本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。
奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環gabob衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結果證明s構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于r構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。
現有奧拉西坦口服制劑主要存在釋放度不能較好控制，不能達到緩釋制劑的要求，同批產品中不同樣品的釋放度差異較大，導致產品質量差異較大，儲存過程有關物質增量較大等技術問題。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊。
本發明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法。
本發明的目的是通過如下技術措施實現的：
一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑、粘合劑和穩定劑制得；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮乙醇溶液中的任一種；所述穩定劑為維生素c，甲硫氨酸，硫代硫酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、半胱氨酸、谷胱甘肽中的一種或多種。
發明人在研究過程中發現，特定的原輔料種類以及特定的配比關系，再配合特定的原輔料前處理方法，可使得上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊釋放時間長達12小時，并且同批產品不同樣品之間的釋放均勻性好，儲存過程有關物質增量也較小，上述穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.1份～1.7份，羥丙甲基纖維素k4m1.5份～2.2份，羥丙甲基纖維素k15m0.7份～1.5份，巴西棕櫚蠟0.6份～1.1份，十八烷醇0.12份～0.20份，硫代硫酸鈉0.02～0.08份，體積分數為50％～70％的乙醇溶液2.8份～3.5份；取處方量的左旋奧拉西坦、乳糖、羥丙甲基纖維素k4m、羥丙甲基纖維素k15m、巴西棕櫚蠟、硫代硫酸鈉置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入乙醇溶液，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將十八烷醇粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min。
進一步的，為了使得左旋奧拉西坦緩釋膠囊不同樣品間釋放均勻性更好，上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.2份～1.5份，羥丙甲基纖維素k4m1.7份～2.0份，羥丙甲基纖維素k15m0.9份～1.1份，巴西棕櫚蠟0.8份～1.0份，十八烷醇0.15份～0.18份，硫代硫酸鈉0.05～0.07份，體積分數為50％～70％的乙醇溶液2.9份～3.3份；取處方量的左旋奧拉西坦、乳糖、羥丙甲基纖維素k4m、羥丙甲基纖維素k15m、巴西棕櫚蠟、硫代硫酸鈉置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入乙醇溶液，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將十八烷醇粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min。
一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：
1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料、阻滯劑以及穩定劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；
2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；
3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；
4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調節裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；
5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；
6.外包即得。
本發明具有如下的有益效果：
本發明左旋奧拉西坦緩釋膠囊具有釋放均勻性好，不同樣品之間各時間點釋放度rsd均小于6％，釋放速度慢，釋放周期長達12小時，故本品較傳統制劑可減少服用次數，每天服用一次即可；同時，本品穩定性好，貨架期內有關物質僅增加0.05％，貨架期長達24個月，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發明的范圍。
實施例1
一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：
制劑工藝：
1.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、乳糖、羥丙甲基纖維素k4m、羥丙甲基纖維素k15m、巴西棕櫚蠟、硫代硫酸鈉置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；
2.制粒：加入乙醇溶液，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；
3.總混：將十八烷醇粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min。
4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調節裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；
5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；
6.外包即得。
為了更好的理解本發明，以下通過本發明穩定性試驗來進一步闡述發明藥物的有益效果，而非對本發明的限制。
試驗一：釋放度測定
1.試驗材料：取實施例1試驗樣品
2.試驗方法：取上述制得的緩釋膠囊作為樣品，照釋放度檢查法(中國藥典2010版二部附錄xd第二法)，采用溶出度測定法第二法的裝置，以水900ml為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經1、2、4、6、8、12小時，取釋放溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液，并及時在操作容器中補充釋放介質10ml。另精密稱取左旋奧拉西坦對照品約10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述對照品溶液和供試品溶液各20μl，照含量測定的色譜條件測定。計算出每粒的釋放度(指累積釋放度)。
3.試驗結果：本發明緩釋膠囊樣品的釋放度的測定結果見下表
3.試驗結論：左旋奧拉西坦緩釋膠囊主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同樣品間釋放行為相當，釋放度各時間點rsd均小于6％。
試驗二：本發明一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊穩定性實驗
實驗材料：
左旋奧拉西坦緩釋膠囊：為實施例1制得。
加速實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。
加速實驗溫度：40±2℃
濕度：rh75％±5％
考察時間：0、1、2、3、6月
考察指標：
性狀、水分、有關物質、釋放度、含量、微生物限度
加速試驗穩定性記錄：
加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。
長期實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。
加速實驗溫度：25±2℃
濕度：rh60％±10％
考察時間：0、3、6、9、12、18、24月
性狀、水分、有關物質、釋放度、含量、微生物限度
長期試驗穩定性記錄：
長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、水分、有關物質、釋放度、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗24個月質量穩定，長期24月雜質增量僅0.05％，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。
實施例2
一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：
制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法進行試驗，釋放度測定試驗結果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同時間點各樣品的釋放度rsd均小于6％，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，雜質增量僅0.05％，長期24個月質量穩定，雜質增量僅0.05％，故本品有效期至少24個月。
實施例3
一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：
制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法進行試驗，釋放度測定試驗結果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同時間點各樣品的釋放度rsd均小于5％，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，雜質增量僅0.06％，長期24個月質量穩定，雜質增量僅0.05％，故本品有效期至少24個月。
實施例4-6：一種穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：
制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法進行試驗，實施例4、5、6釋放度測定試驗結果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間均長達12小時，不同時間點各樣品的釋放度rsd均小于5％，實施例4、5、6穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，雜質增量分別僅為0.06％、0.06％、0.05％，長期24個月質量穩定，雜質增量分別為0.05％、0.05％、0.05％，故本品有效期至少24個月。