一種雙球囊導管支架的制作方法

本發明屬于醫用生物材料與技術領域，具體涉及雙球囊及其支撐的尿道支架。

背景技術：

腔道支架根據患者情況不同分為永久性支架和臨時性支架，臨時性支架在泌尿道中起支撐作用而不是嵌入尿道壁，分為金屬支架和可吸收生物降解式支架，是近幾年發展起來的臨時性支架，它是由高分子的羥基乙酸聚合物(PGA)或乳酸聚合物(PLA)組成。具有組織相容性好、炎癥反應小、感染率發生低、表面不存在結晶、無需取出或替換等特點。但是支架放置的方法多采用手術放置，創面大，患者恢復時間較長，本發明采用的雙球囊導管，由于前期定位球囊的作用，基本可以實現無創放置，大大降低了患者的手術痛苦，尤其是尿道支架的放置。

尿道支架臨床上常用于前列腺增生的患者，大量的臨床報告表明支架治療的近期療效是確切的，但隨著時間的推移其治療效果有下降的趨勢，還有一些問題有待于我們解決：

（1）前列腺增生是一種良性進行性疾病，隨年齡的增大而增大，當其繼續增大時就有可能超出支架所支撐的范圍；

（2）支架植入后架內會有不同程度的肉芽組織和上皮的增生；

（3）如何更好地掌握適應證和禁忌證，選擇合適規格的支架并將其放在合適的位置上。

前列腺增生給患者造成的傷害主要是由增生的腺體造成尿道狹窄引發的，增生的腺體促使后尿道狹窄、彎曲變長，使膀胱底部抬高引發尿道梗阻，從而導致患者出現排尿費力，排尿時間延長，殘余尿變增多等梗阻癥狀。而尿道內支架是一種暫時或永久性治療尿道梗阻的治療方法，常見的尿道內支架有螺旋支架、聚氨基甲酸乙酯支架、生物可吸收性支架、金屬網狀支架和熱敏性支架等。由于金屬支架植入后出現以下5種情況：a.術后血凝塊阻塞；b.原有慢性尿潴留的患者，于術前長期帶尿管，膀胱逼尿肌纖維化；c.前列腺尿道近端未被支架覆蓋；d.架內肉芽組織或上皮過度增生，引起支架狹窄；e.前列腺組織繼續增大，超過支架兩端，堵塞支架等等生物可吸收性支架：即用加壓的聚乳酸制成的可降解的支架，組織反應輕，12-14個月內可被完全吸收，尿道內支架治療前列腺增生癥的近期效果是較好的，但其最終效果如何尚有待觀察，但對于不宜行經尿道前列腺切除術的前列腺增生患者不失為一種有效的方法。

高壓球囊材料最早應用于高壓球囊的材料是聚氯乙烯（PVC）。相對于現今的高壓球囊來說，它們相對厚壁與低耐壓。在80年代早期，交聯乙烯也開始應用。與此同時聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)也應用于高壓球囊。這二種材料在相當大的程序上代替了PVC。在80年代晚期，尼龍也開始使用。聚胺脂球囊隨后在90年代早期獲得應用。尼龍，它的強度不如PET，也不象PE那樣有順應性，但作為一個補償的是它要比PET軟一些，但相對薄壁與強度優點。今天大多數的高壓球囊是用PET或尼龍制造的。PET在強度與耐壓方向有優勢，而尼龍相對軟一些。對于支架用的球囊來說，依據球囊的具體尺寸，典型的耐壓在2~20個大氣壓（30至300PSI），球囊的直徑越大，其耐壓越低。PEF球囊的一個最大優點是PET有一個非同尋常的功能，它可以成型超薄壁厚，與相當精確外形的球囊。因為PET球囊擁有超薄的壁厚，范圍從5到50μm，(0.0002英寸至0.002英寸)，可以制造超小外形的球囊。高壓PET球囊能夠生產的直徑可以從0.5mm至50mm或更廣，可以有多種工作長度，但同時保持非常薄的壁厚。它們可定制成沿著球囊變徑，兩端錐角可以從1到90度。另外的優點是擁有極佳的熱傳遞特性與透光率。這使得PET球囊適用于ND:YAG激光或其它激光，超聲，微波能量應用。

尼龍高壓球囊要比PET球囊來得軟一些，當然強度也要稍差一些。因此對于指定的爆破壓力來說，需要較厚一些的壁厚。這通常意味著PA球囊的外形要比PET球囊要稍大一些，經過體內穿越病變的能力要稍差一些。但正是因為材料較軟，它變得更加容易折疊，因此在介入治療中更加容易從管鞘或導管中收回。

尼龍中的主要品種是尼龍6和尼龍66，占絕對主導地位，其次是尼龍11，尼龍12，尼龍610，尼龍612，另外還有尼龍 1010，尼龍46，尼龍7，尼龍9，尼龍13，新品種有尼龍6I，尼龍9T和特殊尼龍MXD6(阻隔性樹脂)等，尼龍的改性品種數量繁多，如增強尼龍，單體澆鑄尼龍(MC尼龍)，反應注射成型(RIM)尼龍，芳香族尼龍，透明尼龍，高抗沖(超韌)尼龍，電鍍尼龍，導電尼龍，阻燃尼龍，尼龍與其他聚合物共混物和合金等，滿足不同特殊要求，廣泛用作金屬，木材等傳統材料代用品，作為各種結構材料。

鎂是人體代謝必需的元素，在人體內的含量僅次于鉀、鈉、鈣，骨組織中大約占體內所有鎂的一半。研究認為鎂是許多酶的輔助因子，具有穩定DNA和RNA結構；在體內鎂通過腎臟和腸道保持在O.7和1.05mmol／L之間；鎂可刺激新骨生長，組織相容性好。鎂的主要缺點是低耐蝕性，在pH(7.4-7.6)的生理環境中，鎂具有很強的還原作用從而在組織充分愈合前丟失力學完整性，并產生機體無法及時吸收的氫氣。早期應用于人體中的鎂基材料植入體內后產生大量的氣體導致鎂無法應用于人體，所以制備可控降解的鎂基合金，使鎂降解過程中產生的氫氣被組織液代謝掉具有非常現實的意義，日前，各種降解及加工性能不同的鎂合金材料也成了研究的熱點。

增加親水涂層的涂覆，能增加球囊支架放置過程中的順應性，為此，在本發明雙球囊支架的基礎上增加了親水涂層的研制。

歐洲專利0586324A1 中介紹了一種制備可減少醫療用具表面摩擦的親水涂層的方法，親水涂層中除了含有粘合性聚合物、親水聚合物外，還加入一種無機化合物，如NaCl，目的是提高涂層滲透壓，但這種涂層的缺陷在于NaCl 很難溶于有機溶劑中，以懸浮液的形式存在于導管表面，所得的導管看起來比較粗糙，視覺感很差。

美國專利6221425B1 中介紹了一種可用于醫療器械的親水涂層，需要進行兩部反應，首先在導管表面涂一層可聚合的單體溶液，通過一定的反應使其聚合，然后再涂上一層親水聚合物，干燥處理后得到親水涂層，這種手段比較容易形成一些不易去除的殘留單體，影響導管的安全性。

中國發明專利CN100591389C，是通過在導管的外面直接進行硅膠的涂層，雖然專利中進行了兩次的硅膠涂覆，較普通的球囊導管是提高了潤滑作用，但是遠沒有本專利所采用的生物高分子合成高分子通過硅烷偶聯劑進行結合的潤和性高，同時這些高分子都是可降解的，即使有部分殘留也不會對機體造成不必要的二次傷害。

中國發明專利CN1029087123，雖然用到了高分子潤滑層，但是高分子所選用的為不同K值的聚乙烯吡咯烷酮，沒有通過偶聯劑的接合，所形成的膜穩定性比較弱。

中國發明專利CN 102166377 A中所涉及一種醫用導管潤滑親水涂層的組合物，該組合物由縮醛類聚合物、親水聚合物與檸檬酸酸酯增塑劑組成，是通過縮醛反應形成的涂層，容易形成一些小分子，具有潛在的生物危害。

本發明專利所采用的硅烷偶聯劑進行生物高分子與合成高分子的接合，從而在粘接界面形成強力較高的化學鍵，大大改善了粘接強度。增加了涂層（潤滑層）的穩定性和持久性。同時生物高分子多糖如透明質酸等具有明確的潤滑和防粘連作用。屬于環境友好型涂層。特別是一種超潤滑的球囊導管系統，能有效降低導管與血管的摩擦系數，有將強的彈性使表面更舒適，更潤滑。

經過研究發現，采用本發明設計的雙球囊導尿管支撐的可降解的尿道鎂合金支架，可以很好的將支架定位在準確的位置上，達到很好的支撐效果，解決了患者排尿困難的問題，又沒有影響尿道括約肌的功能，體內動物實驗結果表明，由于涂層的超潤滑涂層，放置過程不會造成組織尿道粘膜出現肉芽腫等不良反應，最為現實的臨床價值在于，由于雙球囊的發明和應用，解決了放尿道支架需要住院做手術才能放置的難題，解除了患者的痛苦，具有非常實用的臨床應用價值。

技術實現要素：

本發明公開了一種雙球囊導管支架，由定位球囊和柱狀球囊組成，其中柱狀球囊由雙層球囊制成，內層球囊材料為承壓材料，外層球囊的材料選自聚氨酯、乳膠和硅膠中的一種，所述柱狀球囊的表面裝有支架。

其中，所述支架的表面涂覆親水涂層材料，所述涂層材料選自可用于醫用導管潤滑功能的涂覆高分子材料，具體包含多羥基、羧基和氨基的水溶性高分子材料，比如聚乙烯醇、海藻酸鈉、纖維素、葡聚糖、β- 環糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇系列（PEG200、400、600、1000、2000）、PVA系列、聚氧乙烯類物質、聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖、明膠、膠原、膠原質-N- 羥基琥珀酰亞胺以及上述物質的修飾形式以及共聚物透明質酸、脂肪酸（碳鏈長度2-20，如乙二酸、丙酸、丁二酸）、脂肪醇（碳鏈長度2-20，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇）中的一種或兩種，其涂覆重量百分比小于10%。

所述內層球囊選用承壓力大于0.5MPa的材料，選自芳綸織物增強復合材料、丁基橡膠、硅橡膠、聚氨酯PU、交聯聚苯乙烯、聚苯二甲酸乙二醇酯PET、聚四氟乙烯PTFE、聚乙烯PE、尼龍PA、碳纖維、聚碳酸酯PC和聚對苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種以上混合，能承壓的內球囊材料優選尼龍及其共聚共混改性材料，具體選自尼龍6、尼龍66、尼龍12 中的一種，優選尼龍12。

本發明所述的雙球囊導管支架，柱狀球囊表面材料上裝有支架，支架選自可降解支架和不可降解支架中的一種。

雙球囊導管支架，采用硅烷偶聯劑對生物高分子多糖及成膜性好的合成高分子進行交聯處理成涂層材料，其制備過程包括以下步驟：

（1）硅烷偶聯劑用乙醇稀釋成1-25%溶液，霧化或涂覆在固定好支架的雙球囊導管支架表面，晾干；

（2）將水性高分子材料溶解在水中，配成0.1-25%溶液備用；

（3）將（1）表面霧化有硅烷偶聯劑的雙球囊導管支架，放置在（2）種浸泡1分鐘-100分鐘小時、烘干（溫度37-80度）；

（4）包裝、滅菌。

其中硅烷偶聯劑選自由單氨基硅烷、雙氨基硅烷和三氨基硅烷其中的一種或組合，硅烷偶聯劑的添加量為0.1-5.0%，硅烷偶聯劑的溶解介質為乙醇、水、及其它的有機溶劑，反應時間為0-10分鐘，獲得的潤滑涂層：抗張強度為38-45Mpa；延伸率為12-16%；楊氏模量為200-300Mpa；溶脹性為80-100%；接觸角為20.49°-26.37°，可以滿足在球囊導管上的牢固附著，可以起到增加潤滑的作用。

支架材料為不銹鋼、鈦合金、記憶合金、高純鐵（純度大于99.0%）、高純鎂（純度大于99.0%）、鎂鐵合金（重量百分比為1：0.01-10）、鎂鋅系合金（重量百分比為1：0.01-1）、鎂鈣系合金（重量百分比為1：0.01-1）、鎂鋁系合金（重量百分比為1：0.01-0.1）中的一種或兩種組合。

本發明公開的可降解金屬材料，添加成分為鐵、銅、鋅、鈷、錳、鉻、硒、碘、鎳、氟、鉬、釩、錫、硅、鍶、硼、銣、砷、銀、一種或多張元素的組合，元鎂合金材料其組分重量百分比為: 鐵0-2.0%、銅0-2.0%、鋅0-2.0%、鈷0-2.0%、錳0-2.0%、鉻0-2.0%、硒0-2.0%、碘0-2.0%、鎳0-2.0%、氟0-2.0%、鉬0-2.0%、釩0-2.0%、錫0-2.0%、硅0-2.0%、鍶0-2.0%、硼0-2.0%、銣0-2.0%、銀0.1～4%；包括：高純鐵（純度大于99.0%）、高純鎂（純度大于99.0%）、鎂鐵合金（重量百分比為1：0.01-10）、鎂鋅系合金（重量百分比為1：0.01-1）、鎂鈣系合金（重量百分比為1：0.01-1）、鎂鋁系合金（重量百分比為1：0.01-0.1）中的一種或兩種組合。其中鎂鐵合金（重量百分比優選1：0.01-0.1）、鎂鋅系合金（重量百分比優選1：0.01-0.1），比如：Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn 、Mg-Zn-Mn-Se-Cu 合金，Zn 含量為3.5wt%，Mn 含量為0.5-1.0wt%，Se 含量為0.4-1.0wt%，Cu 含量為0.2-0.5wt%，Mg 余量；鎂鈣系合金（重量百分比優選1：0.01-0.1），比如：Mg-Zn-Ca-Fe、鎂鋁系合金（重量百分比優選為1：0.01-0.1，比如：鋁（Al）：2.0~3.0wt.%、鋅（Zn）：0.5~1.0wt.%、錳（Mn），Mg 余量：

本發明所述的有機溶劑，選自甲苯、對二甲苯、癸烷、乙酸異戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氫呋喃、石油醚、二甲亞砜、對苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種，優選四氫呋喃、癸烷、乙醇、丙酮、乙酸異戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、二甲基甲酰胺以及庚烷中的一種或兩種。

本發明所述的有機溶劑，選自甲苯、對二甲苯、癸烷、乙酸異戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氫呋喃、石油醚、二甲亞砜、對苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種，優選四氫呋喃、三氯甲烷、甲苯、對二甲苯、乙酸異戊酯或己烷中的一種。

本發明所述的雙球囊導管支架水溶性涂層：具體包括多糖和蛋白質中的一種，具體選自聚乙烯醇、角叉菜膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、纖維蛋白原、淀粉、海藻酸鈉、纖維素、聚羥基烷酸酯、果膠酸、actinic acid、經修飾和未修飾纖維蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸軟骨素、葡聚糖、β- 環糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇系列（PEG200、400、600、1000、2000）、PVA系列、聚氧乙烯類物質、殼聚糖、明膠、膠原、膠原質-N- 羥基琥珀酰亞胺以及上述物質的修飾形式以及共聚物透明質酸、脂肪酸（碳鏈長度2-20，如乙二酸、丙酸、丁二酸）、脂肪醇（碳鏈長度2-20，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇）、氨基酸（20種氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和蘇氨酸、天冬氨酸和谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸）、多肽、聚氨基酸、骨生長因子BMP系列，促進骨生長的營養物質比如市售的骨肽注射液或復方骨肽注射液中的一種、甘露醇、水溶性維生素、脂肪族基于肽的親水生物材料，聚酯或聚原酸酯基的親水生物材料，摻入的氨基酸酯，葡萄糖，glyceyl，乳酸鹽或咪唑基側基，乙酸乙烯，丙烯酰胺和甲基丙烯酸酯或任何其衍生物或共聚物，或其共聚物膠束，如三嵌段共聚物PEO-PPO-PEO，PPO-PEO-PPO，聚乙烯基吡啶 - 聚苯乙烯聚乙烯基吡啶（PVP-PS-PVP），PS-PVP-PS，PS-PEO-PS，PEO-PS-PEO。 在某些優選的實施方案中，所述第一組分包含可吸收的材料，是可流動的室溫含有可聚合官能團。

本發明所述的雙球囊導管支架，包括造影劑，具體選自二氧化鋯、硫酸鋇和碘制劑中的一種，添加在制備雙球囊導管的材料內，也可以添加在涂覆的潤滑材料內，添加量重量必為高分子材料的1-20%，優選2-10%，其中球囊所用的材料為加入比如聚氯乙烯、干膠（生膠）、硅橡膠和天然乳膠中加入了顯影劑硫酸鋇，在制備尿道支架中的覆膜材料中加入常用的造影用碘制劑，比如：泛影葡胺、碘曲倫、泛影酸、碘苯六醇、碘普羅胺及碘必樂（iopamidol）等。

本發明所述的雙球囊導管支架，滅菌方式為輻照、電子束及其它滅菌方式，使用過程為該組合物將支架固定在雙球囊的柱狀球囊上，將支架放入膀胱，通過前置球囊充氣定位，然后給柱狀球囊充氣，撐開支架，將支架放到位后，雙球囊泄氣，取出導管。

本發明用于尿道的雙球囊導管支架設計，如圖1所示，通常尿道支架的直徑4-7mm，長3-5cm，將支架加工成可以膨脹并具有支撐力的花紋，安裝在球囊上的方式可以是通過支架管自身的張力擠壓帖服在球囊上，也可以是卷曲黏附在球囊上，隨球囊的膨脹撐開而安裝到位，安置于前列腺尿道內，使尿道支架的遠端各距尿道括約肌3-5mm，使尿道支架既能擴張尿道又不傷及括約肌。

附圖說明

圖1：雙球囊導管支架的結構示意圖；

圖2：雙球囊導管支架中尿道支架撐開時的狀態圖。

附圖標記說明：

1、定位球囊充氣導管接頭；2、定位球囊充氣導管；4、柱狀球囊的內層球囊；5、定位球囊；6、柱狀球囊充氣導管接頭；7、柱狀球囊充氣導管；8、尿道支架；9、柱狀球囊的外層球囊。

具體實施方式

實施例一：雙球囊支撐的尿道支架

采用硅膠材料制成如圖1所示的雙球囊導尿管，支架壓在或黏附在柱狀球囊上，導尿管放入尿道后，通過定位球囊充氣導管接頭1和定位球囊充氣導管2向定位球囊5中打氣，定位球囊5定好位，再通過柱狀球囊充氣導管接頭6和柱狀球囊充氣導管7向柱狀球囊的內層球囊4中打氣，柱狀球囊的外層球囊9將尿道支架8撐開，支撐在尿道部位，兩定位球囊5和柱狀球囊的內層球囊4放氣后撤出，即完成了支架的放置。

制備過程如下：

(1)將金屬材料（不銹鋼）編制、雕刻、蝕刻或切割成需要的花紋（公開資料可檢索），支架直徑3mm，長2cm；

(2)將殼聚糖配成2%水溶液；

(3)將（1）中制備的金屬支架，通過（2）反復浸涂或均勻噴涂在支架表面，制成涂層復合支架，涂布的材料厚度為0.01-0.05mm。

進行機械性能、溶脹性及接觸角的測定，結果如下表：

實施例二：雙球囊導尿管覆膜尿道支架

采用乳膠材料制成如圖1所示的雙球囊導尿管，安裝覆膜尿道支架，其制備過程如下：

(1)將可降解金屬材料編雕刻、蝕刻或切割成需要的花紋或板條狀（公開資料可檢索），支架直徑3mm，長2cm；

(2)將可降解醫用聚氨酯材料溶解于二氯甲烷溶劑中，在四氟乙烯板上鋪成0.2-0.3mm厚的薄膜；

(3)將步驟（2）制備的薄膜卷在步驟（1）中制備的金屬支架金屬材料表面，制成覆膜支架，表面噴涂3%濃度的硅烷偶聯劑KH560乙醇溶液；

(4)將步驟（3）中制備的復合材料通過浸涂或噴涂親水性涂層（1%PVA水溶液），浸泡5分鐘，吹干（45-55度）、拋光、打磨制成超潤滑覆膜支架。

進行機械性能、溶脹性及接觸角的測定，結果如下表：

實施例3：雙球囊導尿管混合涂層尿道金屬支架

（1）配置2%透明質酸鈉（HA）溶液，攪拌12h使其充分溶脹,常溫存放備用。將聚乙烯吡咯烷酮（K90-PVP）配置成濃度為6%，在90°熱水浴下加熱溶脹4小時，將透明質酸與聚乙烯醇按HA:PVP=3：1進行混勻，硅烷偶聯劑KH560的加入終濃度為4.0%，攪拌4分鐘，減壓脫泡，得白色粘稠膜液，將潔凈光滑的載玻片與導管同時浸入膜液中，2小時后取出，在烘箱中70℃烘干成膜。

（2）將金屬材料（不銹鋼）編制、雕刻、蝕刻或切割成需要的花紋（公開資料可檢索），支架直徑3mm，長2cm；

（3）將步驟（1）中制備的金屬支架，通過步驟（2）反復浸涂或均勻噴涂在支架表面，制成涂層復合支架，涂布的材料厚度為0.01-0.05mm。

進行機械性能、溶脹性及接觸角的測定，結果如下表：

實施例4：雙球囊導尿管尿道支架比格犬植入降解實驗觀察

將實施例1、2中制備的雙球囊導尿管支撐的尿道支架，用輻照消毒。選擇6只體重12KG左右的比格犬，分別植入犬的尿道進行觀察，每組3只。術后定期觀察排尿情況和尿道部位的腫脹程度、血清學、組織切片觀察。實驗結果表明：實施例1中的支架2周后開始降解，6周降解完全；實施例2中的支架4周開始降解，8周降解完全，尿道部位組織炎癥反應輕，組織相容性很好，具有很好的支撐作用。

以上所述，僅是本發明的較佳實施例，并非對本發明做任何形式上的限制，任何未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發明技術方案的范圍。