-3任一項所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，包括如 下步驟： (1)按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水攪拌至完全溶解； (2 )按處方量稱取氟康唑用6 0~8 0 °C的注射用水分步溶解后，然后加入到氯化鈉溶液 中，并加注射用水至配制總體積的20~40%，攪拌溶解，得到初混液； (3) 初混液中加入配制總體積1%、濃度為0.025%(w/v)的活性炭漿攪拌均勻，吸附20~ 30min，得到初藥液； (4) 初藥液粗濾脫炭后加注射用水至全量，循環20~30min; (5) 循環后，進行精濾，然后調節pH值為4.5~5.0; (6) 濾液進行含量測定、pH值和可見異物檢查，檢查合格后進行灌裝、上塞、乳蓋、滅菌、 燈檢、包裝。5. 根據權利要求4所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，加注 射用水至配制總體積的30%。6. 根據權利要求4所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述 活性炭漿系取80°C以上、配制總體積1%的注射用水與活性炭混合制備而成。7. 根據權利要求4所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述 粗濾分兩步:第一步為通過鈦棒，第二步為通過〇. 65um的濾膜。8. 根據權利要求4所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述 精濾分兩步:第一步為通過〇. 45um的濾膜，第二步為通過0.22um的濾膜，兩個步驟通過折疊 過濾器進行。9. 根據權利要求4所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，所述 循環為30min。10. 根據權利要求4所述氟康唑氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于，步驟(7)中，所 述滅菌溫度為118°C，時間為25min。
【專利摘要】本發明涉及藥物技術領域，特別是指一種氟康唑氯化鈉注射液及其制備方法，含有氟康唑、氯化鈉、稀鹽酸，其中，氟康唑、氯化鈉、稀鹽酸的重量比為：2～5:10～30:0.01～0.05。本發明解決了傳統制備的氟康唑氯化鈉注射液顏色深、澄明度差、微粒多、含量偏低、有關物質偏高、穩定性較差、臨床使用效果及安全性不佳等問題。
【IPC分類】A61K31/4196, A61K33/14, A61K9/08, A61P31/10
【公開號】CN105708852
【申請號】CN201610156234
【發明人】覃俊杰, 曾平, 王秀丹, 鄒苗
【申請人】海南華拓天涯制藥有限公司