具有控制器的筆型藥物注射裝置和其驅動的時間鎖定機構的制作方法

本申請是賽諾菲-安萬特德國有限公司于2012年11月19日提交的發明名稱為“具有控制器的筆型藥物注射裝置和其驅動的時間鎖定機構”、申請號為201280065707.x(國際申請號pct/ep2012/072945)的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及藥物遞送裝置領域，尤其涉及適用于設定和優選地在自用藥環境中通過注射方式來注射一定劑量藥劑的筆型注射器領域。

背景技術：

慢性疾病需要根據預定時間表而施用藥物或藥劑，以保持藥學活性物質的濃度水平在給定邊界內。許多藥劑需要通過注射方式而施用。因此，患者在自用藥中施用藥劑時，一般使用注射器或類似注射器的藥物遞送裝置。這種器件應當是普遍適用的，并且應當是甚至未經過正規醫學培訓的人員可操作的。

此外，這類裝置，比如筆型注射器，應當提供藥劑的準確、精確且可靠的劑量設定和相應量的后續配給。一般地，待配給和注射的藥劑被提供在一次性或可替換的藥筒中，例如小瓶(vial)、安瓿(ampoule)、或卡普耳(carpule)器件，所述卡普耳器件包括可滑動地設置在其中的活塞，以變得與所述藥物遞送裝置的驅動機構的活塞桿可操作地接合。所述驅動機構適用于在遠側方向上施加推力到藥筒的活塞，以建立相應的流體壓力，這進而經由藥筒的配給端或遠端而促使液體藥劑的配給，所述藥筒一般與類似注射針頭的穿刺元件處于流體連接。

通常重要的是，患者嚴格遵循給定的處方時間表(schedule)。然而，對于已經長期習慣藥劑的患者、或者遭受慢性疾病副作用并且可能身體或精神上受損的患者，對處方時間表的遵從有時是次優的。因為大量的各種現有的、例如一次性藥物遞送裝置是全機械地實現的，所以患者是否嚴格遵循給定的處方時間表對于主治醫生而言也較難控制。

例如文獻wo2011/042540a1公開了一種安全注射系統，其具有：多劑量遞送模塊、和構造成遮蓋所述劑量遞送模塊的遠端上的針頭的可移除的帽。所述安全注射系統進一步包括：可操作地連接到所述帽的時間鎖和所述多劑量遞送模塊。這樣，提供了自動鎖定特征，使得：有效地防止某些使用者免于意外的過度用藥。然而，這類自動鎖定特征總是要求：該裝置的患者或使用者在注射過程已完成之后總是將所述可移除帽放回到所述劑量遞送模塊的遠端上。

技術實現要素：

因此，本發明的目的是提供一種藥物遞送裝置和一種驅動機構，其特征在于：為了避免過度用藥的改進的安全機構。本發明的進一步的目的是：在處理和/或操作所述藥物遞送裝置時，為使用者提供直觀的和明確的支持。特別地，本發明用于方便遵從給定的處方時間表。

本發明涉及一種用于藥物遞送裝置的驅動機構，其具有：至少一個活塞桿以與藥筒的活塞可操作地接合，以在劑量配給動作過程中將所述藥筒的活塞在遠側方向上移位。一般，包括小瓶(vial)、卡普耳(carpule)器件或安瓿(ampoule)的藥筒至少部分地填充有待借助于驅動機構進行配給的藥劑。驅動機構一般被收納在藥物遞送裝置的殼體中，使得：活塞桿在所述驅動機構的致動下時通過滑動式或螺旋式運動而在遠側方向上移位、以將相應的推力施加到活塞。這樣，良好確定的劑量的藥劑可經由遠側的出口從藥筒排出，所述遠端出口一般與針頭組件聯接，所述針組件比如為允許將所述劑量置于患者的生物組織中的雙尖式注射針頭。

所述驅動機構進一步包括：至少一個致動構件，其與所述活塞桿機械聯接、用以當驅動機構被使用者致動(例如按壓)時促使所述活塞桿朝向遠側的位移。

所述驅動機構進一步包括：控制器，例如呈控制單元或控制模塊的形式，用以確定所述藥物遞送裝置的和/或所述驅動機構的至少一個預定使用條件。所述控制器特別適用于監測所述裝置的常規致動。所述控制器進一步適用于：分析和/或評估所述藥物遞送裝置的各種參數、以及將收集的參數或數據與預定處方時間表進行比較。

這樣，所述控制適用于確定：是否實際上應當(due)進行劑量設定和劑量配給，和/或劑量注射是否與所述裝置的預定使用條件相匹配。另外，所述驅動機構包括：至少一個互鎖構件，其與所述控制器聯接，以在如果使用條件不滿足時直接或間接地機械阻礙活塞桿的位移。

根據本申請，術語“使用條件”包括例如但不限于以下條件：

——例如根據預定處方時間表，所述裝置被用于藥劑配給；

——所述驅動機構被致動；

——已知大小的劑量被配給；

——皮膚接觸得以確立；

——使用者被授權使用所述裝置；

——所述藥劑是可使用的、而不是變質的或作廢的；

——所述裝置需要起用(priming)，例如用以通過填充以藥劑從而將空氣從配給通道移除；

——計時器電路強制執行在后續劑量配給動作之間的最小時間周期。

在第一種途徑中，所述互鎖構件通常緊接在劑量配給已經完成后阻礙和阻止活塞桿的位移。這樣，一旦劑量已被配給，所述藥物遞送裝置，特別是其驅動機構，被停用(deactivate)至少一段預定時間。在所述時間段已經過去后，所述控制器用來重置所述驅動機構，使得所述使用條件重復地滿足。所述控制器然后適用于將所述至少一個互鎖構件轉換到釋放構造中，在其中所述驅動機構和其活塞桿可被致動用于后續的劑量設定和/或劑量配給過程。

所述控制器和所述至少一個互鎖構件被設計為所述藥物遞送裝置的和/或所述驅動機構的組成部件。這樣，所述控制器和所述互鎖構件能被停用和/或阻礙所述驅動機構的操作。因此甚至可有效地降低對所述裝置及其驅動機構的不正確的操作和使用或有意的不當處理的風險。

所述驅動機構可以以全機械的方式實現。由此，所述活塞桿的位移——其引致容納在藥筒中的藥劑的配給——來源于所述致動構件的致動，而所述致動是完全由使用者自己執行、施加或提供的。所述驅動機構可包括存儲模塊來存儲機械能，例如，通過彈簧型能量積蓄器。然而，獨立于所述驅動機構的分立的實施例，其可被全機械式地或機電式地實現，所述至少一個互鎖構件適用于機械地阻礙所述驅動機構的操作和/或阻止所述活塞桿的位移。因此，即使對于所述藥物遞送裝置的機電驅動的活塞桿或驅動機構，本發明也可提供一種在設備上(on-device)的機械互鎖、以阻止所述裝置的意外的和不當的處理。

根據優選實施例，所述互鎖構件適用于可釋放地接合于活塞桿、驅動構件、致動構件中的任何一個或與其直接或間接地機械接合的驅動機構的任何其它部件。原則上，所述互鎖構件可以可釋放地接合于位于致動構件與活塞桿之間的轉矩或力傳遞系統中的所述驅動機構的任何部件，其中所述致動構件適用于接收致動力，所述活塞桿適用于將配給力施加到所述藥筒的活塞。所述至少一個互鎖構件與所述驅動機構的至少一個部件的相互接合，可以全機械地實現，例如呈閂鎖(latch)或夾持(clamping)機構。

此外，還大體可構想，所述互鎖構件的機電式或電磁式的實現。待由所述互鎖構件提供的、對所述驅動機構的部件的阻擋或阻礙，可以實現為正的(positive)或壓入配合(force-fitting)的互鎖。依據所述活塞桿的實施方式，所述互鎖構件可適用于阻止和/或阻礙所述活塞桿在遠側和/或近側方向上的滑動式和/或旋轉式運動。

根據進一步實施例，所述控制器適用于監測和/或驗證所述驅動機構的使用者驅動的致動。所述驅動機構的致動可包括劑量設定以及劑量配給，并且可以伴隨例如在近側和遠側的任一方向上移位所述致動構件，所述致動構件一般位于所述藥物遞送裝置的近端。

根據另一個優選方面，所述控制器適用于驗證：所述驅動機構的致動是否與至少一個預定使用條件相匹配。所述控制器，其一般實現為電子控制模塊，優選適用于儲存和記錄驅動機構的致動瞬間或后續致動過程。這樣，所述控制器可重復地獲取指示時刻的數據，在該時刻已發生所述驅動機構的致動和/或已知大小的劑量的配給。通過將所記錄的數據與將要配置地儲存在控制器中的預定處方時間表進行比較，從而能確定與預定使用條件的匹配和符合。

根據另一個優選方面，所述驅動機構包括：眾多傳感器或各種模塊和單元，以收集指示所述藥物遞送裝置的實際狀態的狀態信息。基于這些狀態信息，可確定與所述至少一個使用條件的符合。為此目的，所述驅動機構可進一步包括：壓力傳感器，其與藥筒的活塞和/或活塞桿機械聯接。所述驅動機構也可包括：授權和/或通信模塊、化學分析模塊、用以來表示與患者皮膚的接觸的皮膚接觸傳感器、計時器電路、機電振動模塊和/或至少一個視覺、聽覺和/或觸覺指示器。

所有上述部件可屬于所述驅動機構，或可集成在其中。它們尤其適用于與所述驅動機構的控制器通信，以確定是否所述至少一個預定使用條件得到滿足，以釋放所述互鎖構件和允許所述驅動機構的操作和致動。替代地，所述部件可被制造和/或定位在所述藥物遞送裝置之中或之上的別處、并且可獨立于所述驅動機構而設計。

例如，通過壓力傳感器，藥筒的活塞與活塞桿之間的相互抵靠可被確定。由此，如果從所述活塞桿施加到所述活塞的壓力低于或降低到給定閾值以下時，那么所述驅動機構的起用和藥筒的活塞與活塞桿的相互緊密抵靠的建立變得需要先于從藥筒配給劑量。

并且，授權和/或通信模塊可感測：是否實際處理或致動所述裝置的人員有權這樣做。該人員可被提供有例如基于rfid(射頻識別)技術的識別標簽和/或應答器(transponder)。所述授權和/或通信模塊于是適用于：與使用者的rfid標簽或應答器進行通信，以提供使用所述藥物遞送裝置的劑量設定和/或劑量配給致動的權限。

另外，通過化學分析模塊，容納在所述藥筒中的藥劑的可用性，可以頻繁地被監測和控制。例如，所述化學分析模塊可適用于調查藥劑的物理或化學性質，比如ph參數，從其可得出所述藥劑的可用性。

此外，所述驅動機構可配備有皮膚接觸傳感器，其可設置在所述藥物遞送裝置的遠側配給端附近。通過皮膚接觸傳感器，可以精確地感測藥物遞送裝置與將接收一定劑量藥劑的生物組織的接觸。這樣，所述控制器可僅在皮膚接觸已被確定時釋放劑量配給致動。

另外，所述驅動機構可配備有：計時器電路，其甚至可被嵌入在控制器模塊中，或被組裝在所述藥物遞送裝置和/或所述驅動機構之中或之上的別處。通過所述計時器電路，可強制執行在后續劑量配給動作之間的最短時間周期。由此，所述控制器可在前一劑量配給完成后自動停用和/或阻礙所述驅動機構一段預定時間。因為所述控制器和互鎖構件優選設計為所述驅動機構的組成部件，所以幾乎可排除對此安全特征的忽視(overriding)和甚至故意的操縱。

通過機電振動模塊，驅動機構可在劑量設定和/或劑量配給過程之前和/或之中與使用者相互作用。因為自給藥的使用者一般將所述藥物遞送裝置握持在至少一只手中，所以所述驅動機構的振動將被使用者很好地感知到，即使使用者在視覺或聽覺上受損。

另外地或替代地，所述驅動機構可配備有：至少一個視覺、聽覺和/或觸覺指示器。這樣，所述驅動機構和所述藥物遞送裝置可通過視覺和/或聽覺和/或觸覺向使用者進行指示：預定使用條件是否實際滿足、以及所述裝置是否已準備好待使用。

所述控制器可與上述部件、傳感器和模塊之中的至少一個(優選地為之中的一些)進行通信，以自動確定預定使用條件是否滿足。

根據進一步優選實施例，所述控制器特別地配置成：僅當所述至少一個使用條件滿足時，將所述互鎖構件轉換呈釋放模式。這樣，所述驅動機構和/或至少其活塞桿默認保持處于受阻礙或被互鎖的構造中，以有效地抵消所述裝置的意外的或未經授權的處理或應用。

此外，并且根據另外一個優選實施例，所述互鎖構件特別適用于：如果使用條件不滿足時，其可釋放地阻礙使用者啟動的劑量設定和/或劑量配給致動。特別是對于機械實現的驅動機構，比如筆型注射器，使用條件的不滿足可自動地導致所述驅動機構的完全阻礙和阻擋。在此情況下，即使在劑量配給之前要執行的劑量設定也可有效地防止。

根據另一個方面，所述控制器還能夠觸發視覺、聽覺和/或觸覺指示給使用者，以指示應當(due)進行所述裝置的致動。這樣，所述驅動機構可提供集成的喚醒或提醒功能，其用于提醒患者執行劑量設定和/或劑量配給過程。由此，所述驅動機構主動提醒使用者施用一定劑量的藥劑。

另外并根據另一實施例，所述控制器進一步能夠在視覺、聽覺和/或觸覺上指示使用者以正確操作并正確處理所述驅動機構和/或所述藥物遞送裝置。由此，可伴隨著所述控制，實現各種步驟：劑量設定、針頭組件的最終流通、劑量配給、以及在將針頭組件從生物組織中取出之前等待一段預定駐留(dwell)時間。各種傳感器和感測模塊可適用于向所述控制器提供相應的信息，以識別操作和處理所述驅動機構和/或所述藥物遞送裝置的各種步驟。響應于檢測各種處理步驟，所述控制器模塊可因此提供相應的視覺、聽覺和/或觸覺指示給使用者，指示所述裝置和/或所述驅動機構是否實際上被正確處理和操作。

在進一步優選方面，本發明還涉及一種藥物遞送裝置，優選涉及筆型注射器，其適用于設定和/或一定配給劑量藥劑。所述藥物遞送裝置包括：用以接收填充有待配給藥劑的藥筒的藥筒保持器。所述裝置進一步包括用以收納驅動機構的殼體或殼體部件。所述殼體進一步與所述藥筒保持器可操作地連接。所述殼體優選設計為近側殼體部件，而所述藥筒保持器可用作：待與所述近側殼體部件可釋放地或非可釋放地互連的遠側殼體部件。

通常，還可構想，所述藥物遞送裝置包括：單件式殼體，其提供藥筒保持器和用于所述驅動機構與所述藥筒互作用的外殼。所述藥物遞送裝置進一步包括：如上述的驅動機構，以提供上述功能性。

在優選實施例中，所述藥物遞送裝置還包括：設置在所述藥筒保持器中的和/或在所述藥物遞送裝置的殼體中的藥筒，其中所述藥筒被至少部分地填充有待由所述藥物遞送裝置配給的藥劑。

在進一步優選實施例中，所述藥物遞送裝置的殼體和/或它的藥筒保持器包括視覺、聽覺和/或觸覺指示器、用以分別向使用者指示：使用條件是否實際滿足、以及劑量設定和/或劑量配給是否可執行。

在進一步優選方面，本發明還提及一種操作藥物遞送裝置的方法，所述藥物遞送裝置包括填充有藥劑的藥筒，并且進一步包括如上所述的驅動機構。操作所述藥物遞送裝置的方法，包括下述步驟：借助于控制器監測所述驅動機構的劑量設定和/或劑量配給致動。此外，所述藥物遞送裝置的至少一個實際狀態參數被確定，并且進一步與所述藥物遞送裝置的至少一個預定使用條件進行比較。

如果實際狀態參數與預定使用條件不匹配，則驅動機構將借助于藥物遞送裝置的互鎖構件而被機械地阻礙，所述互鎖構件適用于可釋放地接合所述驅動機構的任意的但力傳遞或轉矩傳遞的部件。然而，在所確定的狀態參數與所述至少一個預定使用條件匹配的情況下，所述驅動機構的致動(例如用于劑量設定和/或劑量配給)被釋放，并且所述裝置可以相當常規的方式使用。

在進一步方面中，本發明還提及一種藥物遞送裝置的操作的方法，所述藥物遞送裝置包括填充有藥劑的藥筒并且進一步包括如上所述的驅動機構。所述操作方法包括下述步驟：借助于控制器監測所述驅動機構的劑量設定和/或劑量配給致動。此外，所述藥物遞送裝置的至少一個實際狀態參數被確定，并且進一步與所述藥物遞送裝置的至少一個預定使用條件進行比較。

如果實際狀態參數與預定使用條件不匹配，則驅動機構將借助于藥物遞送裝置的互鎖構件而被機械地阻礙，所述互鎖構件適用于可釋放地接合所述驅動機構的任意的但力傳遞或轉矩傳遞的部件。然而，在所確定的狀態參數與所述至少一個預定使用條件匹配的情況下，所述驅動機構的致動(例如用于劑量設定和/或劑量配給)被釋放，并且所述裝置可以相當常規的方式使用。

在進一步優選實施例中，所述藥物遞送裝置的殼體和/或它的藥筒保持器包括視覺、聽覺和/或觸覺指示器、用以分別向使用者指示使用條件是否實際滿足、以及劑量設定和/或劑量配給是否可執行。以上提及的藥物遞送裝置的操作的方法進一步包括下述步驟：向使用者指示使用條件是否實際滿足、以及向使用者指示劑量設定和/或劑量配給是否可執行。

在又一個方面，本發明還提及一種計算機程序，其包括計算機可執行指令，所述指令可操作以確定至少一個狀態參數、和/或確定所述藥物遞送裝置的和/或它的驅動機構的至少一個預定使用條件。所述指令進一步可操作以將所述狀態參數與所述使用條件進行比較，以執行上述方法。

應注意，在此描述的所有特征和實施例，應理解為同等地應用于所述驅動機構、所述藥物遞送裝置、以及所述的操作所述藥物遞送裝置及其驅動機構的方法和與之關聯的計算機程序。特別地，被構造或布置成執行特定操作的部件的提及，應理解為公開了一種相應的方法或程序步驟，反之亦然。

如這里所使用的，術語“藥物”或“藥劑”是指含有至少一種藥學活性化合物的藥物制劑，

其中在一個實施例中，藥學活性化合物具有高至1500da的分子量和/或是肽、蛋白質、多糖、疫苗、dna、rna、酶、抗體或其片段、激素或者寡核苷酸、或者是上述藥學活性化合物的混合物，

其中在另一個實施例中，藥學活性化合物可用于糖尿病或與糖尿病有關的并發癥的治療和/或預防，并發癥比如糖尿病視網膜病變、血栓栓塞病癥比如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動脈綜合征(acs)、心絞痛(angina)、心肌梗死、癌癥、黃斑變性、炎癥、枯草熱(hayfever)、動脈粥樣硬化和/或類風濕性關節炎，

其中在另一個實施例中，藥學活性化合物包括用于糖尿病或者與糖尿病相關的并發癥比如糖尿病視網膜病變的治療和/或預防的至少一種肽，

其中在另一個實施例中，藥學活性化合物包括至少一種人胰島素或者人胰島素類似物或者衍生物、胰高血糖素樣肽(glp-1)或者其類似物或衍生物、或者exendin-3或exendin-4或者是exendin-3或exendin-4的類似物或衍生物。

胰島素類似物例如是gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰島素；lys(b3)、glu(b29)人胰島素；lys(b28)、pro(b29)人胰島素；asp(b28)人胰島素；人胰島素，其中位置b28中的脯氨酸被asp、lys、leu、val或者ala代替并且其中在位置b29中，lys可被pro代替；ala(b26)人胰島素；des(b28-b30)人胰島素；des(b27)人胰島素和des(b30)人胰島素。

胰島素衍生物例如是b29-n-肉豆蔻酰-des(b30)人胰島素；b29-n-棕櫚酰-des(b30)人胰島素；b29-n-肉豆蔻酰人胰島素；b29-n-棕櫚酰人胰島素；b28-n-肉豆蔻酰lysb28prob29人胰島素；b28-n-棕櫚酰lysb28prob29人胰島素；b30-n-肉豆蔻酰thrb29lysb30人胰島素；b30-n-棕櫚酰thrb29lysb30人胰島素；b29-n-(n-棕櫚酰-y-谷氨酰)-des(b30)人胰島素；b29-n-(n-lithocholyl-y-谷氨酰)-des(b30)人胰島素；b29-n-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(b30)人胰島素和b29-n-(ω-carboxyheptadecanoyl)人胰島素。

exendin-4例如是指exendin-4(1-39)，一種具有如下序列的肽：h-his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2。

exendin-4衍生物例如選擇自如下的化合物列表：

h-(lys)4-despro36,despro37exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)5-despro36,despro37exendin-4(1-39)-nh2,

despro36exendin-4(1-39),

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despro36[isoasp28]exendin-4(1-39),

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despro36[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39),

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despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]exendin-4(1-39)；or

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despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]exendin-4(1-39),

其中基團-lys6-nh2可以結合到exendin-4衍生物的c-端；

或者具有如下序列的exendin-4衍生物：

despro36exendin-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010),

h-(lys)6-despro36[asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2,

desasp28pro36,pro37,pro38exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro38[asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

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despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(s1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2；

或者上述exendin-4衍生物中任一種的藥學可接受的鹽或溶劑合物。

激素例如是垂體激素或者丘腦激素或者調節活性肽和它們的拮抗劑，如2008版第50章rote表中所列，比如是促性腺激素(gonadotropine)(促卵泡激素(follitropin)、促黃體素(lutropin)、絨毛膜促性腺激素(choriongonadotropin)、促配子成熟激素(menotropin))、生長激素(somatropine)(促生長素(somatropin))、去氨加壓素(desmopressin)、特利加壓素(terlipressin)、戈那瑞林(gonadorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)。

多糖例如是葡糖胺聚糖、透明質酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它們的衍生物、或者是上述多糖的硫酸化形式，例如是多聚硫酸化形式、和/或其藥學上可接受的鹽。多聚硫酸化低分子量肝素的藥學可接受鹽的實例是依諾肝素鈉。

抗體是球狀血漿蛋白質(～150kda)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎結構。由于它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，它們是糖蛋白。每個抗體的基礎功能單元是免疫球蛋白(ig)單體(僅含有一個ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個ig單元的二聚體如iga、具有四個ig單元的四具體如硬骨魚(teleostfish)的igm、或具有五個ig單元的五聚體如哺乳動物的igm。

ig單體是“y”-狀的分子，其由四個多肽鏈組成；兩個相同的重鏈和兩個相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每個重鏈長約440個氨基酸；每個輕鏈長約220個氨基酸。每個重鏈和輕鏈都含有鏈內二硫鍵，鏈內二硫鍵穩定它們的折疊。每個鏈都由稱為ig域的結構域構成。這些域含有大約70-110個氨基酸，并根據它們的大小和功能分類被歸入不同的類別(例如，可變或v、恒定或c)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個β折疊片形成一種“三明治”形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。

哺乳動物ig重鏈有五種，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的種類決定了抗體的同種型；這些鏈分別可以在iga、igd、ige、igg、和igm抗體中找到。

不同的重鏈的大小和組成是不同的：α和γ含有大約450個氨基酸，δ含有大約500個氨基酸，而μ和ε有大約550個氨基酸。每個重鏈具有兩個區域，恒定區(ch)和可變區(vh)。在一個物種中，恒定區在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ,α和δ具有包含三個串聯的ig域恒定區，和用于增加柔性的絞鏈區；重鏈μ和ε具有包含四個免疫球蛋白域的恒定區。重鏈的可變區在由不同b細胞所產生的抗體中是不同的，但其對于由單個b細胞或單個b細胞克隆所產生的所有抗體而言是相同的。每個重鏈的可變區為大約110氨基酸長并包含單個ig域。

在哺乳動物中，有兩種免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和κ。輕鏈具有兩個連續的域：一個恒定域(cl)和一個可變域(vl)。輕鏈長約211到217個氨基酸。每個抗體含有兩個輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動物中每個抗體僅存在一種輕鏈，或是κ或是λ。

如上面所詳述的，雖然所有抗體的大致結構非常相似，但是特定抗體的獨特性質是由可變(v)區決定的。更具體地說，可變環—其在每個輕鏈(vl)上和每個重鏈(vh)上各有三個—負責結合抗原，即負責抗原特異性。這些環被稱為互補決定區(complementaritydeterminingregions，cdrs)。因為來自vh域和vl域的cdr都對抗原結合位點有貢獻，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨一個，決定了最終抗原特異性。

“抗體片段”含有如上所定義的至少一個抗原結合片段，并呈現與抗體片段所來源的完整抗體基本上相同的功能與特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將ig原型裂解為三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結合片段(fab)，每個片段含有一個完整l鏈和大約一半h鏈。第三個片段是可結晶片段(fc)，其大小相似但包含的是兩個重鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。fc含有糖、補體結合位點、以及fcr結合位點。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產生含有兩條fab和鉸鏈區的單一f(ab')2片段，其包括h-h鏈間二硫鍵。f(ab')2對于抗原結合而言是二價的。f(ab')2的二硫鍵可以裂解以獲得fab'。此外，可將重鏈的可變區與輕鏈融合到一起以形成單鏈可變片段(scfv)。

藥學可接受鹽例如是酸加成鹽和堿式鹽。酸加成鹽例如是hcl或者hbr鹽。堿式鹽例如是具有從堿或堿性物質選擇的陽離子的鹽,例如na+、或k+、或ca2+，或者是銨離子，例如n+(r1)(r2)(r3)(r4)，其中r1至r4相互獨立地指：氫，可選地替代的c1-c6-烷基基團、可選地替代的c2-c6-烯基基團、可選地替代的c6-c10-芳基基團、或可選地替代的c6-c10-雜芳基基團。藥學可接受鹽的另外的示例在1985年由easton,pa.,u.s.a的markpublishingcompany出版的由alfonsor.gennaro主編的第17版《remington'spharmaceuticalsciences》及在《encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(制藥工藝學百科全書)》有說明。

藥學可接受的溶劑合物例如是水合物。

對相關技術人員將進一步顯然的是，在不背離本發明的精神和范圍的情況下，可對本發明進行各種變型和變化。此外，應注意，隨附權利要求中所使用的任何附圖標記不應解釋為限制本發明的范圍。

附圖說明

在下文中，本發明的優選實施例將參考附圖進行說明，在附圖中：

圖1以透視圖示意性地示出一種呈筆型注射器形式的藥物遞送裝置，

圖2以分解透視圖示根據出圖1的藥物遞送裝置，

圖3示出一種筆型注射器，其特征地具有各種附加模塊和部件、以提供所述裝置的和/或其驅動機構的自致動的阻礙和互鎖，

圖4示出一種用于操作所述藥物遞送裝置的方法的流程圖，

圖5示出一種互鎖構件的機械實施方式，

圖6a指示出一種互鎖的機電實施方式，

圖6b示出圖6a的互鎖構件的橫截面，

圖7a示出機械互鎖的另一實施例，以及

圖7b描繪根據圖7a的實施例的截面。

具體實施方式

如圖1和圖2所示的筆型注射器10包括：近側本體或殼體部件12，和位于遠側、用于收納至少部分地填充有待注射藥劑的藥筒22的藥筒保持器16。近側殼體部件12用于收納驅動機構20，其未明確地示出在圖1和圖2中。驅動機構20至少包括活塞桿25、以與藥筒22的活塞可操作地接合。

驅動機構20進一步包括：劑量調撥器18以及注射按鈕17，通過其一定劑量的藥劑可被設定和配給。劑量調撥器18和注射按鈕17位于藥物遞送裝置10的近端15處。

驅動機構20優選全機械地實現。例如，當將劑量調撥器18相對于殼體12順時針或逆時針旋轉時，劑量按鈕17連同劑量調撥器18和可選的劑量調撥器套筒23可相對于殼體12在近側方向3上延伸或移位。一旦預定劑量被設定，在遠側方向2上按壓劑量按鈕17可促使活塞桿25的旋轉和/或滑動運動，由此使藥筒22的活塞在遠側方向2上移位。這樣，容納在藥筒22中的液體藥劑可經由針頭組件排出，所述針頭組件待被可釋放地安裝在藥筒保持器16的帶螺紋容座(socket)上。當不使用時，裝置10特別是其藥筒保持器16和藥筒22將被保護帽14遮蓋。所述藥筒保持器還包括檢查窗口13，通過其能夠可視地檢查設置在藥筒22中的填充水平。

如圖3描繪的藥物遞送裝置10的總體設計，可略偏差于圖1、圖2和圖5至圖7所示的藥物遞送裝置10。然而，因為各種圖示裝置10和驅動機構20提供大致可比的功能性，所以相同的或類似的裝置部件在所示圖中被標以相同的附圖標記。

如圖3所示，藥物遞送裝置10的驅動機構20包括：至少一個互鎖構件30，其與控制器或控制單元36聯接、以在如果該驅動機構的使用條件未滿足時機械地阻礙活塞桿25的位移。互鎖構件30可包括閂鎖或離合器機構，并且可與活塞桿25機械地接合、以阻礙該活塞桿25相對于殼體12的縱向位移或旋轉。互鎖構件30也可以與所述驅動機構的任何其它部件可釋放地接合。由此，可構想，互鎖構件30接合于劑量調撥器18、接合于注射按鈕17和/或接合于劑量調撥器套筒23。

控制器36進一步包括或提供時間鎖37，其適用于頻繁地互鎖或頻繁地阻礙活塞桿25或整個驅動機構20一段預定時間。以這種方式，某一藥物被注射或被配給過于頻繁的風險也可被最小化。

控制器36和/或互鎖構件30可全機械地實現。控制器36的計時器功能可例如也集成到所述互鎖構件30中。一種機械式時間鎖可例如實施成鐘表機構(clockwork)的形式，其可通過前一劑量配給動作的完成而自動啟用。然后，所述鐘表機構或互鎖構件30可自動地且機械地阻礙和阻止所述驅動機構20的重復的和緊接的致動一段預定的時間。

替代地，控制器36可實現為電子裝置，其中時間鎖功能通過用作計時器模塊的電子電路37實現。控制器36可進一步配備有存儲器39、以監測和記載頻繁的和后續的劑量設定和配給過程。這樣，模塊36可在給定的時間段中收集關于被配給藥劑的總量的信息。

驅動機構20和/或藥物遞送裝置10還包括一種類型的電源38。在所述控制器為電子實施方式的情況下，所述電源38包括可以可再充電的電池。對于控制器36的全機械實施方式，例如包括鐘表機構狀的時間鎖，電源38可包括：彈簧型能量積蓄器，其適用于響應于使用者致動所述裝置而存儲機械能。此外，電源38可包括：至少一個轉換器，比如壓電元件，其適用于將使用者提供的機械能轉換成電能。

控制器36可進一步監測所述電池的狀態。由此，當電池38提供的電力下降到低于給定閾值時，控制器36可永久地互鎖驅動機構20、并且可向使用者指示：應當盡快進行電池38的更換。

并且，當將新的且填滿的藥筒22插入裝置10中時，控制器36的注射計數器可被手動地或自動地復位。這樣，控制器36能夠提供關于所述藥筒的填充水平的信息。控制器36進一步與視覺指示器42和/或與聽覺指示器44聯接。視覺指示器42可實現為發光二極管(led)，或者可包括若干led，其可特征性地具有不同顏色比如紅色和/或綠色。

聽覺指示器44可包括揚聲器或至少能夠產生聲響警報的一些其它聽覺指示器件，例如蜂鳴器。另外，控制器36自身可特征性地具有顯示器，以向使用者提供詳細的信息，例如關于總體裝置狀態和/或關于使用條件。驅動機構20可進一步配備有振動單元40，其可特征性地具有允許將整個裝置設定處于振動運動的壓電驅動器。這樣，裝置特定的或處方時間表特定的信息可以許多不同的方式通知給使用者或患者。

控制器36、互鎖元件30和指示器件40，42，44之間的相互作用，一方面允許阻礙驅動機構20并且向使用者指示所述裝置10被阻止或停用一段預定時間。另一方面，各種指示器36，40，42，44也可以用于指示和/或提醒使用者應當(due)進行下一場劑量的應用。

控制器36也可監測使用者所設定的劑量的大小，并且可將設定的將要隨后配給的劑量大小與藥筒22中仍可用的藥劑的量進行比較。在下述情況下，即所設定的劑量超過藥筒22中提供的藥劑的量時，則所述驅動機構可阻礙或向使用者指示所述藥筒22應當進行更換。替代地，驅動機構20和/或其控制器36可指示容納在藥筒22中的不足剩余容量的大小，并且可仍然允許配給藥筒22中所提供的藥劑的殘余量。

在完成這樣的不足配給后，控制器36可產生相應的警報或指示：藥筒22待被立即更換、以及該藥劑的進一步的量仍然待被注射。

此外，通過永久監測藥筒22中的填充水平，控制器36也可適用于向使用者指示：應當(due)盡快進行藥筒22的更換。

此外，控制器36也可監測：藥筒22中提供的藥劑的失效日期(expiryday)是否已經到達。由此，控制器36可存儲和/或記錄藥劑的初次使用，并且可計算出特定的一天，在這天之后該藥劑不應再被配給。如果藥劑的失效日期已經到達，則控制器36適用于自動阻礙所述驅動機構20。然后，患者被強制以新藥筒替換藥筒22。這樣，藥劑的誤用的危險可被有效地降低。

另外，控制器36可以是可編程的，例如借助于編程裝置，通過該編程裝置主治醫生或其他授權的醫療人員將預定處方時間表存儲在控制器36的存儲器39中。依據該編程，控制器36可根據給定的時間表阻礙和/或激勵設定和/或配給后續劑量。通過存儲相應的注射和定劑量(dosage)信息，主治醫師也可讀取控制器36的存儲器39，以監測所述裝置的實際使用和檢查是否達成(attain)與給定處方時間表的符合。

另外，驅動機構20可包括通信和/或授權模塊34。通信模塊34可以無線方式實現，并且可提供通信，優選地根據標準通信協議比如rfid、藍牙等。通過通信和/或授權模塊34，所述驅動機構20和/或藥物遞送裝置10可與外部應答器46通信。這樣，一種無線鑰匙鎖(keylock)可得以實現，使得：驅動機構20的釋放僅響應于檢測到定位在藥物遞送裝置10附近預定范圍內的應答器46時發生。

另外，應答器46可用作尋呼機(pager)，并且可通過與通信模塊34的無線通信而引起某種聽覺的或視覺的警報。在患者不知道藥物遞送裝置的實際位置的情況下，他可通過該應答器46從而引起尋呼警報，所述應答器46例如由使用者永久保存。響應于接收來自應答器46的尋呼信號，控制器36可通過led42、揚聲器44和/或振動單元40從而誘導聽覺的、視覺的、或甚至振動式警報。并且，應答器46可規律地發送尋呼信號到所述藥物遞送裝置、以驗證該裝置10保持呈密切接近于使用者或患者。在使用者例如打算離開他的住宅環境的情況下，應答器46將檢查使用者是否將藥物遞送裝置10隨身攜帶。

甚至可構想，所述應答器46用于指示使用者：應當進行下一個劑量設定和配給過程。然后，該裝置10可將相應的警報信號傳遞到應答器46，應答器響應于所接收的信號而可產生相應的聽覺的、振動的或視覺的警報。

驅動機構40可進一步聯接和連接于皮膚接觸傳感器28，所述皮膚接觸傳感器28允許確定裝置10是否與意圖用于和/或適合用于接收該劑量藥劑的生物組織處于接觸。只要皮膚接觸傳感器28將患者的皮膚尚未被觸及或刺穿的相應信號傳遞到控制器36，則控制器36可妨礙驅動機構20配給已設定的劑量。

另外，驅動機構20和/或控制器36可與化學分析模塊32通信，所述化學分析模塊32適用于確定容納在藥筒22中的藥劑的可用性。由此，化學分析模塊32可例如適用于確定該藥劑的ph參數，該ph參數可指示是否該藥學物質仍可用。在檢測到不適當的ph參數的情況下，由此表明已超過所述失效日期，則化學分析模塊32產生相應的信號到控制器36，控制器36然后例如通過互鎖構件30從而阻礙驅動機構20。

此外，驅動機構20可配備有：布置在藥筒22的活塞24與活塞桿25之間的壓力傳感器26。這樣，活塞24與活塞桿25的相互抵靠可被精確地確定和/或監測。此外，在劑量設定和配給之前或之中的另外的過程步驟可被精確地監測，并且在如果使用者未遵循預定應用過程時各種功能(比如劑量設定或劑量配給)可被阻擋或阻礙。各種傳感器和檢測模塊允許監測：是否例如強制性的安全噴射(shot)在注射到生物組織中之前已被執行。此外，還可至少指示給使用者預定駐留時間，所述駐留即注射針頭應在劑量配給結束后保留在生物組織中。

通常，通過各種模塊和傳感器、以及通過控制器36，從而可提供通用的權限(access)控制以及有效的兒童鎖。并且，驅動機構20也可強制執行在藥筒更換之前藥筒22的完全排空。驅動機構20可被單獨地編程和構造成強制執行和為使用者提供后續劑量藥劑的特定配給。所述裝置10的不當處理、操作或使用，可至少被記錄，并可在以后顯示給主治醫生。

圖4是處理和/或操作所述裝置的各種步驟的進一步圖示。從步驟100中所完成的前一劑量設定和劑量配給過程起始，計時器37例如將由控制器36以機械和/或電子方式在步驟102中自動啟動。該啟用的計時器停用所述裝置的使用，并且互鎖構件30因此啟用、從而在步驟104中阻礙緊接的下一劑量的設定和/或配給。

當在步驟106中預定時間間隔已過去時，控制器36將停用互鎖構件30，由此在步驟108中重新啟用劑量設定和/或劑量配給功能。在后續步驟110中，后續劑量可被設定和/或配給。

圖示的方法不限于作為使用條件的示例的計時器，而是普遍應用于使用參數的各種不同條件，所述使用參數比如電池使用壽命、藥劑的使用壽命、藥筒的填充水平、劑量歷史和/或處方時間表。

圖5是用以實現一種機械互鎖構件50的非限制性示例的進一步圖示。在該圖中，驅動機構20的驅動構件23以螺紋支撐在對應的帶螺紋插入件52中。通過將驅動構件23設定呈旋進式(screw)運動，例如通過與之互連的劑量調撥器18，從而驅動構件23將變成在近側方向3或遠側方向2上進行軸向位移。

另外，驅動構件23與鎖止套筒54接合，優選地以滑動或摩擦的方式。鎖止套筒54優選地與殼體12的朝向內部的側壁接合。因為鎖止套筒54在遠側方向2上分離于插入件52，所以它可作為用于驅動構件23的軸向止動件。驅動構件23在其遠端處還具有：從驅動構件23徑向向外延伸的遠側止動元件56。當驅動構件23例如在近側方向3上移位時，止動元件56相應地在近側方向上移位、直到它的外緣(rim)抵靠鎖定套筒54，所述鎖定套筒54與殼體12接合并固定至殼體12。

優選地，鎖止套筒54可位移地安裝在殼體12中。當被定位在驅動構件23的遠側定位的止動件56附近時，所述鎖止套筒提供一種機械互鎖，有效地阻止和防止驅動構件23的任何近側導向的、例如用于設定劑量的位移。因此止動件56在遠側停止位置中的定位有效地阻礙驅動機構20的啟用和操作。

此外，當將鎖止套筒54定位在預定軸向位置時，可提供劑量大小的限制。由此，驅動構件23的近側導向的位移可被有效地界定(delimit)。醫生或其他獲授權的醫務人員可將鎖止套筒54布置在預定軸向位置中。

如圖6a和圖6b示出的實施例中所進一步圖解的，鎖止套筒54以螺紋接合于殼體12的朝向內部的側壁區段。鎖止套筒52包括：與殼體12的內螺紋68相對應的外螺紋66。這里，相互對應的螺紋66，68的螺距是自鎖類型的。因此，鎖止套筒54與殼體12之間的軸向方向力，不引起鎖止套筒54相對于殼體12的旋轉。

此外，鎖止套筒54的軸向位移可通過電操作的驅動器58從而達成。通常待由控制器36控制的驅動器58機械聯接于驅動軸61，所述驅動軸61布置在位于驅動器58近側的軸承62中。驅動軸61包括軸向細長的齒輪60，其接合于鎖止套筒54的對應的內螺紋64。通過旋轉軸61和其齒輪60，從而鎖定套筒54被設定呈相關于殼體12的旋轉運動，伴隨發生鎖止套筒54相對于殼體12的軸向位移。這樣，鎖止套筒54與止動件56之間的軸向距離可被更改。

在圖6a和圖6b所示實施例中，驅動器58位于鎖止套筒54遠側。在替代實施例中，其在這里未示出，也可構想：驅動器58、軸61、軸向細長的齒輪60和軸承62布置在鎖止套筒54的近側方。這樣，鎖止套筒54與止動件56之間的直接相互抵靠構造可達成，例如以按需要阻礙和/或阻擋驅動機構20的操作。

圖7a和圖7b進一步示出互鎖構件90的另一實施例。這里，互鎖元件74布置在殼體12的遠端附近、以接合于驅動機構20的活塞桿25。活塞桿25以螺紋接合于殼體12的對應的帶螺紋的遠側插入件70部。因此，活塞桿25相對于殼體12以旋進式(screw-like)運動的方式軸向可移位。相應的旋進式和旋轉式運動可例如通過在遠側方向即沿配給方向上將推力施加到劑量按鈕18而引起。劑量按鈕18的遠側位移，引致：與活塞桿25的近側部以螺紋接合的驅動構件23的相應的遠側導向的位移。因為驅動構件23與活塞桿25的螺紋接合是非自鎖類型的，所以活塞桿25將變成響應于驅動構件23的遠側導向的位移而進行旋轉運動。

互鎖構件74布置在帶螺紋插入件70上、在其中央的帶螺紋的貫通開口72附近。互鎖構件74包括：徑向向內延伸的互鎖式且指狀的突起，其接合和匹配于活塞桿25的外螺紋。在例如圖7a所示的互鎖構造中，活塞桿25相對于殼體12的任何軸向位移被有效地阻止和阻礙。

互鎖構件74是例如通過樞轉軸線78而樞轉地安裝到插入件部70，所述樞轉軸線78大致平行于活塞桿25的范圍而延伸。借助于徑向延伸的銷80，互鎖構件74可交替地設置和定位在圖示的互鎖構造與樞轉釋放構造之間。如圖7b所示，銷80可包括：穿過殼體12的側向貫通開口82而徑向延伸的握持端或手柄84。

借助于銷80和手柄84，互鎖構件90可在互鎖與釋放構造之間可逆地或不可逆地轉換，所述轉換是以手動方式或通過相應的驅動器，其在此未明確圖示。

此外，根據另一替代例，也可構想，互鎖元件74是關于插入件70的不可逆地可拆卸的。代替樞轉布置，互鎖元件74可通過預定的突破部(breakingportion)從而連接和附接到插入件70。然后，互鎖元件74可以例如借助于銷80從而被不可逆地移位呈釋放構造。

附圖標記列表

2遠側方向

3近側方向

10藥物遞送裝置

12殼體

13檢查窗口

14帽

15近端

16藥筒保持器

17注射按鈕

18劑量調撥器

20驅動機構

22藥筒

23驅動構件

24活塞

25活塞桿

26壓力傳感器

28皮膚接觸傳感器

30互鎖構件

32化學分析模塊

34通信模塊

36控制器

37計時器

38電源

39存儲器

40振動構件

42發光二極管

44揚聲器

46應答器

50互鎖構件

52插入件

54鎖止套筒

56止動件

58驅動器

60齒輪

61軸

62軸承

64螺紋

66螺紋

68螺紋

70插入件

72螺紋

74互鎖元件

76突起

78樞轉軸線/突破點

80銷

82貫通開口

84握持端

90互鎖構件