本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種(S)-奧拉西坦的制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙，該化合物1974年由意大利史克比切姆公司合成，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環狀衍生物。試驗證明，它能改善受試者思維、記憶力和學習能力。奧拉西坦能通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的轉化來提高大腦中ATP的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝，刺激大腦核糖核酸和蛋白質的合成，增強大腦皮質對缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，增加腦血流量，阻止繼發病變發生，對強化記憶、恢復腦細胞功能有一定作用。
目前，奧拉西坦的使用都是(R)-奧拉西坦與(S)-奧拉西坦組成的外消旋體。奧拉西坦臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。研究表明，實際上，(S)-奧拉西坦的藥效優于(R)-奧拉西坦。對比試驗發現，與外消旋體奧拉西坦相比，(S)-奧拉西坦可以顯著改善由于東莨菪堿造成的小鼠學習記憶能力損傷。因此(S)-奧拉西坦具有巨大的醫學應用價值和良好的市場前景。
目前，(S)-奧拉西坦的制備均采用使用手性原料來制備或者采用非手性原料后續進行手性拆分來實現。WO93/06826公開了制備(S)-奧拉西坦的方法，該文獻中公開的方法包括從手性β-羥基丁內酯獲得手性3，4-環氧丁酸酯，使所得產物與N-保護的甘氨酰胺反應，并使所得產物進行N脫保護，然后經環化得到旋光純奧拉西坦，該方法的步驟相對較少，但是由于手性3，4-環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。
CN104230777A公開了一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以S-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，與醇進行酯化反應，得到中間體，然后在經過與鹵代乙酸酯進行縮合反應、關環反應、氨解等步驟得到(S)-奧拉西坦，總收率為20％左右。CN103724249B和CN103724250B公開了(S)-奧拉西坦的制備方法，方法均以甘氨酸乙酯鹽酸鹽與S-4-鹵代-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶液和堿性條件下反應得粗品然后在氨水中氨解得到(S)-奧拉西坦，總收率達到36％左右。
CN101367757B也公開了一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法包括使用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應得到(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，并公開了堿性條件控制pH≤8.5時，能夠減少對(S)-奧拉西坦環的破壞，從而提高目標產物的收率以及降低生產成本。
上述方法中均使用手性原料，生產成本較高，并且還存在收率較低的缺陷，嚴重制約(S)-奧拉西坦的應用。
技術實現要素：
本發明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以避免使用手性原料，大大降低了成本，通過立體化學選擇構筑手性中心，操作簡便，易于實現工業化，(S)-奧拉西坦的收率高、選擇性好。
為實現上述目的，本發明提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
1)2-環氧乙烷基乙酰胺在催化劑和堿存在下分子內環合得到式II所示的化合物(S)-3-羥基-丁內酰胺；
2)將步驟1)得到的(S)-3-羥基-丁內酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷反應得到叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物；
3)將式III所示的化合物在堿性條件下與溴乙腈發生親核反應得到式IV所示的N-氰甲基化合物；
4)式IV所示的N-氰甲基化合物在酸性條件下水解得到(S)-奧拉西坦；
在發明中，發明人發現在堿和催化劑存在下能夠改善2-環氧乙烷基乙酰胺的氮親核能力，使得其發生分子內反應直接構筑手性3-羥基-丁內酰胺，優選情況下，所述催化劑為CuI或CuBr，所述堿為碳酸銫，步驟1)的反應過程可以包括：將2-環氧乙烷基乙酰胺、催化劑和堿加入反應容器中，升溫至40～70℃進行攪拌反應6～10h，冷卻至室溫，加水，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，石油醚重結晶得到(S)-3-羥基-丁內酰胺。
在步驟1)中，反應溶劑為非質子性極性溶劑時更利于反應的進行，所述反應溶劑優選為DMF。由于分子內反應的同時還存在分子間的反應，兩者互相競爭，為了減少分子間反應，發明人發現相對于每g 2-環氧乙烷基乙酰胺，DMF的用量為12～15ml以及一定的反應條件下，可以最小化分子間反應。優選地，在步驟1)中，2-環氧乙烷基乙酰胺與催化劑、堿的用量摩爾比為1：0.02～0.08：2～3；反應的溫度優選為50～60℃。
在本發明中，為了防止后續反應對(S)位OH影響發生消旋等情況，優選在進行其他反應時，現將OH進行保護，優選情況下，在步驟2)中，還包括加入咪唑作為縛酸劑，步驟2)的反應過程包括：將步驟1)得到的(S)-3-羥基-丁內酰胺、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑加入到反應容器中，室溫反應5～8小時，將反應液傾入冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物。采用叔丁基二甲基氯硅烷進行保護能夠滿足后續親核反應中堿性條件不脫落，并且能夠在之后的氨解過程中脫落，直接得到目標產物。優選地，在步驟2)中，(S)-3-羥基-丁內酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的用量的摩爾比為1：1.1～1.2：2～3。
在本發明中，叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物然后與溴乙腈進行親核反應得到式IV所示的化合物，由于酰胺親核性弱，直接親核反應收率較低，而本發明的發明人意外發現，親核反應中還包括加入碘，催化量即可，能夠有效促進親核反應的進行。在本發明中，所述堿性條件是指在反應過程中加入氫氧化鈉，因此，步驟3)的反應過程可以包括：將叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物、氫氧化鈉、碘以及溴乙腈加入到DMF中，60～80℃反應3～4h，反應液過濾，濾液加入水，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得到式IV所示的N-氰甲基化合物。叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物、氫氧化鈉、碘以及溴乙腈的用量摩爾比為1：1.5～2.5：0.01～0.05：1.2～1.5；反應的溫度優選為65～70℃。
本發明還提供一種式I所示的化合物的制備方法，該方法以環氧溴丙烷為原料經氰基化、酸性水解得到。具體地，將環氧溴丙烷、鐵氰化鉀、三乙胺、碘粒在DMF中，60～80℃攪拌反應，然后將得到的產物在鹽酸水溶液中水解反應杰克得到式I所示的化合物2-環氧乙烷基乙酰胺。
在本發明中，優選情況下，在步驟4)中，所述水解反應的溫度為40～50℃，所述酸性條件是指水解反應在酸性水溶液中進行，例如10～35％鹽酸水溶液中進行。
在本發明中，反應過程中可以使用常規技術手段對反應進行監測，例如TLC、LCMS、GCMS等。術語“常溫”是室溫條件，例如25±5℃。
本發明取得了以下的有益效果，通過化學方法引入手性原子，原料易得，成本較低，并且(S)-奧拉西坦收率高、ee值高，為(S)-奧拉西坦的制備提供了新的途徑，方法巧妙，操作簡便，適合工業化放大生產。
具體實施方式
為了更好地理解本發明的技術內容和本質，通過具體實施例進一步說明本發明的操作過程。應該指出的是具體實施例并不是限定本發明范圍，本領域技術人員對本發明所做的改動或修改而不違背本發明的本質，仍在本發明范圍內。
制備例
將環氧溴丙烷137g、鐵氰化鉀132g、三乙胺150g、碘粒2.6g加入1200mlDMF中，75℃攪拌反應8小時，反應液過濾，濾液加水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，石油醚重結晶，得氰基環氧丙烷75.6g。將得到氰基環氧丙烷加入至80ml 25％鹽酸水溶液中，室溫下攪拌3小時，過濾，濾餅水洗三次，真空干燥得82.9g 2-環氧乙烷基乙酰胺，HPLC純度98.78％(面積歸一法)。
實施例1
(S)-3-羥基-丁內酰胺的制備
將2-環氧乙烷基乙酰胺10.1g(100mmol)、CuI 0.95g(5mmol)、碳酸銫2g(200mmol)加入到150ml氨氣的甲醇飽和溶液中，55℃進行攪拌反應8h，反應液減壓濃縮，100ml加水，二氯甲烷萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯相減壓濃縮，石油醚重結晶得到(S)-3-羥基-丁內酰胺8.71g，收率86.3％，HPLC純度99.42％(面積歸一法)，ee值99.67％，1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23(1H，br，s),5.45(1H,br,s),4.05(1H,m),3.51(1H,m)，3.40(1H,m)，2.34(1H,m)，2.23(1H,m)。
實施例2
(S)-3-羥基-丁內酰胺的制備
將2-環氧乙烷基乙酰胺1g(10mmol)、CuI 1.5g(8mmol)、碳酸銫2g(200mmol)加入到13ml氨氣的甲醇飽和溶液中，50℃進行攪拌反應10h，反應液減壓濃縮，10ml加水，二氯甲烷萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯相減壓濃縮，石油醚重結晶得到(S)-3-羥基-丁內酰胺0.9g，收率89.3％，HPLC純度99.54％(面積歸一法)，ee值99.71％。
實施例3
(S)-3-羥基-丁內酰胺的制備
將2-環氧乙烷基乙酰胺10.1g(100mmol)、CuI 0.4g(2mmol)、碳酸銫2g(250mmol)加入到120ml氨氣的甲醇飽和溶液中，60℃進行攪拌反應6h，反應液減壓濃縮，加100ml水，二氯甲烷萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯相減壓濃縮，石油醚重結晶得到(S)-3-羥基-丁內酰胺8.77g，收率86.7％，HPLC純度99.47％(面積歸一法)，ee值99.69％。
實施例4
叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物。
將(S)-4-羥基-2-氧代吡咯烷10.1g(100mmol)、咪唑13.6g(200mmol)溶于100ml DMF，然后滴入叔丁基二甲基氯硅烷的DMF溶液(含叔丁基二甲基氯硅烷18.1g，120mmol)室溫反應6.5小時，將反應液傾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，減壓濃縮，乙醚重結晶，得到叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物20.9g，收率97.1％。
實施例5
式IV所示的化合物
將叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物2.15g(10mmol)、氫氧化鈉0.6g(15mmol)、碘0.08g(0.3mmol)以及2-溴乙腈1.44g(12mmol)加入到20ml DMF中，65℃反應3～4h，反應液過濾，濾液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.38g，收率93.6％。
實施例6
式IV所示的化合物
將叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物2.2g(10mmol)、氫氧化鈉0.8g(20mmol)、碘0.13g(0.5mmol)以及2-溴乙腈1.32g(11mmol)加入到20ml DMF中，70℃反應3～4h，反應液過濾，濾液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.3g，收率90.4％。。
實施例7
式IV所示的化合物
將叔丁基二甲基硅保護的式III所示的化合物2.2g(10mmol)、氫氧化鈉0.6g(15mmol)、碘0.03g(0.1mmol)以及2-溴乙腈1.8g(15mmol)加入到20ml DMF中，65℃反應3～4h，反應液過濾，濾液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.32g，收率91.1％。。
實施例8
(S)-奧拉西坦
將式IV所示的化合物2.54g(10mmol)加入到15ml 35％鹽酸水溶液中，升溫至40℃，保持溫度攪拌反應1.5小時，反應結束，反應液傾入冰水中，攪拌，大量固體形成，過濾，將濾餅用冷水(0℃)洗滌三次，固體用石油醚/二氯甲烷(10:1)重結晶，真空干燥得(S)-奧拉西坦1.37g，收率86.7％，HPLC純度99.67％，ee值99.75％。
實施例9
(S)-奧拉西坦
將式IV所示的化合物2.54g(10mmol)加入到15ml 35％鹽酸水溶液中，升溫至50℃，保持溫度攪拌反應45min，反應結束，反應液傾入冰水中，攪拌，大量固體形成，過濾，將濾餅用冷水(0℃)洗滌三次，再用石油醚/二氯甲烷(10:1)重結晶，真空干燥得(S)-奧拉西坦1.38g，收率87.3％，HPLC純度99.81％，ee值99.87％。
實施例10
如實施例1中的方法，所不同的是，DMF的用量50ml，最后得到(S)-3-羥基-丁內酰胺6.31g，收率62.5％，HPLC純度97.33％(面積歸一法)，LCMS檢測到副產物主要為分子間產物。
實施例11
如實施例1中的方法，所不同的是，不加入CuI，最后得到(S)-3-羥基-丁內酰胺4.15g，收率41.0％，HPLC純度99.17％，ee值99.25％。