一種復合顯影溫敏凝膠栓塞劑、制備方法及其應用與流程

本發明屬于復合溫敏凝膠基質，特別涉及復合顯影溫敏凝膠栓塞劑在肝腫瘤栓塞治療的應用。

背景技術：

經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheterarterialchemoembolization，tace)是通過介入動脈導管插管的導向性，向病變血管注入化療藥物和栓塞劑，一方面發生閉塞而中斷血流，從而使病變組織缺血壞死、縮小以期達到控制出血；另一方面，提高局部藥物濃度，延長藥物與腫瘤組織接觸時間，從而到達治療腫瘤和血管性病變以及消除患病器官功能的目的。因此栓塞劑在動脈灌注栓塞中起著關鍵性的作用。目前臨床上使用的栓塞劑有液態栓塞劑和顆粒栓塞劑。雖然這些栓塞劑不斷發展和改進，但仍然存在一些問題，因此迫切需要一種栓塞材料，符合以下要求：①無毒、無抗原性，具有良好的生物相溶性；②迅速閉塞血管，能按需求閉塞不同口徑、不同流量的血管；③易經導管傳送，不粘管，易取得，易消毒；④無致畸和致癌性。

溫敏材料是一類隨外界溫度變化，其水溶液可發生溶液-凝膠轉變的材料。在藥劑學中利用這個性質可在體內形成原位凝膠以達到在給藥部位的緩釋效果，或在體外固化增加制劑穩定性等。普朗尼克是一類生物相容性好，并廣泛應用的溫敏材料，fda已批準用于人血管內給藥。在溫度升高時，其水溶液可轉變成水凝膠，在體內通過降解和溶蝕來控制藥物釋放的速度，起到緩釋貯庫的作用。聚丙烯酰胺類及其與丙烯酸酯類的共聚物也是研究較為廣泛的溫敏聚合物，在溫度升高時，其水溶液形成網狀凝膠結構，通過溫度變化和骨架內的滲透控制藥物的釋放速度。單一的溫敏凝膠存在不穩定的缺點，在溶液中會發生明顯的溶蝕直至導致結構解離，無法持續發揮栓塞功能，導致栓塞效果不完全。海藻酸鈉是一種天然多糖，具有藥物制劑輔料所需的穩定性、溶解性、黏性和安全性。海藻酸鹽能溶于水，并且帶負電荷，遇ca²⁺、ba²⁺、mg²⁺等二價金屬陽離子時，能由液態轉變成凝膠態。并且海藻酸鹽是一種天然材料、無毒、免疫原性低、生物兼容性好。腫瘤介入手術時，通過原位復合凝膠和聚合物通過其溫敏性實現相變轉換，海藻酸鹽與二價陽離子在血管內發生交聯凝膠化，增強單一凝膠的強度，栓塞末梢血管，并通過其自身的生物可降解性，緩慢降解，為下次再次栓塞墊底基礎。li等人制備了卡拉膠普朗尼克復合溫敏水凝膠，提高了凝膠的穩定性，具有較好的凝膠強度，達到適宜的降解時間。【chenxili，chunyanli，zheshuoliu，qiuhongli，xueyingyan，yuliu，weiyuelu.internationaljournalofpharmaceutics，2014，474:123-133】。kojarunchitt等人往普朗尼克凝膠里添加了葡聚糖制備成復合溫敏凝膠，增強凝膠的強度，降低凝膠的溶蝕速率。【kojarunchitt.t，hook.s，rade.t，baldursdottir.s.internationaljournalofpharmaceutics，2011，408，20-6】。

技術實現要素：

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種復合顯影溫敏凝膠栓劑，也提供了一種上述復合顯影溫敏凝膠栓劑所必需的復合顯影溫敏凝膠劑。

本發明的目的還分別提供一種上述復合顯影溫敏凝膠劑和復合顯影溫敏凝膠栓劑的制備方法。可以穩定凝膠在血管的強度，提供了一種栓塞的治療手段。

本發明的再一目的是提供一種上述復合顯影溫敏凝膠劑用于制備復合顯影溫敏凝膠栓劑的用途和復合顯影溫敏凝膠栓塞用于制備抗腫瘤制劑的用途，特別是在制備作為治療肝癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、子宮肌瘤或脾腫瘤等實體瘤藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：將溫敏材料、抗腫瘤活性藥物和顯影劑混合成復合顯影溫敏凝膠劑，然后和凝聚劑(二價金屬鹽水溶液)在現場混合形成復合顯影溫敏凝膠栓塞。

上述的復合顯影溫敏凝膠劑是由溫敏材料、抗腫瘤活性物質、顯影劑和水組成，所述的溫敏材料為普蘭尼克(pluronic，又名泊洛沙姆poloxamer)、羥c1-4烷基纖維素、海藻酸鹽；其中普蘭尼克和/或羥c1-4烷基纖維素的含量為5-30g/100ml、海藻酸鹽的含量為0.001-5g/100ml，抗腫瘤活性物質的質量濃度為0.001-10％，所述的顯影劑的含量為20mgi/ml-200mgi/ml；其余為水。

所述的凝聚劑是二價金屬鹽的水溶液，二價金屬鹽的含量為0.00lmol/l-5.0mol/l；

所述的復合顯影溫敏凝膠劑和凝聚劑的體積比為1∶0.01-1∶3。

上述的抗腫瘤活性藥物為三氧化二砷、多西紫杉醇、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、sirna或它們的混合物。

上述的顯影劑為碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇等水溶性顯影劑。

上述的普蘭尼克是f127、p105或者它們的混合物，羥c1-4烷基纖維素或它們的混合物，如羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或它們的混合物。

上述的海藻酸鹽是海藻酸鈉、海藻酸鉀或者它們的混合物。

所述的二價金屬鹽中，陽離子為鈣、鋇、鎂、鋅或或它們的混合陽離子，陰離子為氯離子、醋酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子中的一種或者它們的混合離子。

本發明所述的復合顯影溫敏凝膠栓塞劑的制備方法如下，將前述溫敏性材料、抗腫瘤活性物質、顯影劑按照前述的物質量室溫下混合后先形成復合顯影溫敏凝膠劑，然后再通過凝聚劑凝聚膠化形成栓塞劑，所述的溫敏性材料、抗腫瘤活性物質、顯影劑和凝聚劑的定義和使用的重量如前述。

本發明中，所述的溫敏材料主要為普蘭尼克f127、p105的一種或者兩種以上、羥c1-4烷基纖維素、海藻酸鹽如海藻酸鈉、海藻酸鉀中的一種或者兩種以上；所述的抗腫瘤活性物質為三氧化二砷、多西紫杉醇、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、sirna或它們的混合物中的一種或者兩種；所述的普朗尼克、羥c1-4烷基纖維素、海藻酸鹽的質量百分比為5％-30％、0.001％-5％、0.001％-5％，抗腫瘤活性藥物為三氧化二砷、多西紫杉醇、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、sirna或它們的混合物中的一種或者兩種以上，抗腫瘤活性物質的重量百分含量為0.001-10％，顯影劑碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇等水溶性顯影劑，濃度為20mgi/ml-200mgi/ml。

本發明的復合顯影溫敏凝膠栓塞劑在dsa下可顯影，便于觀察，對靶血管進行栓塞，降低異位栓塞的幾率，提高栓塞的成功率。

本發明的復合顯影溫敏凝膠劑和復合顯影溫敏凝膠栓塞劑制備方法可以進一步描述如下：

(1)含顯影劑的載藥海藻酸鹽水溶液的制備

將1mg-5000mg的羥c1-4烷基纖維素加入到濃度為20mgi/ml-200mgi/ml的100ml的顯影劑水溶液中，避光，室溫下攪拌；再加入1mg-5000mg的的海藻酸鹽和1mg-10000mg抗腫瘤活性藥物，避光室溫攪拌10-24h，靜置4℃保存；

(2)載藥復合顯影溫敏凝膠栓塞劑的制備

在室溫下，加入溫敏材料到(1)制備的含顯影劑的海藻酸鹽溶液中使溫敏性材料重量濃度為5％-30％，在0℃冰浴下避光攪拌均勻得到含顯影劑的載藥復合溫敏凝膠栓塞；

(3)配制含有二價金屬陽離子水溶液、濃度為0.00lmol/l-5.0mol/l的凝聚劑；

(4)現場將(2)的含顯影劑的載藥復合溫敏凝膠和(3)的二價金屬陽離子溶液混合。混合體積比為1:0.01-1:3。

在本發明的制備方法中，所述的復合顯影溫敏凝膠栓塞劑是水為基體的凝膠劑，所述的溫敏材料的質量含量為5-30g/100ml、0.001-5g/100ml，所述的海藻酸鹽質量百分比為0.001-5g/100ml，抗腫瘤活性物質的重量百分含量為0.001-10％，所述的顯影劑濃度為20mgi/ml-200mgi/ml；所述的溫敏性材料為羥c1-4烷基纖維素、泊洛沙姆f127、p105等凝膠材料質量含量為5-30g/100ml、0.001-5g/100ml，所述的二價金屬鹽0.00lmol/l-5.0mol/l。

本發明的復合顯影溫敏凝膠栓塞劑可以用于制備治療抗腫瘤的制劑，或者用于制備治療出血性疾病栓塞制劑。所述的腫瘤是肝癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、子宮肌瘤或脾腫瘤。

本發明的復合顯影溫敏凝膠栓塞劑可以通過調節溫敏材料的種類和組成可以調節凝膠劑和復合顯影溫敏凝膠栓塞劑的溫敏性質以及凝膠穩定性，能均勻分布，使得凝膠材料在凝膠血管栓塞劑中分散均勻，可以穩定凝膠在血管中的強度，提高凝膠的穩定性,持續發揮凝膠的栓塞功能。該復合顯影溫敏凝膠劑和凝聚劑在室溫下是液體，可通過分別或同時導管注射用于血管的栓塞或者腫瘤血管的栓塞，阻斷靶血管，使得靶組織的供血減少另一方面，栓塞劑能夠提高局部藥物濃度，延長藥物與腫瘤組織接觸時間，達到治療的目的。該栓塞劑具有栓塞、運送活性物質、腫瘤治療等功能。可以應用于制備治療肝癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、子宮肌瘤、脾腫瘤等藥物制劑；也可以用于制備胃潰瘍大出血、血管畸形導致的動脈出血等出血性疾病的藥物制劑。

有益效果

本發明不僅制備方法簡便，適于大規模生產，特別適應于制備復合顯影溫敏凝膠栓塞劑，而且本發明制備的復合顯影溫敏凝膠栓塞劑，在dsa可以顯影，便于操作者觀察，并且克服了單一溫敏凝膠在血管中不穩定性，增強凝膠在栓塞強度，發揮持久栓塞功能，并且提高藥物局部濃度，緩慢釋放藥物，治療更加精確，具有良好的工業化應用前景。

附圖說明

附圖1是復合溫敏凝膠的溶蝕特性，圖中“pshi-ca²⁺”為可復合顯影的加鈣溫敏凝膠溶液，“pshi”為復合顯影的溫敏凝膠溶液，“gelcorrosionconcentration(％)”為凝膠溶蝕百分比(％)，time(min)表示溶蝕時間(分鐘)。

附圖2是復合顯影溫敏凝膠作用機制，圖中“pluronicf127micelle”、“hydroxymethylcellulose”、“sodiumalginate”、“pluronicf127”、“compositegels”、“drug”分別表示普朗尼克f127膠束、羥c1-4烷基纖維素、海藻酸鈉、普朗尼克f127、復合凝膠、抗癌活性藥物。

附圖3是正常兔一側腎動脈經導管動脈注射復合顯影溫敏凝膠栓塞劑后的dsa圖像，圖中a、b、c、d分別表示栓塞前、栓塞后5分鐘、栓塞后15分鐘、栓塞后30分鐘的dsa圖像，“control”、“pshi-ca²⁺”分別表示為單一的溫敏材料f127、復合顯影溫敏凝膠。

附圖4是復合顯影溫敏凝膠栓塞正常兔腎動脈后一周的ct圖像以及栓塞后的病理組織分析，其中，a1是f127栓塞后的腎ct，a2是復合顯影溫敏凝膠栓塞后的腎ct圖像，b1是f127栓塞后7天的圖像，b2復合顯影溫敏凝膠栓塞后7天的圖像，c1是f127栓塞7天后腎臟病理，c2是復合顯影溫敏凝膠栓塞后的腎臟，圖中“control”、“pshi-ca²⁺”分別表示單一的溫敏栓塞劑f127、復合顯影溫敏凝膠栓塞劑。

附圖5是經導管動脈注射復合顯影溫敏凝膠到兔vx2肝癌動物模型中，其中，a1、a2是栓塞前的腫瘤供血動脈的顯影圖，b1生理鹽水栓塞后的腫瘤血管顯影圖，b2是復合顯影溫敏凝膠栓塞后的顯影圖。圖中“control”“pshi-ca²⁺”分別表示為生理鹽水溶液、復合溫敏凝膠。

附圖6是復合顯影溫敏凝膠栓塞兔vx2肝癌動物模型的ct圖像分析，其中，a1、b1是栓塞前的肝癌ct圖像，a2是生理鹽水栓塞后兔肝癌圖像，b2是復合顯影溫敏凝膠栓塞后的ct圖像，圖中“control”、“pshi-ca²⁺”分別表示生理鹽水溶液、復合顯影溫敏凝膠栓塞劑。

附圖7是經導管動脈注射復合顯影溫敏凝膠到兔vx2腎癌動物模型中，其中，a1、a2是栓塞前的腫瘤供血動脈的顯影圖，b1生理鹽水栓塞后的腫瘤血管顯影圖，b2是復合顯影溫敏凝膠栓塞后的顯影圖。圖中“saline”“pshi-ca²⁺”分別表示為生理鹽水溶液、復合溫敏凝膠。

附圖8是復合顯影溫敏凝膠栓塞兔vx2腎癌動物模型的ct圖像分析，其中，a1、a2是栓塞后1周后的腎癌ct圖像，b1、b2是栓塞后2周后的腎癌ct圖像，c1、c2是栓塞后3周后的腎癌ct圖像，d1、d2是栓塞后4周后的腎癌ct圖像，圖中“saline”、“pshi-ca²⁺”分別表示生理鹽水溶液、復合顯影溫敏凝膠栓塞劑。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

實施例1

不同組分復合顯影溫敏凝膠的制備和表征

取5000mg的羥甲基纖維素加入100ml濃度為20mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光，室溫下攪拌24h，攪拌均勻后再加入5000mg的海藻酸鈉和1mg三氧化二砷，室溫繼續攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為5％，在0℃冰浴下避光溶解，得到碘克沙醇、海藻酸鈉、羥c1-4烷基纖維素、f127和三氧化二砷的復合溫敏凝膠溶液，備用。

制備濃度為5mol/l的cacl2溶液，備用。

在室溫下，將復合顯影溫敏凝膠分為兩份，一份為復合顯影溫敏凝膠，另一份為復合顯影溫敏凝膠加鈣組。以復合顯影溫敏凝膠與cacl2體積比1∶0.5混合。

將制備的復合顯影溫敏凝膠用覆膜法測定其溶蝕特性，普朗尼克f127作為單一的水溶液測定其溶蝕特性測定其溶蝕時間，觀察復合溫敏凝膠的生物可降解性見圖1。作用機制見圖2，海藻酸鹽、f127、羥c1-4烷基纖維素、抗癌藥物形成網狀結構，結構疏松，溶蝕時間較快，但加入鈣離子后，海藻酸鹽與鈣離子結合，形成緊密的網狀結構，溶蝕速率明顯減低，降解速度明顯減慢。

實施例2

三氧化二砷復合顯影溫敏凝膠的制備和腎動脈栓塞應用

取500mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為200mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入1mg的海藻酸鈉和1mg三氧化二砷，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入p105使p105的濃度為30％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。制備濃度為0.001mol/l的ca(ch3coo)2溶液，備用。

用制備的復合顯影溫敏凝膠注射到正常兔腎動脈，觀察期栓塞效果。正常兔右側股動脈插管至左腎動脈開口處，通過微導管，向腎動脈入口處注入1ml復合顯影溫敏凝膠溶液，1min后注射0.01ml的ca(ch3coo)2溶液，行血管造影，發現腎動脈栓塞完全。栓塞后用ct觀察期長期栓塞效果，發現實驗組正常兔腎動脈血管閉塞完全，栓塞5分鐘、15分鐘、30分鐘后正常兔腎動脈血管未通，說明栓塞成功，且栓塞部位明確見圖3。用ct觀察栓塞效果可以見到一周后實驗組腎臟實質仍存在造影劑，而對照組造影劑已經消失，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞劑栓塞腎動脈完全，可以長時間存在見圖5。將栓塞后7天的腎組織做冰凍切片，結果可見復合顯影溫敏凝膠栓塞后的腎組織切片中腎小球萎縮壞死，而對照組的腎臟組織切片無明顯變化見附圖4。

實施例3

多西紫杉醇復合顯影溫敏凝膠的制備和胃左動脈栓塞應用

取1000mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為20mgi/l的碘海醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入50mg的海藻酸鈉和10mg多西紫杉醇，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為25％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。制備濃度為0.001mol/l的cacl2溶液，備用。

用制備的復合顯影溫敏凝膠注射到正常兔胃左動脈，觀察期栓塞效果。正常兔右側股動脈插管至胃左動脈開口處，向胃左動脈入口處注入1ml復合顯影溫敏凝膠溶液，1min后再次注射0.5mlcacl2溶液，即行血管造影，并用ct觀察期長期栓塞效果。結果發現實驗組兔胃左動脈一側血流閉塞，說明栓塞部位明確見。解剖觀察發現，栓塞的胃腸組織壞死，說明胃左動脈閉塞壞死，從而說明栓塞效果明確。

實施例4

sirna復合顯影溫敏凝膠的制備和肝癌栓塞應用

取500mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為100mgi/l的碘佛醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入500mg的海藻酸鈉，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。取sirna加入水中使sirna的濃度為0.25nm，再加入cacl2，配制相應濃度為2.0mol/l的cacl2溶液，備用。

建立兔肝癌模型12只，隨機分組，每組6只。用制備的復合顯影溫敏凝膠注射到兔肝癌動脈，觀察期栓塞效果。一組經兔肝癌模型右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管注射制備的1ml復合顯影溫敏凝膠溶液，1min后注射2ml的cacl2溶液，另一組注射生理鹽水溶液，栓塞結束后即行血管造影，并用ct觀察長期栓塞效果，結果發現實驗組兔肝癌注射溫敏凝膠組血管閉塞，未再通，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確見圖5、圖6。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例5

順鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和腎癌栓塞應用

取1mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為150mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入5000mg的海藻酸鉀和1000mg順鉑，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入p105使p105的濃度為30％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。制備濃度為0.001mol/l的ca(ch3coo)2溶液，備用。

建立兔腎癌模型，經右側股動脈插管至右側腎動脈，向腫瘤供血血管注射1ml復合顯影溫敏凝膠溶液，1min后注射3ml的ca(ch3coo)2溶液，栓塞結束后即行血管造影，并用ct觀察長期栓塞效果，發現實驗組兔腎癌注射溫敏凝膠組血管閉塞，未再通，而對照組血管血流通暢，說明復合溫敏凝膠栓塞部位明確見圖7。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，同時4周后ct顯示腎癌中仍存在造影劑，而對照組無造影劑，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確見圖8。

實施例6

三氧化二砷復合顯影溫敏凝膠的制備和腦動靜脈畸形栓塞應用

取100mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為20mgi/l的碘佛醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入200mg的海藻酸鈉和20mg三氧化二砷，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為18％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。制備濃度為0.001mol/l的bacl2溶液，備用。

建立豬腦動脈畸形瘤模型，用制備復合顯影溫敏凝膠注射到豬腦動脈瘤供血處，觀察栓塞效果。經豬右側股動脈插管至腫瘤供血處，向血管內注射制備的1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射0.5ml的bacl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，并用ct觀察長期栓塞效果，發現豬腦動脈畸形瘤注射復合顯影溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例7

順鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和前列腺癌栓塞應用

取200mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為50mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入500mg的海藻酸鉀和500mg順鉑，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為25％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。制備濃度為0.001mol/l的cacl2溶液，備用。

建立裸大鼠前列癌模型，經右側股動脈插管至前列腺動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射2ml的cacl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，裸大鼠前列腺癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例8

卡鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和肝癌栓塞應用

取1000mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為73.6mgi/l的碘海沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入5000mg的海藻酸鈉和10000mg卡鉑于上述溶液，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入p105使p105的濃度為18％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為1.25mol/l的zncl2溶液，備用。

建立兔肝癌模型，經右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射0.5ml的zncl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔肝癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例9

奈達鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和肺癌栓塞應用

取1mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為80mgi/l的碘佛醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入800mg的海藻酸鈉和10mg奈達鉑入上述溶液，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為1.25mol/l的mg(no3)2溶液，備用。

建立裸大鼠肺癌模型，經右側股動脈插管至肺動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射0.01ml的mg(no3)2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，裸大鼠肺癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例10

奧沙利鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和子宮肌瘤栓塞應用

取10mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為90mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入1000mg的海藻酸鉀和100mg奧沙利鉑入上述溶液，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為22％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為2.5mol/l的ca3(po4)2溶液，備用。

建立裸大鼠子宮肌瘤模型，經右側股動脈插管至子宮動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射0.01ml的ca3(po4)2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，裸大鼠子宮肌瘤注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例11

洛鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和肝癌栓塞應用

取50mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為40mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入2000mg的海藻酸鉀和500mg洛鉑入上述溶液，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為27％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為0.25mol/l的cacl2溶液，備用。

建立兔肝癌模型，經右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射3ml的cacl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔肝癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例12

米鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和腎癌栓塞應用

取900mg的羥c1-4烷基纖維素加入100ml濃度為150mgi/l的碘海醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻，再加入3000mg的海藻酸鈉和1000mg米鉑入上述溶液，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為24％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。

配制相應濃度為1.25mol/l的cacl2溶液，備用。建立兔腎癌模型，經右側股動脈插管至腎動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射3ml的cacl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔腎癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例13

米鉑復合顯影溫敏凝膠的制備和肝癌栓塞應用

取800mg的海藻酸鈉和10000mg米鉑加入100ml濃度為168mgi/l的碘佛醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為23％，在0℃冰浴下避光溶解，得到溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為0.75mol/l的mgcl2溶液，備用。

建立兔肝癌模型，經右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射1ml的mgcl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔肝癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例14

三氧化二砷復合顯影溫敏凝膠的制備和腎癌栓塞應用

取5000mg的海藻酸鈉和5000mg三氧化二砷加入100ml濃度為200mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為18％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為1.5mol/l的zncl2溶液，備用。

建立兔腎癌模型，經右側股動脈插管至腎動脈，向腫瘤供血血管注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液，1min后注射0.5ml的zncl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔腎癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例15

多西紫杉醇復合顯影溫敏凝膠的制備和肝癌栓塞應用

取2000mg的海藻酸鉀和500mg多西紫杉醇加入100ml濃度為180mgi/l的碘海醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為21％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為0.125mol/l的zncl2溶液，備用。

建立兔肝癌模型，經右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管注射1ml復合顯影溫敏凝膠溶液，1min后注射1.5ml的zncl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔肝癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例16

三氧化二砷-多西紫杉醇復合顯影溫敏凝膠的制備和腎癌栓塞應用

取600mg的海藻酸鈉、10mg三氧化二砷和500mg多西紫杉醇加入100ml濃度為200mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為1.0mol/l的ca3(po4)2溶液，備用。

建立兔腎癌模型，經右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管注射1ml復合顯影溫敏凝膠溶液，1min后注射1ml的ca3(po4)2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔腎癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例17

三氧化二砷-sirna復合顯影溫敏凝膠的制備和腎癌栓塞應用

取1mg的海藻酸鈉、1mg三氧化二砷加入100ml濃度為100mgi/l的碘佛醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。取sirna加入水中使sirna的濃度為0.25nm，再加入mgcl2，配制相應濃度為2.0mol/l的mgcl2溶液，備用。

建立兔腎癌模型，經右側股動脈插管至肝動脈，向腫瘤供血血管同時注射1ml復合顯影溫敏凝膠溶液和1.5ml的mgcl2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔腎癌注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。

實施例18

三氧化二砷復合顯影溫敏凝膠的制備和脾腫瘤栓塞應用

取1000mg的海藻酸鈉和1000mg三氧化二砷加入100ml濃度為200mgi/l的碘克沙醇溶液中，避光室溫攪拌24h，攪拌均勻。在上述溶液中，加入f127使f127的濃度為20％，在0℃冰浴下避光溶解，得到復合顯影溫敏凝膠溶液，備用。配制相應濃度為1.5mol/l的zn(no3)2溶液,備用。

建立兔脾腫瘤模型，經右側股動脈插管至脾動脈，向腫瘤供血血管同時注射1ml可顯影的溫敏凝膠溶液和2.5ml的zn(no3)2溶液，栓塞結束后即行血管造影，定期ct觀察，兔脾腫瘤注射溫敏凝膠后血管閉塞，而對照組血管血流通暢，說明復合顯影溫敏凝膠栓塞部位明確。ct觀察腫塊大小的變化，結果表明腫塊明顯減小，而對照組腫塊逐漸增大，可見栓塞后腫瘤縮小，可見復合顯影溫敏凝膠栓塞效果明確。