本發明屬于醫療器械技術領域，涉及一種藥物球囊導管及其制備方法和應用，尤其涉及一種抗風濕性血管狹窄藥物球囊導管及其制備方法和應用。
背景技術：
風濕及類風濕關節炎(RA)是一種以關節滑膜炎系統性類風濕性血管炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，風濕類疾病是局部或全身類疾病，其病理變化，除有關肌肉關節病變外，血管的炎癥改變，血管狹窄，血栓形成以致血管閉塞，血流降低也是一種主要的病例特性。風濕及類風濕血管炎(RV)是一個嚴重的并發癥，臨床上的發病率1％-5％不等，但是尸檢研究顯示高達25％的比例，多見于病程較長者，風濕及類風濕血管炎的病理機制可能是抗內皮細胞機體與相應內皮細胞結合后激活補體或通過介導機體依賴性細胞介導的細胞毒作用而致內皮細胞損害，免疫復合物激活管壁，誘導細胞釋放多種蛋白酶，啟動凝血機制，形成血栓。故有血管炎的類風濕關節炎患者多伴有高濃度的類風濕因子，低補體血癥，冷球蛋白血癥以及血清中還有大量免疫復合物。伴有血管炎的患者多伴有血沉增快，貧血，血小板增多以及白蛋白、球蛋白濃度降低等異常表現，同時類風濕血管炎的炎性細胞浸潤血管周圍，血管內，外皮增生或血管全層炎性變，導致管腔狹窄堵塞，血管壁纖維素樣變性甚至壞死，動脈瘤形成，破裂出血或纖維化等。
臨床上心臟受累發生在10％-15％的RV病人，可以是此病的首發表現多侵犯冠狀小動脈，偶累及冠狀動脈主干。其病變特征為血管壁和血管周圍的炎癥細胞浸潤、免疫球蛋白在血管壁的沉著；可有血栓形成，但卻沒有粥樣硬化斑塊存在，病變嚴重者可致心肌梗死。一般認為臨床上類風濕冠狀動脈炎并發心絞痛及(或)急性心肌梗死者罕見。然而，一個169例RA病人尸檢的綜述文獻揭示，冠狀動脈炎伴多種心肌梗死是10例病人的直接死因(5.9％)。因此，冠狀動脈血管炎并不像預期那么罕見。RV的其他一些心血管致命的并發癥還包括主動脈炎、主動脈瘤和急性主動脈瓣關閉不全，內臟動脈瘤破裂伴腹腔積血等。事實上，所有風濕性主動脈炎病例均是發生在升主動脈的主動脈瘤，并伴主動脈瓣閉鎖不全。RA常累及血管，但以動脈較多，而發生靜脈炎和靜脈血栓形成者較少報道。張素萍等報道1例RA患者合并雙側腘靜脈血栓形成，患者無手術、外傷、長期臥床、靜脈曲張及服用避孕藥等誘發靜脈血栓形成的危險因素，推測其血栓形成的可能原因是，免疫球蛋白和補體在血管壁沉積，引起內皮細胞損傷，造成靜脈炎。
風濕及類風濕性血管炎性狹窄疾病，包括心臟及外周動脈由于風濕及類風濕性血管炎的炎性細胞浸潤血管周圍，血管內外皮增生或血管全層炎性變，導致血管管腔狹窄堵塞，如冠狀動脈狹窄、腦血管狹窄、頸動脈狹窄、髂動脈狹窄以及股動脈狹窄等。
傳統治療風濕及類風濕性血管炎癥性狹窄的方法主要采用大劑量的糖皮質激素聯合應用免疫抑制藥物，包括硫唑嘌呤(AZA)和環磷酰胺(CTX)。目前主要通過靜脈輸注或口服該類藥物進行全身用藥治療，但治療效果不理想，藥物的利用率不高，特別是已經形成狹窄的血管對這種全身藥物治療反應差。狹窄病變血管置入支架的辦法，因其風濕活動的持續導致再狹窄率很高，遠期效果不佳，使臨床使用該技術時陷入兩難。
因此，在本領域中，期望能夠找到一種能夠提高遠期效果的風濕及類風濕性血管炎癥性狹窄的有效治療方法。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種藥物球囊導管及其制備方法和應用。
為達此目的，本發明采用以下技術方案：
一方面，本發明提供一種藥物球囊導管，所述藥物球囊導管包括球囊、與球囊連通的輸送導管以及球囊表面的藥物涂層，所述藥物涂層含有治療風濕及類風濕性疾病的抗細胞毒性藥物或免疫抑制劑藥物。
本發明的藥物涂層為治療風濕及類風濕性疾病的抗細胞毒性藥物或免疫抑制劑藥物，可解決部分風濕及類風濕性疾病導致血管炎癥性狹窄，球囊到達病變血管后，其攜帶的藥物涂層集中作用于病變血管周圍，從而達到病變局部藥物高濃度，進而取得理想療效，同時防止再狹窄。
在本發明中，所述治療風濕及類風濕性疾病的抗細胞毒性藥物或免疫抑制劑藥物選自非甾體抗炎藥、環磷酰胺或糖皮質激素中的任意一種或至少兩種的組合。
細胞毒性藥物為可有效殺傷免疫細胞并抑制其增殖的藥物，免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，能抑制和免疫反應有關細胞(如T細胞和B細胞等巨噬細胞)的增殖和功能，降低抗體免疫反應。這類藥物主要包括糖皮質激素類、微生物代謝產物、抗代謝物、多克隆和單克隆抗淋巴細胞抗體、烷化劑類5類。本發明所述細胞毒性藥物包括但不局限于環磷酰胺或氮芥。
本發明所述的免疫抑制劑包括但不局限于可的松、強的松、環孢菌素、藤霉素、抗代謝物，如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白、OKT3(抗CD3單克隆抗體)或環磷酰胺中的任意一種或至少兩種的組合。
在本發明中，所述治療風濕及類風濕性疾病的抗細胞毒性藥物或免疫抑制劑藥物可與其藥物活性助劑聯合使用。
優選地，所述藥物活性助劑選自抗增殖藥物、促再內皮化藥物、抗細胞遷移藥物或細胞間基質調節劑中的任意一種或至少兩種藥物活性組分聯合使用。可以用于治療風濕及類風濕性疾病引起的風濕及類風濕性血管炎而造成的血管管腔狹窄疾病，并預防支架植入后再狹窄現象的發生。
在本發明中，所述藥物涂層的載藥量為10～500μg/cm2，例如12μg/cm2、15μg/cm2、18μg/cm2、20μg/cm2、25μg/cm2、30μg/cm2、40μg/cm2、50μg/cm2、80μg/cm2、100μg/cm2、120μg/cm2、150μg/cm2、180μg/cm2、200μg/cm2、250μg/cm2、280μg/cm2、300μg/cm2、350μg/cm2、400μg/cm2、450μg/cm2或480μg/cm2，優選50-200μg/cm2，進一步優選80-150μg/cm2。
在本發明中，所述藥物涂層包含生物穩定性聚合物材料，優選地，所述生物穩定性聚合物材料為聚乳酸-聚乙二醇嵌段聚合物、聚乙二醇-聚已內酯嵌段聚合物或聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的任意一種或至少兩種的組合。
優選地，所述藥物涂層的厚度為1～50μm，例如2μm、5μm、8μm、10μm、13μm、15μm、18μm、20μm、23μm、25μm、28μm、30μm、33μm、35μm、38μm、40μm、42μm、45μm或48μm，優選5-20μm。
優選地，所述藥物涂層中藥物的重量百分比為1～50％，例如2％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、22％、25％、28％、30％、33％、35％、38％、40％、42％、45％或48％，優選10-20％。
在本發明中，所述球囊的直徑為0.8～7.0mm，例如1mm、1.5mm、1.8mm、2mm、2.5mm、2.8mm、3mm、3.3mm、3.5mm、3.8mm、4mm、4.5mm、4.8mm、5mm、5.5mm、5.8mm、6mm、6.3mm、6.5mm或6.8mm，球囊的長度為8～120mm，例如9mm、12mm、15mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm或110mm。
在本發明中，所述球囊由選自聚乙烯(PE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、尼龍(Nylon)、Pebax、聚氨酯(PU)、聚丙烯(PP)或乳膠中的任意一種或至少兩種的材料制成。
另一方面，本發明提供了所述藥物球囊導管的制備方法，所述方法為：將藥物或藥物組合與生物穩定性聚合物材料混合，通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面得到所述藥物球囊導管；或者先將生物穩定性聚合物材料通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面，而后將藥物或藥物組合吸附在涂層表面，得到所述藥物球囊導管。
本發明制備得到的藥物球囊導管可用于治療風濕及類風濕性血管炎性血管狹窄，其與傳統治療風濕及類風濕性血管炎性血管狹窄的方法相比，該藥物球囊導管對于已形成狹窄的血管治療效果佳，給藥靶向性好，藥物利用率高，持續性強，減少因風濕活動的持續導致的再狹窄率高的風險，中遠期效果好，具有良好的臨床及商業前景。
另一方面，本發明提供了所述的藥物球囊導管在抗風濕性血管狹窄器械中的應用。本發明的藥物球囊導管可作為用于抗風濕性血管狹窄的治療器械或醫用材料，發揮其抗風濕性以及防止血管狹窄的雙重作用。
相對于現有技術，本發明具有以下有益效果：
本發明的藥物涂層為治療風濕及類風濕性疾病的抗細胞毒性藥物或免疫抑制劑藥物，可解決部分風濕及類風濕性疾病導致血管炎癥性狹窄，球囊到達病變血管后，其攜帶的藥物涂層集中作用于病變血管周圍，從而達到病變局部藥物高濃度，進而取得理想療效，同時防止再狹窄。
具體實施方式
下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
實施例1
在本實施例中，藥物球囊導管包括球囊、與球囊連通的輸送導管以及球囊表面的藥物涂層，藥物涂層含有可的松和生物穩定性聚合物聚乳酸-羥基乙酸共聚物，其制備方法為：將藥物與生物穩定性聚合物材料聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于溶劑中，混合得到混合物，將該混合物通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面，待溶劑揮發后，藥物留在球囊表面，從而得到所述藥物球囊導管。該藥物球囊的藥物涂層總厚度為10μm，其中活性藥物所占總重量百分比為10％，所述球囊的直徑為2mm，球囊的長度為10mm。
實施例2
在本實施例中，藥物球囊導管包括球囊、與球囊連通的輸送導管以及球囊表面的藥物涂層，藥物涂層含有環磷酰胺和生物穩定性聚合物聚乳酸-聚乙二醇嵌段聚合物，其制備方法為：將藥物與生物穩定性聚合物材料溶于溶劑中，混合得到混合物，將該混合物通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面，待溶劑揮發后，藥物留在球囊表面，從而得到所述藥物球囊導管。該藥物球囊的藥物涂層總厚度為5μm，其中活性藥物所占總重量百分比為5％，其中活性藥物所占總重量百分比為10％，所述球囊的直徑為7mm，球囊的長度為100mm。
實施例3
在本實施例中，藥物球囊導管包括球囊、與球囊連通的輸送導管以及球囊表面的藥物涂層，藥物涂層含有環磷酰胺和強的松的混合物以及生物穩定性聚合物聚乳酸-聚乙二醇嵌段聚合物，其制備方法為：將藥物組合物與生物穩定性聚合物材料溶于溶劑中，混合得到混合物，將該混合物通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面，待溶劑揮發后，藥物留在球囊表面，從而得到所述藥物球囊導管。該藥物球囊的藥物涂層總厚度為20μm，其中活性藥物所占總重量百分比為1％，其中活性藥物所占總重量百分比為10％，所述球囊的直徑為0.8mm，球囊的長度為8mm。
實施例4
在本實施例中，藥物球囊導管包括球囊、與球囊連通的輸送導管以及球囊表面的藥物涂層，藥物涂層含有硫唑嘌呤以及生物穩定性聚合物聚乙二醇-聚已內酯嵌段聚合物，其制備方法為：將藥物與生物穩定性聚合物材料溶于溶劑中，混合得到混合物，將該混合物通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面，待溶劑揮發后，藥物留在球囊表面，從而得到所述藥物球囊導管。該藥物球囊的藥物涂層總厚度為30μm，其中活性藥物所占總重量百分比為50％，其中活性藥物所占總重量百分比為10％，所述球囊的直徑為4mm，球囊的長度為120mm。
實施例5
在本實施例中，藥物球囊導管包括球囊、與球囊連通的輸送導管以及球囊表面的藥物涂層，藥物涂層含有環磷酰胺和強的松的混合物以及生物穩定性聚合物聚乙二醇-聚已內酯嵌段聚合物，其制備方法為：將藥物組合物與生物穩定性聚合物材料聚乙二醇-聚已內酯嵌段聚合物溶于溶劑中，混合得到混合物，將該混合物通過噴涂或浸涂均勻涂布至球囊表面，待溶劑揮發后，藥物留在球囊表面，從而得到所述藥物球囊導管。該藥物球囊的藥物涂層總厚度為10μm，其中活性藥物所占總重量百分比為10％，其中活性藥物所占總重量百分比為20％，所述球囊的直徑為2mm，球囊的長度為20mm。
本發明實施例1-5制備的藥物球囊導管用于治療風濕及類風濕性血管炎性狹窄時，其治療效果佳，給藥靶向性好，藥物利用率高，持續性強，可減少因風濕活動的持續導致的再狹窄率高的風險，中遠期效果好，具有良好的臨床及商業前景。
申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的藥物球囊導管及其制備方法和應用，但本發明并不局限于上述實施例，即不意味著本發明必須依賴上述實施例才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。