一種治療阿爾茨海默病的緩釋制劑及其制備方法與流程

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑及其制備方法。

背景技術：

已知化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯：

與例如NMDA受體和γ-氨基丁酸A型(GABA_A)受體等氨基酸神經傳遞素受體相互作用。還已知該化合物刺激大腦的可溶性尿苷酰基環化酶(GCase)。因此，此化合物適用于神經保護和實現認知增強。參見例如美國專利第6，310,052號。已發現硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固體形式可以制備為馬來酸鹽形式。參見中國專利201180041035.4號。該專利在說明書部分描述了兩種以羥丙基甲基纖維素K100M為緩釋材料的緩釋制劑處方，但并未限定緩釋材料羥丙基甲基纖維素K100M的用量范圍，此兩種處方中羥丙基甲基纖維素K100M的比例分別為35.75％和25.75％。依據此專利處方制備了該兩種緩釋制劑，根據2010版中國藥典附錄X C“溶出度測定法”中的第一法(籃法)進行釋放度測定，結果表明該兩種緩釋制劑的體外累計釋放百分率均低于90％，不符合2010版中國藥典附錄XIX D“緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則”中“體外累計釋放百分率要求達到90％以上”的規定，具體數據見說明書附圖7。因此，我們改變羥丙基甲基纖維素的比例、型號及制劑處方，最終優化處方的體外釋放平緩且完全，體外累計釋放百分率高于90％，符合2010版中國藥典對緩釋制劑體外釋放度的要求。

阿爾茨海默病的病人的表現為記憶障礙，對時間和地點的定向力逐漸喪失，計算能力障礙，理解力和判斷力下降，語言障礙，思維情感障礙個性和人格改變，行為障礙。其中很明顯的一種表現就是遺忘和理智缺失，因此阿爾茨海默病及輕度認知障礙的病人不能像正常人一樣按醫囑服藥，本發明將藥物做成緩釋制劑能減少服藥次數，提高依從性，方便患者服用。

本發明制備的緩釋制劑提高了藥品的順應性，降低毒副作用，用于治療阿爾茨海默病。

技術實現要素：

本發明解決的技術問題是提供一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑及其制備方法。

為解決該技術問題，采用如下技術方案：

一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑，包括主藥、主要緩釋材料羥丙基甲基纖維素、填充劑、潤滑劑、粘合劑或潤濕劑，其中，主藥為下式化合物中的一種：

主藥用量占0.1％-50％。主要緩釋材料羥丙基甲基纖維素選自羥丙基甲基纖維素K100M、羥丙基甲基纖維素K15M、羥丙基甲基纖維素K4M。當主要緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素K100M時，其用量占5％-25％或者26％-35％；當主要緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素K15M時，其用量占5％-45％；當主要緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素K4M時，其用量占10％-60％。填充劑選自下列輔料中的一種或幾種組合：淀粉、可壓性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、 80、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉，所述填充劑用量占0.1％-50％。潤滑劑選自下列輔料一種或幾種的組合：硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉，所述潤滑劑用量占0.1％-5％。粘合劑或潤濕劑選自下列輔料一種或幾種的組合：水、乙醇、淀粉漿、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、糊精、糖漿、膠漿、卡波普、羥丙甲基纖維素、纖維素及其衍生物，所述粘合劑或潤濕劑用量占0.1％-20％。緩釋制劑還包括輔助緩釋材料、堿性輔料、助流劑。輔助的緩釋材料選自下列輔料中的一種或幾種組合：海藻酸鈉、海藻酸、瓊脂、西黃芪膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、殼聚糖、甘露聚糖、卡波普、聚乙烯、聚羧乙烯，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸樹脂、纖維素酯，所述輔助緩釋材料用量占0-50％。當主藥為硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽時，為了避免藥物腐蝕沖頭和易吸濕變黃的問題，在處方中加入一定量的堿性輔料，堿性輔料選自下列輔料中的一種或幾種：碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸鈉碳酸鹽、倍半碳酸鈉、氫氧化鈉、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、葡甲胺、硅酸鎂、硅酸鈉、硅酸鉀、氧化鎂、氧化鈣、枸櫞酸鈉、玻璃酸鈉、乙二胺四乙酸的鹽、琥珀酸鈉、三乙醇胺、乙二胺、二乙胺、氨丁三醇。助流劑選自下列輔料中的一種或幾種組合：膠態二氧化硅、氣相二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、硅酸鋁鎂、滑石粉，所述助流劑用量占0.1％-5％。

一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑的制備方法：采用濕法制粒的工藝，將所有輔料過100目篩；取主藥研磨至粉末狀，一般研磨時間為1-30分鐘即可；取處方量研磨好的主藥、緩釋材料、填充劑，混勻后過100目篩；加入適量粘合劑或潤濕劑制軟材，過20目篩制粒，烘干，過18目篩整粒，加入潤滑劑和助流劑，混勻，壓片即得。

本發明中研磨步驟是為了將藥物晶體粉碎，提高粉末可壓性和片劑的硬度。研磨時間可根據實際情況確定，直至藥物研磨至呈粉末狀為止。為了節能減耗，本發明將研磨時間限定為1-30分鐘。

一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑的應用：預防和/或治療阿爾茨海默病。

該發明有益的技術效果為：已發現硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固體形式可以制備為馬來酸鹽形式。參見中國專利201180041035.4號。該專利在說明書部分描述了兩種以羥丙基甲基纖維素K100M為緩釋材料的緩釋制劑處方，但并未限定緩釋材料羥丙基甲基纖維素K100M的用量范圍，此兩種處方中羥丙基甲基纖維素K100M的比例分別為35.75％和25.75％。依據此專利處方制備了該兩種緩釋制劑，根據2010版中國藥典附錄X C“溶出度測定法”中的第一法(籃法)進行釋放度測定，結果表明該兩種緩釋制劑的體外累計釋放百分率均低于90％，不符合2010版中國藥典附錄XIX D“緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則”中“體外累計釋放百分率要求達到90％以上”的規定，具體數據見說明書附圖7。因此，我們改變羥丙基甲基 纖維素的比例、型號及制劑處方，最終優化處方的體外釋放平緩且完全，體外累計釋放百分率高于90％，符合2010版中國藥典對緩釋制劑體外釋放度的要求。

附圖說明

圖1展示了實施例1、2、3緩釋制劑的體外釋放曲線。

圖2展示了實施例4、5、6緩釋制劑的體外釋放曲線。

圖3展示了實施例7、8、9緩釋制劑的體外釋放曲線。

圖4展示了實施例10、11、12緩釋制劑的體外釋放曲線。

圖5展示了實施例13、14、15緩釋制劑的體外釋放曲線。

圖6展示了實施例16、17、18緩釋制劑的體外釋放曲線。

圖7展示了中國專利201180041035.4號所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑的體外釋放曲線。

實施例

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。實施例以舉例的方式給出，并不構成對本發明的限制。

實施例1：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例1中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、450.0g羥丙基甲基纖維素 K100M、417.0乳糖、139.5g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例2：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例2中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、300.0g羥丙基甲基纖維素K100M、529.5g乳糖、177.0g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例3：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例3中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、150.0g羥丙基甲基纖維素K100M、642.0g乳糖、214.5g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例4：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例4中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、735.0g羥丙基甲基纖維素K4M、204.0g乳糖、67.5g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例5：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例5中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、450.0g羥丙基甲基纖維素K4M、417.0g乳糖，139.5g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例6：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦 形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例6中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、150.0g羥丙基甲基纖維素K4M、642.0g乳糖，214.5g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例7：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例7中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、600.0g羥丙基甲基纖維素K15M、304.5g乳糖，102.0g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例8：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例8中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、375.0g羥丙基甲基纖維素K15M、474.0g乳糖，157.5g微晶纖維素PH101,混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例9：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例9中的處方組成分別稱取441.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、150.0g羥丙基甲基纖維素K15M、642.0g乳糖，214.5g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入7.5g硬脂酸鎂和45.0g二氧化硅，混勻，φ7沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例10：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例10中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、360.0g羥丙基甲基纖維素K100M、507.6g乳糖，169.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例11：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例11中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、270.0g羥丙基甲基纖維素K100M、576.0g乳糖，190.8g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例12：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例12中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、180.0g羥丙基甲基纖維素 K100M、642.6g乳糖，214.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例13：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例13中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、900.0g羥丙基甲基纖維素K4M、102.6g乳糖，34.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例14：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例14中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、540.0g羥丙基甲基纖維素K4M、372.6g乳糖，124.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例15：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例15中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、180.0g羥丙基甲基纖維素K4M、642.6g乳糖，214.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例16：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例16中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、630.0g羥丙基甲基纖維素K15M、306.0g乳糖，95.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例17：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有 賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例17中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、486.0g羥丙基甲基纖維素K15M、414.0g乳糖，136.8g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

實施例18：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑的處方如下表：

以制備10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑為例，所有賦形劑分別粉碎，過100目尼龍篩。取主藥研磨至粉狀。按照實施例18中的處方組成分別稱取700.2g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽、180.0g羥丙基甲基纖維素K15M、642.6g乳糖，214.2g微晶纖維素PH101，混勻，用4％的聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，50℃烘干，18目篩整粒，加入9.0g硬脂酸鎂和54.0g二氧化硅，混勻，φ8沖頭壓片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽緩釋制劑。根據2010版中國藥典附錄X C溶出度測定法中的第一法(籃法)進行釋放度測定。

參考文獻

1、SGC制藥股份有限公司.鹽化合物：中國,201180041035[P].2013-10-02.

2、Queen's University at Kingston(Kingston,CA).Nitrate esters and t小時eir use for neurological conditions:CA,6,310,052[P].2001-10-30.