一種新型摻雜的功能化性納米磷灰石的制備方法與流程

本發明涉及一種新型摻雜的功能化納米磷灰石的制備方法，屬于生物醫用材料領域。

背景技術：

合成的納米羥基磷灰石[ca10(po4)6(oh)2,n-ha]，因其具有與人骨相似的礦物成分與結構，具有良好的生物相容性、骨傳導性、弱堿性，用于高聚物填料，有望發揮其納米增強效應及賦予高聚物骨傳導性，尤其是用于聚乳酸類高聚物，還可中和其酸性降解產物，因而在骨修復、骨折、椎間融合器等大部分骨科材料的制備中有很大的應用前景，已成為骨科材料中研究的重點。但研究表明，n-ha無機粒子和聚乳酸類疏水性高聚物復合時，一方面因n-ha易團聚，且很難在疏水性溶劑中分散，以致很難獲得力學性能優越的復合材料；另一方面由于合成的n-ha不含生物磷灰石中的碳酸根、氟、硅、鎂、鈉、檸檬酸等微量組分，因而表現出脆性大、難降解、且骨誘導性有待提高等固有缺陷，這兩大難題使得n-ha/聚乳酸類高聚物復合材料很難滿足骨科應用要求，已成為骨科材料研究中亟待解決的難題。

首先為解決n-ha無機粒子和聚乳酸類高聚物復合時的界面結合問題，國內外研究人員對n-ha進行了大量表面改性研究，如利用硅烷偶聯劑、異腈酸脂、脂肪酸等有機小分子對其包覆以降低n-ha表面能，甚至采用各種直接、間接表面接枝或原子轉移自由基聚合接枝高聚物的方法以提高其界面結合，但以上改性法都是基于對制備好的n-ha進行表面改性，不可避免改性前的n-ha已經團聚，以致包覆率或接枝率較低使得高含量加入時改性效果甚微，分散性未能得到明顯提高，且接枝過程繁瑣、毒性大、成本高。為克服改性前的團聚，huangyt等（sci.technol.adv.mater.2011，12，1-6）在制備n-ha過程中加入三嵌段共聚物f127(eo106po70eo106)以改善分散性，但f127只是作為表面活性劑，在調控n-ha晶體生長形貌尺寸上有一定作用，但對ha納米粒子分散性未能提高。為此，張鵬等（高等學校化學學報，2012，33，322-325）從制備原料入手，以聚乙二醇單甲醚磷酸酯(p-mpeg)作為n-ha制備的輔助磷源，利用p-mpeg的空間位阻劑及兩親性，采用共沉淀法制備出了n-ha晶體結構以外伸展p-mpeg鏈的雜化納米磷灰石，不僅能在水中分散，也可在甲醇和二甲基甲酰胺(dmf)等有機溶劑中分散。但選用的p-mpeg其空間位阻作用及疏水性提高十分有限，有待于探索其它生物相容性好的大分子使得制備的新型納米磷灰石不能以高含量添加制備理想的復合材料。

環糊精(cyclodextrin，簡稱cd)是一系列環狀低聚糖大分子的總稱，環糊精具有獨特的腔內疏水，腔外親水的圓臺式結構，是骨科中具有功能化的材料，由此，若將環糊精的磷酸鹽作為磷源引入ha的制備中，則有望利用環糊精的特殊結構獲得高分散性的納米磷灰石。

其次為解決n-ha本身固有的缺陷，基于仿生原理，對n-ha進行碳酸根、氟、硅、鍶等微量元素摻雜，有望改善其骨傳導性及降解性，尤其是landie等（jmatersci:matermed2008,19:239–247）研究表明，在ha中摻入mg后能在成骨早期階段在功能上相當于成骨細胞生長因子。但以上摻雜都是單純地無機微量元素摻雜，其納米粒子的分散性及其與高聚物復合的界面結合問題仍不能得到解決。

基于以上技術，若將無機元素和環糊精大分子共同摻雜，則有望獲得分散性、降解性及骨傳導性更好的新型摻雜功能化納米磷灰石，此方面研究未見國內外文獻及專利報道。

技術實現要素：

本發明提供了一種新型摻雜的功能納米磷灰石的制備方法，該方法制備的新型納米磷灰石不僅在水溶液中具有很高的分散性，同時還能在二氯甲烷等疏水性溶液中保持高度分散，因而可用于與不同聚合物以高含量復合制得高骨傳導性的復合材料用于骨科材料。

一種新型摻雜的功能化納米磷灰石的制備方法，包括如下步驟：

將磷酸化環糊精溶于與水互溶的常用的有機溶劑，濃度為10~20g/100ml，然后按不同比例添加無機磷源和無機鈣源或其它要摻雜的元素的無機鹽水溶液，調ph值在8~10之間，在30~90℃下攪拌反應3~6小時后，靜置過夜，洗滌，待用。

本發明中，利用磷酸化環糊精作為輔助磷源及空間位阻劑，制備的雜化納米

磷灰石，其特征是指α、β、γ型環糊精中的一種磷酸化環糊精；

將磷酸化環糊精溶于與水互溶的常用的有機溶劑，其特征是指n,n-二甲基甲

酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等任一種；

按不同比例添加無機磷源和無機鈣源或其它要摻雜的元素的無機鹽，其特征是指磷酸環糊精在總磷的摩爾含量中占30%~80%，無機鈣源是指硝酸鈣、氯化鈣等可溶性鹽，無機磷源是指磷酸鈉、磷酸二氫銨等可溶性鹽，其它要摻雜的元素的無機鹽是指摻雜元素如鎂、鍶、鋅、銅等的硝酸鹽或氯化鹽；保持溶液中總的鈣和其它要摻雜的陽離子與磷的摩爾比為1.67；

本發明提供的新型摻雜的高分散性納米磷灰石的制備方法優越性在于：

（1）從材料的性能來說，與現有的n-ha相比，本發明制備的納米磷灰石同時摻雜了環糊精大分子和無機金屬離子，不僅可以利用的環糊精大分子空間位阻作用，實現高分散性，還可有效改善其力學性能上的脆性和降解性，并賦予其兩親性，使其與各類親疏水性高聚物復合都有良好的界面結合；同時還可利用摻雜的金屬離子，進一步改善其成骨活性及降解性，以致獲得的新型納米磷灰石比現有的n-ha在分散性、力學脆性、降解性及成骨活性方面都有明顯改善，并有兩親性，從而在全面改善現有的n-ha本身性能的同時，解決其與疏水性高聚物復合的難題；另外，摻雜的環糊精類型及摻雜的金屬量等均可通過不同比例調控以獲得不同力學性能、降解性能及生物活性的可控性。

（2）本發明各種原材料易得，可以自制或市場上購買，制備反應條件溫和，所用試劑均對環境無污染，且反應時間短，適合于大規模生產。

（3）本發明制備的新型摻雜的納米磷灰石具有完全可降解性，應用范圍廣泛，可以單獨使用，也可用于與親疏水各類高聚物以高含量復合獲得骨傳導性更高的復合材料，在骨填充顆粒、骨組織工程支架材料、引導骨組織再生膜、載藥材料等多種骨科領域有很大的應用前景。

附圖說明

附圖1為上述實施例的xrd譜圖及部分粉末在二氯甲烷中的分散照片，附圖2為sem照片。

具體實施方式

實施例1：取36.80gβ-磷酸環糊精溶于200mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2.56g六水硝酸鎂和21.24g四水硝酸鈣溶于50ml水，攪拌2小時后，再加入十二水磷酸鈉11.38g溶于50ml水，緩慢滴加于上述溶液中，用10wt%的氫氧化鈉調ph值為10左右，70℃加熱攪拌4小時，靜置48小時后，用去離子水洗滌5遍，再用300ml在乙醇洗滌3遍，烘干后備用。

實施例2：取12.76gα-磷酸環糊精溶于150mln,n-二甲基乙酰胺，加入0.51g六水硝酸鎂和8.96g四水硝酸鈣溶于50ml水，攪拌2小時后，再加入十二水磷酸鈉4.54g溶于50ml水，緩慢滴加于上述溶液中，用10wt%的氫氧化鈉調ph值為10左右，70℃加熱攪拌4小時，靜置48小時后，用去離子水洗滌5遍，再用300ml在乙醇洗滌3遍，烘干后備用。

實施例3：取24.99gγ-磷酸環糊精溶于250mln,n-二甲基甲酰胺，加入5.12g六水硝酸鎂和18.88g四水硝酸鈣溶于50ml水，攪拌2小時后，再加入十二水磷酸鈉15.93g溶于50ml水，緩慢滴加于上述溶液中，用10wt%的氫氧化鈉調ph值為10左右，70℃加熱攪拌4小時，靜置48小時后，用去離子水洗滌5遍，再用300ml在乙醇洗滌3遍，烘干后備用。

對比實施例1：取11.81g四水硝酸鈣溶于50ml水，攪拌2小時后，再加入十二水磷酸鈉11.38g溶于50ml水，緩慢滴加于上述溶液中，用10wt%的氫氧化鈉調ph值為10左右，70℃加熱攪拌4小時，靜置48小時后，用去離子水洗滌5遍，再用納米羥基磷灰石，用300ml在乙醇洗滌3遍，烘干后備用。

對比實施例2：取18.40gβ-磷酸環糊精溶于200mln,n-二甲基甲酰胺，加入對比實施例1的10.04g納米羥基磷灰石粉末，70℃加熱攪拌4小時，靜置48小時后，用去離子水洗滌5遍，再用300ml在乙醇洗滌3遍，烘干后備用。