專利名稱：用于防治體內寄生蟲的4a,5a,8a,8b－四氫－6H－吡咯并[3',4':4,5]呋喃并[3,2－b]吡 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物在防治體內寄生蟲方面的應用，并涉及新的4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物和它們的制備方法。
某些4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物是早已公知的。但它們的抗體內寄生蟲用途卻是未知地(例如參見T．Hisano等人，化學藥物學報(Chem．Pharm．Bull)，35(3)，(1987)p．1049-1057；雜環(Heterocycles)29(6)，(1989)p．1029-1032；，化學藥物學報(Chem．Pharm．Bull)，38(3)，(1990)p．605-611；，化學藥物學報(Chem．Pharm．Bull)，39(1)，(1991)p．10-17)。
本發明涉及
1．通式(Ⅰ)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽在醫藥和獸醫藥領域防治體內寄生蟲的應用
其中
R1代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團被任選取代，
R2代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，烷氧基羰基，這些基團被任選取代，
R1和R2，與它們所鍵連的原子一同代表5-或6-元環，這些環可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷并被任選取代，
R3代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，烷氧基羰基，這些基團被任選取代，
R4代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，環烷基氨基，這些基團被任選取代，
R5代表氫，直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，這些基團任選取代，甲酰基，烷氧基二羰基，或任選地代表選自G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團被任選取代，
R6和R7，與它們所鍵連的原子一同代表5-或6-元環，這些環可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷并被任選取代，
R7和R8彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團被任選取代，
或
R7和R8一起代表任選取代的螺環，
可代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，烷氧基，烷基羰基，鹵代烷基羰基，烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氫或烷基，和
Q代表直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基，這些基團被任選取代，或者Q任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可表示羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在Y代表氮時，可表示通過氮原子鍵連的環狀氨基，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團被任選取代，或
R11和R12與鄰近N原子一起代表5-，6-或7-元環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可任選地被氧，硫，次硫酰，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-，或被季氮間斷并可被任選取代，
R13代表氫或烷基，
R14代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，環烷基羰基，氰基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團可被任選取代。
式(Ⅰ)化合物可以幾何和／或旋光異構體形式或不同組成的異構體混合物形式存在，這取決于取代基的性質。本發明不僅涉及純凈異構體，而且還涉及異構體混合物。
式(Ⅰ)中，虛線可以表示單鍵或代表一個或兩個位于載有取代基R2的碳原子和鄰近碳原子之間，和／或位于各自載有取代基R1和R5的碳原子與鄰近氮原子之間的雙鍵。
當載有取代基R1的碳原子與帶有取代基R5的鄰近氮原子之間存在雙鍵時，式(Ⅰ)化合物以其鹽形式存在。
優選下面定義的通式(Ⅰ)的4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，它們的旋光異構體和外消旋體，任選用于醫藥和獸醫藥方面防治體內寄生蟲
其中
R1代表氫，含有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-6-環烷基，芳基-C1-2烷基，芳基，雜芳基，雜芳基-C1-2烷基，這些基團為任選取代的，
R1和R2與它們所鍵連的原子一起代表任選取代的5-或6-元環，
R2和R3彼此獨立地代表氫，含有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，羥烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-2巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2烷基亞硫酰烷基，C1-2烷基磺酰烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6-二烷基氨基烷基，C3-6環烷基氨基烷基，C3-6環烷基，C1-4烷氧基羰基，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7環烷基氨基，這些基團可被任選取代，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物，硝基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，羧基-C1-4烷基，C2- 6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，甲酰基，C1-4烷氧基二羰基，或代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6環烷基，芳基-C1-2烷基，雜芳基-C1-2烷基，這些基團可被任選取代，
R6和R7與它們所鍵合的原子一起代表5-或6-元環，它們可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷并被任選取代，
R7和R8彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基-C1-6烷基，C1-2烷氧基-C1- 6烷基，巰基-C1-6烷基，C1-2烷硫基-C1-6烷基，C1-2烷基亞硫酰基-C1-6-烷基，C1-2烷基磺酰基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，氨基甲酰基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1 -6二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，該基團可任選地被1或2個芐氧羰基取代或被1，2，3或4個C1-2烷基基團取代，C1-4烷氧基羰基氨基-C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C3-6環-C1-2-烷基(C3-6-cyclo-C1-2-alkyl)，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，以及代表任選取代的芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，或
R7和R8一起代表螺環，
代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，鹵代-C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氫或C1-4烷基，和
Q代表直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1 -2烷基亞硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，該基團可任選地被1或2個芐氧羰基，叔丁氧基羰基取代或被1，2，3或4個C1-2烷基基團取代，C1 -4烷氧基羰基氨基烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基或雜芳基-C1-2烷基，這些基團被任選取代，或任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們為任選取代的，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6-或7-元碳環環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮間斷并被任選取代，
R13代表氫或C1-4烷基，
R14代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-8-環烷基，C3-8-環烷基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基，C3-6-環烷基羰基，氰基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們可被任選取代。
通式(Ⅰ)化合物在某些情況下是已知的，并可用類似已知之方法制備。
此外，本發明還涉及
2．新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，以及它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-6-環烷基，芳基-C1-2-烷基，芳基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們被任選取代，
R2和R3彼此獨立地代表氫，具有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，羥基烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1 -2巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2-烷基亞硫酰基烷基，C1-2-烷基磺酰基烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6二烷基氨基烷基，C3-6-環烷基氨基烷基，C3-6環烷基，C1-4-烷氧基羰基，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6-烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧基羰基-C1 -4-烷基，氨基-C1-6-烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6-烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6-烷基鹵化物，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，氨基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7環烷基氨基，它們為任選取代的，
其條件是，
R1代表氫，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基，正丁基，苯基，2-，3-或4-甲基苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-氯，4-氟苯基，2-氟，4-氯苯基，3-氯，4-氟苯基，2-，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基。
3．制備新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽的方法
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上2中所述，
其特征為
a)如果合適的話在稀釋劑存在下，使通式(Ⅱ)吡啶N-氧化物
其中
R1，R2和R3的定義同上2中所述，
與通式(Ⅲ)馬來酰亞胺反應
其中
R4的定義同上2中所述。
此外，本發明還涉及
4．新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，具有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-6-環烷基，芳基-C1-2-烷基，芳基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們為任選取代的，
R2和R3彼此獨立地代表氫，具有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，羥基烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1 -2巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2-烷基亞硫酰基烷基，C1-2-烷基磺酰基烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6二烷基氨基烷基，C3-6-環烷基氨基烷基，C3-6環烷基，C1-4-烷氧基羰基，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6-烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧基羰基-C1 -4-烷基，氨基-C1-6-烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6-烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6-烷基鹵化物，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2-烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，氨基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7環烷基氨基，它們為任選取代的，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物，硝基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，羧基-C1-4烷基，C2- 6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，甲酰基，C1-4烷氧基二羰基，或代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6環烷基，芳基-C1-2烷基，雜芳基-C1-2烷基，這些基團可被任選取代，
R6和R7與它們所鍵合的原子一起代表5-或6-元環，它們可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷并被任選取代，
R7代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，C2-4-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，以及代表任選取代的芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，或
R8代表氫或甲基，
可代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，鹵代-C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氫或C1-4烷基，和
Q代表直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1 -2烷基亞硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，該基團可任選地被1或2個芐氧羰基、叔丁氧基羰基取代或被1，2，3或4個C1-2烷基基團取代，C1 -4烷氧基羰基氨基烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基或雜芳基-C1-2烷基，這些基團為任選取代的，或任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們為任選取代的，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6-或7-元碳環環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮間斷并被任選取代，
R13代表氫或C1-4烷基，
R14代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-8-環烷基，C3-8-環烷基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基，C3-6-環烷基羰基，氰基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們可被任選取代。
5．制備新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽
其中
R1，R2，R3，R4和R5的定義同上4中所述，
其特征為
在第一反應步驟中，在合適的催化劑存在下，將按照方法3得到的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物加氫
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上2中所述，
形成通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-n]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上，
或者
為了選擇性制備新的通式(Ⅰe)衍生物及其鹽，首先如果合適的話在稀釋劑存在下將通式(Ⅰa)衍生物與通式(Ⅳ)的鹵代甲烷反應
Me-Hal(Ⅳ)
其中Hal代表鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，
然后在合適的稀釋劑存在下氫化所形成的通式(Ⅴ)N1-甲基鹵化銨
接著將所得的通式(Ⅵ)N1-甲基衍生物在N1原子上脫甲基
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上，
產生(Ⅰe)化合物，爾后，
在第二反應步驟中，將所得的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上，
a)如果合適的話在稀釋劑存在下，以及如果合適的話在堿性反應助劑存在下與通式(Ⅶ)化合物反應
R5-E(Ⅶ)
其中
R5定義同上，和
E代表吸電子離去基團，或
b)與通式(Ⅷ)化合物反應
其中
A代表合適的受體基團(acceptor group)，如硝基，腈，氨
基甲酰基或R13-O-CO-，和
R8和R13的定義同上面4所述，
或其特征在于
c)如果合適的話在催化劑存在下或在堿性反應助劑存在下，如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅸ)環氧化物反應
其中
R5的定義同上面4所述，或者
d)如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅹ)化合物反應
其中
G，Q和X的定義同上面4所述，以及
W代表合適的離去基團，如鹵素，烷氧基，烷硫基或芳氧基，
或者其特征在于
為制備新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中基團 貼
代表羧基，
e)如果合適的話在催化劑存在下，以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅺ)羧酸酐反應
(Q-C＝O)2O(Ⅺ)
其中
Q的定義同上面4所述，或
f)如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅻ)氨基(原文為amino sows)衍生物或其活化羧基衍生物反應
其中
G，Q，X，R6，R7和R8的定義同上面4所述，或
g)如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物反應
其中
基團R11，G1，X，X1和Y的定義同上面1所述，
或者其特征在于
為制備新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中基團
代表羧基且Y代表氧，
h)在第三反應步驟中，與二氧化碳和通式(ⅩⅤ)的堿金屬碳酸鹽反應
M2CO3(ⅩⅤ)
其中
M代表一價堿金屬陽離子，優選鋰，鈉，鉀或銫，特別是鉀或銫，
然后，在第四反應步驟中，將所得的通式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)化合物的堿金屬鹽
其中
基團R1，R2，R3和R4的定義同上面4所述，
M代表一個以鹽形式鍵連的金屬陽離子等價物，
如果合適的話在堿性反應助劑，以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅶa)烷基化劑反應
R11-Hal(Ⅶa)
其中
R11的定義同上面4所述，和
Hal代表鹵素，如氟，氯，溴或碘，
或者其特征在于
i)將通式(Ⅰd)和(Ⅰe)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物
其中
基團R1，R2，R3，R4，G，W和X的定義同上面4所述，
如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下，以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(ⅩⅧ)化合物反應
R11-Y-H(ⅩⅧ)
其中
基團R11和Y的定義同上面4所述。
通式(Ⅰ)提供了本發明4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽的一般定義。
本發明的4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其酸加成鹽和金屬鹽配合物具有十分優良的殺體內寄生蟲作用(尤其是驅蟲作用)，并優選用于獸醫藥領域。
通式中的任選取代烷基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1至6個(特別是1至4個)碳原子的直鏈或支鏈烷基，可提及的實例有任選取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基。1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丙基和2-乙基丁基。其中作為優選，可提及的有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
通式中的任選取代鏈烯基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。可提及的實例包括任選取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-丙烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。作為優選，其中可提及的有任選取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
通式中的任選取代炔基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈炔基。可提及的實例包括任選取代的乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
作為優選，可提及的包括任選取代的乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。
通式中的任選取代環烷基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有3-10個(特別是3，5或7個)碳原子的單環-，二環-和三環環烷基。可提及的實例包括任選取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2．2．1]庚基、二環[2．2．2]辛基和金剛烷基。
通式中的鹵代烷基本身，或作為基團組成部分，含有1-4個(特別是1或2個)碳原子，并優選含有1-9個(特別是1-5個)相同或不同鹵原子，優選氟，氯和溴，特別是氟和氯。這類基團可提及的實例包括三氟甲基，三氯甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，氯甲基，溴甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，五氟乙基和五氟叔丁基。
通式中的任選取代烷氧基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。可提及的實例包括任選取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
通式中的任選取代的鹵代烷氧基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。可提及的實例包括任選取代的二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
通式中的任選取代烷硫基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。可提及的實例包括任選取代的甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
通式中的任選取代的鹵代烷硫基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷硫基。可提及的實例包括任選取代的二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
通式中的任選取代的烷基羰基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基。可提及的實例包括任選取代的甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基和叔丁基羰基。
通式中的任選取代的環烷基羰基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有3-10個(特別是3，5或7個)碳原子的單環-、二環-和三環環烷基羰基。可提及的實例包括任選取代的環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、環辛基羰基、二環[2．2．1]庚基羰基、二環[2．2．2]辛基羰基和金剛烷基羰基。
通式中的任選取代的烷氧基羰基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-6個(特別是1-4個)碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基。可提及的實例包括任選取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
芳基，例如是指單-，二-或多核芳基，如苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，芴基等，優選苯基或萘基。
通式中的任選取代芳基是指任選取代的苯基或萘基，特別是苯基。
通式中的任選取代芳烷基優選代表芳基部分和／或烷基部分被任選取代的芳烷基，而且其芳基部分優選具有6至10個，特別是8個碳原子(優選為苯基或萘基，特別是苯基)，以及烷基部分優選具有1-4個(特別是1或2個)碳原子，而且該烷基部分可以是直鏈或支鏈的。作為優選的實例，可提及的有任選取代的芐基和苯乙基。
通式中的任選取代雜芳基本身，或作為基團組成部分，是指優選含有1-3個(特別是1或2個)相同或不同雜原子的5-至7-元雜芳香環。雜芳香環中的雜原子為氧，硫或氮。作為優選的實例，可提及的有任選取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-和1，2，4-三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-，1，3，4-，1，2，4-和1，2，5-噁二唑基、吖庚因基、吡咯基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-，1，2，4-和1，2，3-三嗪基、1，2，4-，1，3，2-，1，3，6-和1，2，6-噁嗪基、噁庚英基(oxepinyl)，噻庚英基(thiepinyl)和1，2，4-二吖庚因基(1，2，4-diazepinyl)。
通式中的任選取代基團可載有一個或多個(優選1-3個，特別是1-2個)相同或不同的取代基。作為優選的實例，可提及的取代基包括
優選含有1-4個(特別是1-2個)碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基；優選含有1-4個(特別是1-2個)碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基；優選含有1至4個(特別是1-2個)碳原子并優選含有1-5個(特別是1-3個)鹵原子的鹵代烷基，其中的鹵原子可以是相同或不同的鹵原子，優選氟，氯或溴，特別是氟或氯，這種鹵代烷基如二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基；羥基；鹵素，優選氟，氯，溴或碘，特別是氟和氯；氰基；硝基；氨基；每一烷基優選具有1-4個(特別是1或2個)碳原子的單烷基-和二烷基氨基，如甲氨基，甲乙氨基，二甲氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，甲基-正丁基氨基；烷基羰基如甲基羰基；優選具有2-4個(特別是2-3個)碳原子的烷氧基羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基；含有1-4個(特別是1-2個)碳原子的烷基亞硫酰基；具有1-4個(特別是1-2個)碳原子和1-5個鹵原子的鹵代亞硫酰基，如三氟甲基亞硫酰基；磺基(sulfonyl)(-SO2-OH)；優選具有1-4個(特別是1或2個)碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基和乙磺酰基；具有1-4個(特別是1-2個)碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基，如三氟甲基磺酰基，全氟正丁基磺酰基，全氟異丁基磺酰基；優選具有6-10個芳碳原子的芳基磺酰基，如苯磺酰基；酰基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，它們本身又可以載有一個上述取代基，以及亞胺甲基(-HC=N-O-烷基)。
可能的適宜環狀氨基為含有一個或多個氮原子作為雜原子的雜芳族或脂族環系，其中雜環可以是飽和或不飽和的，并可以為一個環系或多個稠合環系，而且可任選地含有另外的雜原子如氮，氧和硫等。此外，環狀氨基還可以代表螺環系或橋環系。形成環狀氨基的原子數在單環系情況下不受限制，它們包括3-8個原子，而在三環系情況下，它們則包括7至11個原子。
可提及的含有一個氮原子作為雜原子的飽和和不飽和單環環狀氨基的實例有1-氮雜環丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1，4-二氫吡啶-1-基，1，2，5，6-四氫吡啶-1-基，高哌啶子基；可提及的含有兩個或多個氮原子作為雜原子的飽和及不飽和單環環狀氨基的實例有1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1，2-二氫噠嗪-1-基，1，2-二氫化嘧啶-1-基，全氫化嘧啶-1-基和1，4-二氮雜環庚烷-1-基；可提及的含有1-3個氮原子和1-2個硫原子作為雜原子的飽和及不飽和單環環狀氨基的實例有噻唑烷-3-基，異噻唑啉-2-基，硫(代)嗎啉代，二氧硫(代)嗎啉代；可提及的飽和和不飽和稠合環環狀氨基的實例有吲哚-1-基，1，2-二氫化苯并咪唑-1-基，全氫化吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；可提及的螺環環狀氨基的實例包括2-氮雜螺[4，5]癸-2-基；可提及的環狀氨基橋連的雜環基團的實例有2-氮雜二環[2．2．1]庚-7-基。
優選的化合物為下述式(Ⅰ)化合物及其鹽，以及它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，C3-6-環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基，環己基)，芳基，雜芳基，這些基團為任選取代的，
R1和R2與它們所鍵連的原子一起代表任選取代的5-或6-元環，
R2和R3彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，鹵代-C1-4烷基(特別是氯甲基，溴甲基，二氟甲基，三氟甲基或三氯甲基)，羥基-C1-4烷基(特別是羥甲基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特別是乙酰氧基甲基)，C1-2烷氧基烷基(特別是甲氧基甲基)，C1-2烷硫基烷基(特別是甲硫基甲基)，C1-2烷基亞硫酰-C1-4烷基(特別是甲亞硫酰基甲基)，C1-2烷基磺酰-C1-4-烷基(特別是甲磺酰基甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基)，C1-6烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基)，C1-6-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基)，C3-6環烷基氨基-C1-2-烷基(特別是嗎啉代甲基，硫代嗎啉代甲基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基)，C1-4烷氧基羰基(特別是甲氧羰基，乙氧羰基)，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基-丙基，己基，1-甲基戊基)，鹵代-C1- 6烷基(特別是氟甲基，二氟甲基，二氟氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，三氟乙基，2-氯-1，1，2-三氟乙基)，羥基-C1-6烷基(特別是羥甲基，羥乙基，2-羥基丙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4-烷基(特別是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基)，C1-2烷氧基-C1-4-烷基(特別是甲氧基甲基，甲氧基乙基，2-甲氧基丙基)，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基(特別是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基)，氨基-C1-6烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基，2-氨基丙基)，C1 -6-烷基氨基-C1-6烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C1 -6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物(特別是三甲氨基亞甲基碘，三甲基氨基亞乙基碘)，C3-7-環烷基氨基-C1-4-烷基(特別是N-吡咯烷子基乙基，N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基-乙基，N-硫代嗎啉代乙基，N1-(N4-甲基哌嗪子基)-乙基)，C2-6鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基)，C2-6炔基(特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基，環己基)，C3-6環烷基-C1-2烷基(特別是環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基)，芳基(特別是苯基)，芳基-C1 -2烷基(特別是苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基)，雜芳基(特別是吡啶基或噻唑基，N-嗎啉基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可以被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-2-亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4-鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特別是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基)，鹵代-C1-6烷基(特別是氟甲基，二氟甲基，二氟氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，三氟乙基，2-氯-1，1，2-三氟乙基)，羥基-C1-6烷基(特別是羥甲基，羥乙基，2-羥基丙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4-烷基(特別是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基)，C1-2烷氧基-C1-4-烷基(特別是甲氧基甲基，甲氧基乙基，2-甲氧基丙基)，氨基-C1-6烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基，2-氨基丙基)，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物(特別是三甲基-銨亞甲基或三甲基銨亞乙基碘)，C3-7-環烷基氨基-C1-4烷基(特別是N-吡咯烷子基乙基，N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代嗎啉代乙基，N1-(N4-甲基-哌嗪子基)-乙基)，硝基-C1-4烷基(特別是硝基甲基，2-硝基乙基，2-硝基丙基)，氰基-C1-4烷基(特別是氰基甲基，2-氰基乙基，2-氰基丙基)，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基(特別是甲氧基羰基甲基，2-甲氧基羰基乙基，2-乙氧基羰基乙基)，氨基甲酰基-C1-4-烷基(特別是氨基甲酰基乙基)，羧基-C1-4烷基(特別是2-羧基乙基)，C2-6鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基)，C2-6炔基(特別是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基，環己基)，C3-6環烷基-C1-2烷基(特別是環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基)，C1-4烷氧基二羰基(特別是甲氧基二羰基或乙氧基二羰基)，芳基-C1-2烷基(特別是苯甲基)，雜芳基(特別是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可以被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-2-亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4-鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特別是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，甲氧基羰基可被取代，或者R5代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基、仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲丁基，2-甲丁基，3-甲丁基，1，2-二甲丙基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，1-乙基-丙基，己基，1-甲戊基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基，環己基)，芳基-C1-2-烷基(特別是苯甲基)，雜芳基C1-2-烷基(特別是吡啶甲基和噻唑甲基)，它們均可被任選取代。
R6和R7與它們所鍵合的原子一起代表5-或6-元環，它們可任選地被硫間斷并被羥基任選取代，
R7代表氫，具有多至6碳原子的直鏈或支鏈烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基、叔丁基)，羥基-C1-2烷基(特別是羥甲基，1-羥基乙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特別是乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基)，C1-4烷氧基-C1-4烷基(特別是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基)，芳基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基(特別是芐氧基甲基，1-芐氧基乙基)，巰基-C1-4烷基(特別是巰甲基)，C1-4烷硫基-C1-4烷基(特別是甲基亞硫酰基甲基)，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基(特別是甲磺酰基乙基)，羧基-C1-4烷基(特別是羧基甲基，羧基乙基)，C1-4烷氧基羰基-C1-4-烷基(特別是甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基)，芳基-C1-4-烷氧基羰基-C1-4-烷基(特別是芐氧羰基甲基)，氨基甲酰基-C1-4烷基(特別是氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基)，氨基-C1-4烷基(特別是氨基丙基，氨基丁基)，C1-4-烷基氨基-C1-4烷基(特別是甲氨基丙基，甲氨基丁基)，C1-4二烷基氨基-C1-4烷基(特別是二甲氨基丙基，二甲氨基丁基)，胍基-C1-4-烷基(特別是胍基丙基)，C1-4烷氧基羰基氨基-C1-4烷基(特別是叔丁基羰基氨基-丙基，叔丁基羰基氨基丁基)，具有多至6個碳原子的鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基)，C3-6-環烷基-C1-2-烷基(特別是環丙基甲基，環丁基甲基，環己基甲基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是苯并[b]噻吩-1-基-甲基，苯并[b]噻吩-3-基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基-甲基，吡啶-4-基-甲基，呋喃-2-基-甲基，呋喃-3-基-甲基，噻吩-2-基-甲基，噻吩-3-基-甲基，吲哚-3-基-甲基，N-甲基-吲哚-3-基-甲基，咪唑-4-基-甲基，N-甲基咪唑-4-基-甲基)，芳基-C1-2-烷基(特別是芐基)，這些基團可以被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，羥基，C1-4烷基(特別是甲基或叔丁基)，C1- 4-鹵代烷基(特別是三氟甲基乙基，二氟甲基或三氯甲基)，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基，乙氧基或叔丁氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1 -4-鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)C1-2-亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，硝基，氨基，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，C1-4-二-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C3-6-環烷基氨基(特別是吡咯烷子基，哌啶子基)，C3-6-環烷基硫代氨基(特別是硫代嗎啉代和二氧代硫代嗎啉代)，C3-6-環烷基二氨基(特別是N-甲基哌嗪子基)，和
R8代表氫或甲基，
代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，C1-4烷氧基(特別是甲氧基，乙氧基，仲丁氧基)，C1-4烷基羰基(特別是甲基羰基，乙基羰基)，C1-4-鹵代烷基羰基(特別是三氟甲基羰基，三氯甲基羰基)，C1-4烷基磺酰基(特別是甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基)，硝基或氰基，和
R10代表氫或C1-4烷基(特別是甲基或乙基)，和
Q代表直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，叔丁基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，1-氟乙基，氯甲基，溴甲基，1-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基)，C2-6鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基)，C2-6鹵代鏈烯基(特別是二氟乙烯基，二氯乙烯基，2-氯-2-丙烯基，2，3，3-三氟-2-丙烯基，2，3，3-三氯-2-丙烯基，4，4-二氟-3-丁烯基)，C3-6-環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基和環己基)，雜芳基-C1-2烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可以被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，羥基，C1-4烷基(特別是甲基或叔丁基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，二氟甲基或三氯甲基)，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4-鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，硝基，氨基，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，C1-4-二烷基氨基(特別是二甲氨基)
或任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，特別是1-氮雜環丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1，4-二氫化吡啶-1-基，1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-溴哌嗪基，1，2-二氫化噠嗪-1-基，1，2二氫化嘧啶-1-基，全氫化嘧啶-1-基，1，4-二氮雜環庚烷-1-基，噻唑烷-3-基，異噻唑啉-2-基，嗎啉代，硫(代)嗎啉代，二氧化硫(代)嗎啉代，這些基團可以被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-單烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，或
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，叔丁基)，羧基-C1-4-烷基(特別是羧甲基)，C2-4鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基)，C2-4炔基(特別是乙炔基，2-丙炔基和2-丁炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基和環己基)，C3-6-環烷基-C1-2烷基(特別是環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基和環己基甲基)，雜芳基(特別是吡啶基和噻唑基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可以被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-單烷基氨基-C1-4烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6或7-元碳環環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮間斷并任選地被C1 -4-烷基(特別是甲基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-單烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)取代，
或代表選自G7，G8，G9，G10和G11的基團
其中
n可以代表0，1，2，3或4，
R13代表氫或C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，叔丁基)，和
R14代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基，叔丁基)，C2-6-鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基)，C2-6-炔基(特別是乙炔基，2-丙炔基和2-丁炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基和環己基)，C3-6-環烷基-C1-2-烷基(特別是環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基和環己基甲基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，異丙基羰基，正丁基羰基，異丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)，C3-6-環烷基羰基(特別是環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基羰基和環己基羰基)，C1 -4-烷氧基羰基(特別是甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基)，羥基-C1-4烷基(特別是羥甲基，羥乙基)羥乙基磺酰基乙基，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基，乙氨基)，C1-4-單烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基)，C3-7-環烷基氨基-C1-4-烷基(特別是N-吡咯烷子基乙基，N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代嗎啉代乙基，N1-(N4-甲基哌嗪子基)-乙基)，C3-6環烷基氨基羰基-C1-2-烷基(特別是N-嗎啉代羰基甲基)，氰基，芳基(特別是苯基)，芳基-C1-2烷基(特別是苯甲基)，雜芳基(特別是吡啶基或噻唑基)，雜芳基-C1 -2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-2亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，C1-4烷磺酰基(特別是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)。
其條件是，對于通式(Ⅰa)化合物，
R1代表氫，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基，正丁基，苯基，2-，3-或4-甲基苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-氯，4-氟苯基，2-氟，4-氯苯基，3-氯，4-氟苯基，2-，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基。
特別優選的化合物為這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，以及它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基)，C3-6-環烷基(特別是環丙基)，
R2代表氫，直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，鹵代-C1-4烷基(特別是氯甲基，溴甲基)，羥基-C1-4烷基(特別是羥甲基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特別是乙酰氧基甲基)，C1-2烷氧基烷基(特別是甲氧基甲基)，C1-2烷硫基烷基(特別是甲硫基甲基)，C1-2烷基亞硫酰基-C1-4烷基(特別是甲亞硫酰基甲基)，C1-2烷基磺酰基-C1-4-烷基(特別是甲磺酰基甲基)，C1-6烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基)，C1-6-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基)，C3- 6環烷基氨基-C1-2-烷基(特別是嗎啉代甲基，硫代嗎啉代甲基)，C1 -4烷氧基羰基(特別是甲氧羰基，乙氧羰基)，
R3代表氫，直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，
R4代表直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基-丙基，己基，1-甲基戊基)，鹵代-C1-6烷基(特別是氟甲基，二氟甲基，氟乙基)，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基(特別是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基)，C3-7-環烷基氨基-C1-4-烷基(特別是N-吡咯烷子基乙基，N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基-乙基，N-硫代嗎啉代乙基)，C2-6鏈烯基(特別是2-丙烯基，2-丁烯基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基，環己基)，C3-6環烷基-C1-2烷基(特別是環丙基甲基，環丁基甲基)，芳基-C1-2烷基(特別是苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基)，雜芳基(特別是吡啶基或噻唑基，N-嗎啉基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-2-亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4-鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特別是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基)，C1-4烷酰氧基-C1-4-烷基(特別是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，叔丁氧基羰基甲基)，氨基-C1-6烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-6-二烷基氨基-C1-6烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物(特別是三甲基-銨亞甲基或三甲基銨亞乙基碘)，C3-7-環烷基氨基-C1-4烷基(特別是N-吡咯烷子基乙基，N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代嗎啉代乙基，N1-(N4-甲基-哌嗪子基)-乙基)，硝基-C1-4烷基，2-硝基乙基，氰基-C1-4烷基(特別是2-氰基乙基)，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基(特別是2-甲氧基羰基乙基)，C2-6鏈烯基(特別是2-丙烯基)，C2-6炔基(特別是2-丙炔基)，C1-4烷氧基二羰基(特別是甲氧基二羰基或乙氧基二羰基)，雜芳基(特別是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-2-亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4-鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特別是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，甲氧基羰基可被取代，
或者R5代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基)，C3-6環烷基(特別是環丙基)，
R6和R7與它們所鍵合的原子一起代表5-或6-元環，它們可任選地被硫間斷并被羥基任選取代，
R7代表氫，具有多至6碳原子的直鏈或支鏈烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基)，
R8代表氫或甲基，
代表羧基，-C＝CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，磺酰基，
R9代表C1-4-鹵代烷基羰基(特別是三氟甲基羰基，三氯甲基羰基)，C1-4烷基磺酰基(特別是甲磺酰基，乙磺酰基)，硝基或氰基，和
Q代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基或磺酰基，
Y代表氧或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，特別是吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1，4-二氫化吡啶-1-基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，嗎啉代，硫(代)嗎啉代，二氧硫(代)嗎啉代，這些基團可任選地被選自如下的基團取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-單烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，或
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基)羧基-C1-4-烷基(特別是羧甲基)，C2-4鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基)，C2-4炔基(特別是乙炔基，2-丙炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特別是甲基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-單烷基氨基-C1-4-烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6-或7-元碳環環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮間斷，并被C1-4-烷基(特別是甲基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-烷基(特別是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-單烷基氨基-C1 -4-烷基(特別是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)任選取代，
或代表選自G7，G8，G9，G10和G11的基團
其中
n可以代表0，1，2或3，
R13代表C1-4烷基(特別是甲基或乙基)，和
R14代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基(特別是甲基、乙基)，C2- 6-鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基)，C2-6-炔基(特別是2-丙炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)，羥基-C1-4烷基(特別是羥甲基，羥乙基)，羥乙基磺酰基乙基，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基，乙氨基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C3-7-環烷基氨基-C1-4-烷基(特別是N-吡咯烷子基乙基，N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代嗎啉代乙基，N1-(N4-甲基哌嗪子基)-乙基)，C3-6環烷基氨基羰基-C1-2-烷基(特別是N-嗎啉代羰基甲基)，氰基，芳基(特別是苯基)，芳基-C1-2烷基(特別是苯甲基)，雜芳基(特別是吡啶基或噻唑基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，這些基團可被選自如下的基團任選取代鹵素(特別是氟，氯，溴或碘)，C1 -4烷基(特別是甲基)，C1-4-鹵代烷基(特別是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羥基，C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)，C1-2亞烷基二氧基(特別是亞甲二氧基或亞乙二氧基)，C1-4-鹵代烷氧基(特別是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特別是甲硫基)，C1-4鹵代烷硫基(特別是三氟甲硫基)，C1-4烷磺酰基(特別是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特別是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特別是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)，
其條件是，對于通式(Ⅰa)化合物，
R1代表氫，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基或正丁基。
格外優選的化合物為這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，以及它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，
R2代表直鏈或支鏈C1-4烷基(特別是甲基，乙基)，
R3代表甲基，
R4代表直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，正丁基)，C3-6環烷基(特別是環丙基，環丁基，環戊基)，C3-6環烷基-C1-2烷基(特別是環丙基甲基)，苯基-C1-2烷基(特別是苯甲基，2-苯基乙基)，苯基，N-嗎啉基，雜芳基-C1-2-烷基(特別是2-氯-吡啶-5-基甲基，嗎啉基乙基和氯噻唑-5-基甲基)，其中苯基或雜芳基可被鹵素，甲基，鹵代甲基，苯基，苯氧基，C1-4-烷基苯基，C1-4鹵代烷基苯氧基，C1-4-烷基苯氧基取代，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基(特別是甲基，乙基)，氰基-C1-4-烷基(特別是2-氰基乙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特別是甲氧羰基甲基)，C2-6鏈烯基(特別是2-丙烯基)，C2-6炔基(特別是2-丙炔基)，C1-4烷氧基二羰基(特別是甲氧基二羰基或乙氧基二羰基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是5-氯吡啶-2-基甲基和氯-噻唑-5-基甲基)，
或者代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫或甲基，
R7代表氫，具有多至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是甲基或乙基，
R8代表氫，
代表羧基或磺酰基，
Q代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基或磺酰基，
Y代表氧或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，特別是吡咯烷子基，1-吡咯基，哌啶子基，嗎啉代，硫(代)嗎啉代，二氧硫(代)嗎啉代，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基(特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基)，C2-4鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基)，C2-4炔基(特別是乙炔基，2-丙炔基)，C3-6環烷基(特別是環丙基)，雜芳基-C1-2-烷基(特別是5-氯吡啶-2-基甲基和氯噻唑-5-基甲基)，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6-或7-元碳環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，磺酰基，羰基，-N=，-NR14-或被季氮間斷，并被C1-4-烷基(特別是甲基，乙基)，羥基-C1-4-烷基(特別是羥甲基)，氨基-C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基甲基)，羥基，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧羰基)任選取代，
或代表選自G7，G8，G9，G10和G11的基團
其中
n可代表0，1，或2，
R13代表C1-4烷基，特別是甲基，和
R14代表直鏈或支鏈C1-6-烷基(特別是甲基)，C2-6-鏈烯基(特別是乙烯基，2-丙烯基)，C2-6-炔基(特別是2-丙炔基)，C3-6-環烷基(特別是環丙基)，C1-4-烷氧基羰基(特別是甲氧基羰基)，羥基-C1-4烷基，特別是羥乙基，羥乙基磺酰基乙基，C1-4-烷基氨基(特別是甲氨基，乙氨基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特別是二甲氨基乙基)，C3-7-環烷基氨基-C1-4-烷基(特別是N-嗎啉代乙基，N-哌啶子基乙基)，C3-6環烷基氨基羰基-C1-2-烷基(特別是N-嗎啉代羰基甲基)，
其條件是，對于通式(Ⅰa)化合物，
R1代表氫，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基或正丁基。
由于本發明通式(Ⅰ)化合物及其鹽中含有一個或多個手性中心，因此它們可以以純凈立體異構體形式或以各種對映體和非對映異構體混合物形式得到，如果必要的話，各種對映體和非對映異構體混合物可以用本領域公知的方法分離。因此，本發明不僅涉及特別是用于醫學和獸醫藥領域中防治體內寄生蟲的純凈對映體和非對映體，而且還涉及它們的混合物。
然而，根據本發明，優選使用通式(Ⅰ)化合物及其鹽的立體異構體形式。
可提及的通式(Ⅰ)化合物的適宜鹽為常規無毒鹽，即與各種堿形成的鹽和與加成酸形成的鹽。作為優選，可提及的鹽包括與無機堿形成鹽，如堿金屬鹽(例如鈉、鉀或銫鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)，銨鹽，與有機堿形成的鹽(例如三乙基銨鹽，吡啶鎓鹽，甲基吡啶鎓鹽。乙醇銨鹽，三乙醇銨鹽，二環己基銨鹽或N，N′-二芐基乙二胺鹽)，與無機酸形成的鹽(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽)，與有機羧酸或有機磺酸形成的鹽(例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽)，與堿性氨基酸或酸型氨基酸形成的鹽(例如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽)。
本發明新化合物的實例列于表1-52中。
表1
表1化合物對應于通式(Ⅰb)化合物，其中R1=-H，R2、R3、R4=-甲基；R5如下所列
表2
表2包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表3
表3包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-正丙基；R5具有表1所列定義。
表4
表4包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-異丙基；R5具有表1所列定義。
表5
表5包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表6
表6包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表7
表7包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-仲丁基；R5具有表1所列定義。
表8
表8包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-異丁基；R5具有表1所列定義。
表9
表9包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-環丁基；R5具有表1所列定義。
表10
表10包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-環丙基甲基；R5具有表1所列定義。
表11
表11包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-環戊基；R5具有表1所列定義。
表12
表12包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-2-苯基乙基；R5具有表1所列定義。
表13
表13包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-烯丙基；R5具有表1所列定義。
表14
表14包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4
R5具有表1所列定義。
表15
表15包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4
R5具有表1所列定義。
表16
表16包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表17
表17包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表18
表18包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基；R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表19
表19包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基，R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表20
表20包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基，R4=-環丁基；R5具有表1所列定義。
表21
表21包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表22
表22包含通式(Ib-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表23
表23包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3=-甲基，R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表24
表24包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表25
表25包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表26
表26包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表27
表27包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3=-甲基；R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表28
表28包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=
R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表29
表29包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，
R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表30
表30包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；
R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表31
表31包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；
R3=-甲基，R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表32
表32包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=
R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表33
表33包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CO-O-Me，R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表34
表34包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CO-O-M，R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表35
表35包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=-CO-O-Me，R3＝-甲基；R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表36
表36包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=-CO-O-Me，R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表37
表37包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=
R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表38
表38包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=
R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表39
表39包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=
R3=-甲基，R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表40
表40包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=
R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表41
表41包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；
R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表42
表42包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；
R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表43
表43包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；
R3=-甲基，R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表44
表44包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=
R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表45
表45包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定義。
表46
表46包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定義。
表47
表47包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-正丙基；R5具有表1所列定義。
表48
表48包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-異丙基；R5具有表1所列定義。
表49
表49包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-環丙基；R5具有表1所列定義。
表50
表50包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定義。
表51
表51包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-環丙基甲基；R5具有表1所列定義。
表52
表52包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-2-苯基乙基；R5具有表1所列定義。
某些式(Ⅰa)化合物是已知的，而且它們可以用上面3所述的方法a)制備(例如，參見T．Hisano等人，化學藥物學報(Chem．Pharm．Bull．)，35(3)，(1987)P1049-1057；雜環(Heterocycles)29(6)，(1989)P．1029-1032；化學藥物學報(Chem．Pharm．Bull．)，38(3)，(1990)P605-611；化學藥物學報(Chem．Pharm．Bull．)，39(1)，(1991)P10-17)。
如果在制備新的通式(Ⅰa)中4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法3a中使用3，5-二甲基-吡啶N-氧化物作為通式(Ⅱ)化合物和使用N-芐基-馬來酰亞胺作為式(Ⅲ)化合物，則該方法可用下列反應式表示
式(Ⅱ)提供了在進行本發明方法3a中作為起始物質所需的取代吡啶N-氧化物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3優選代表在本發明式(Ⅰ)化合物描述中有關這些取代基的優選部分早已提及的那些基團。
用作起始物質的取代吡啶N-氧化物中的某些為已知的，而且其中的一些可市購得到或者按文獻中的公知方法制備(例如J．M．Essery和K．Schofield化學會志(J．Chem．Soc．)(1960)P．49539)。
大部分種類不同的過氧化物如過氧化氫，叔丁基過氧化物，有機或無機過氧化物或其鹽，如3-氯-過苯甲酸，過乙酸，過甲酸，二苯甲酰基過氧化物等，均可用來氧化吡啶衍生物，以產生通式(Ⅱ)N-氧化物。
過氧化物也可以由另一種過氧化物就地制備，例如，由乙酸和過氧化氫就地制備過乙酸。
過氧化物的用量優選與起始吡啶等當量。也可以使用過量過氧化物以使反應進行完全。合適的溶劑為不與氧化劑發生干擾副反應的任何溶劑，例如水，烷基醇，羧酸(如乙酸或甲酸)，或鹵代烴(如特別是二氯甲烷)。反應溫度為-30℃至+130℃，優選-10℃至+80℃。
此外，式(Ⅲ)提供了在進行本發明方法3a中作為起始物質所需的N-取代馬來酰亞胺的一般定義。在此結構式中，R4優選代表在本發明式(Ⅰ)化合物描述中有關這一取代基的優選部分早已提及的基團。
用作起始物質的N-取代馬來酰亞胺中的某些為已知的，而且其中的一些可市購得到或者按文獻中的公知方法制備(例如，參見EP0608445A1，N．B．Mehta等人，有機化學(J．Org．Chem．)25(1960)P．1012-1015；T．F．Braish等人，合成通訊(Synlett)(1992)p．979-980)。
一般地，本發明方法3a優選在稀釋劑存在下進行。稀釋劑的用量最好應保證反應混合物在整個反應過程中保持良好攪拌。進行本發明方法3a的可能稀釋劑為所有惰性有機溶劑。
可提及的溶劑實例包括鹵代烴，特別是氯代烴，如四氯乙烯，四氯乙烷，二氯丙烷，二氯甲烷，二氯丁烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烷，三氯乙烯，五氯乙烷，二氟苯，1，2-二氯乙烷，氯苯，溴苯，二氯苯，氯甲苯，三氯苯；醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇；醚類，如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，正丁基醚，茴香醚，苯乙醚，環己基甲基醚，二甲醚，乙醚，二丙醚，二異丙醚，二丁醚，二異丁基醚，二異戊醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃，二噁烷，二氯二乙醚和環氧乙烷和／或氧化丙烯的聚醚；胺如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三丁基胺，N-甲基-嗎啉，吡啶和四亞甲基二胺；硝基烴類，如硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，硝基苯，氯硝基苯，鄰-硝基甲苯；腈類，如乙腈，丙腈，丁腈，異丁腈，芐腈，間-氯芐腈，以及化合物如四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜，環丁亞砜，二丙亞砜，芐基甲基亞砜，二異丁亞砜，二丁亞砜，二異戊亞砜；砜類，如二甲、二乙、二丙、二丁、二苯、二己、甲基乙基、乙基丙基、乙基異丁基和五亞甲基砜；脂族、脂環族或芳族烴類，如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷和工業用烴類，例如含有沸點在40-250℃范圍內的組分的所謂石油溶劑，甲基-異丙基苯，沸點范圍在70-190℃內的汽油餾分，環己烷，甲基環己烷，石油醚，輕石油，辛烷，苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯，二甲苯；酯類，如乙酸甲酯、乙酯、丁酯、異丁酯，和碳酸二甲酯、二丁酯、亞乙酯；酰胺類，如六亞甲基磷酰三胺，甲酰胺，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二異丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-甲基-己內酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶，辛基吡咯烷酮，辛基己內酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮，N-甲酰基哌啶，N，N′-1，4-二甲酰基-哌嗪；酮類，如丙酮，乙酰苯；甲乙酮，甲丁酮。
在本發明方法中，也可以采用上述溶劑和稀釋劑的混合物。
優選的稀釋劑為鹵代芳烴，特別是氯苯和溴苯，硝基芳烴，如硝基苯，芳烴，特別是苯和甲苯，酮類，如乙酰苯，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，亞砜如環丁亞砜和／或這些稀釋劑與上述其它稀釋劑的混合物。
方法3a是在一種上述稀釋劑中，通過使通式(Ⅱ)取代的吡啶N-氧化物與通式(Ⅲ)N-取代馬來酰亞胺進行反應。
反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+250℃，優選0℃至+200℃，特別優選室溫至+150℃的溫度下進行。反應優選在有壓力存在下進行，這種壓力可通過在反應條件下加熱至所需的反應溫度產生。
為進行本發明方法3a，一般每摩爾通式(Ⅱ)化合物使用1．0至3．0mol，優選1．0至2．0mol量N-取代馬來酰亞胺。
當反應完成之后，真空濃縮反應溶液。所得產物可按常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(也可以參見制備實施例)。
其中基團R1-R4具有下列定義的通式(Ⅰa)化合物可被具體介紹。
本發明還涉及酸加成鹽形式的通式(Ⅰ)化合物。可用于成鹽的酸包括無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，或有機酸如甲酸，乙酸，丙酸，丙二酸，草酸，富馬酸，己二酸，硬脂酸，酒石酸，油酸，甲磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。
可提及的制備通式(Ⅰa)化合物合適鹽的方法的實例有鹽酸鹽形成法和制備相應通式(Ⅴ)的N1-甲基鹵化銨法，例如7-乙基-4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-甲基鹵化銨
鹽的形成可按如下所述進行在方法3a所述的一種稀釋劑存在下，使通式(Ⅰa)化合物在例如無機酸(如氣態氫氯酸)存在下反應，或者與烷基化劑如碘甲烷反應。
反應時間為10分鐘至24小時。反應在-60℃至+150℃，優選-10℃至+80℃，特別優選在0℃至室溫的溫度下進行。反應在常壓下進行。就成鹽而言，相對于每摩爾式(Ⅰa)化合物，一般使用過量酸或烷基化劑。
當反應完成之后，分離往往已沉淀出的鹽，洗滌并真空干燥(也可參見制備實施例)。
令人驚奇的是，新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物可通過氫化吡啶部分中的一個或兩個雙鍵而轉化成通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的新的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，并可用于方法5的后續反應中。
一般地，遵循方法5的程序，即在催化劑存在下和稀釋劑存在下，首先氫化通式(Ⅰa)所示的新的4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，形成相應的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的新的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物。
正如所預料的那樣，通式(Ⅰd)化合物以包括3α異構體和3β異構體的異構體混合物形式存在。
例如，如果使用7-芐基-4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰa)化合物用于氫化，則形成7-芐基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3α-異構體)與7-芐基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3β-異構體)異構體混合物。
例如，如果使用7-甲基-4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰa)化合物用于氫化，則除形成通式(Ⅰd)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3α異構體)和7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3β異構體)異構體混合物外，還得到通式(Ⅰe)7-甲基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
3α／3β異構體混合物
用于氫化反應的稀釋劑為方法3a中所提及的惰性有機溶劑，如醇，特別是乙醇。
本發明通式(Ⅰe)1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的形成受下述氫化條件影響。
用于進行催化氫化反應可能的合適催化劑為所有常規氫化催化劑，如鉑催化劑(鉑片，鉑棉，鉑黑，膠態鉑，氧化鉑，鉑絲等)，鈀催化劑(例如海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀／炭，膠態鈀，硫酸鈀鋇，碳酸鈀鋇，氫氧化鈀等)，鎳催化劑(例如還原鎳，氧化鎳，阮氏鎳等)，釕催化劑，鈷催化劑(例如還原鈷，阮氏鈷等)，鐵催化劑(例如還原鐵，阮氏鐵等)，銅催化劑(例如還原銅，阮氏銅，Ullman銅等)。但優選使用貴金屬催化劑，如鉑和鈀或釕催化劑，如果合適的話，將其負載在合適載體上，如碳或二氧化硅。
為進行氫化反應，將式(Ⅰa)化合物的醇溶液在合適的氫化催化劑(例如氫氧化鈀／炭)存在下進行反應。反應時間為1至20小時。氫化在+10℃-+150℃，優選+15℃-+100℃的溫度下進行。
如此得到的異構體混合物(3α異構體和3β異構體)用常規方法進行后處理，例如通過色譜法純化(同樣可參見制備實施例)。然而，它們也可以直接(即無需進一步分離)用于方法5a-5j的反應中。
通過使用“手性氫化催化劑”，例如使用手性二膦配體，例如(2S，3S)-(-)-2，3-雙(二苯基膦基)-丁烷[(S，S)-手性磷](N．K．Roberts，“Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes”(1982)p．337 ACS Washington)或R(+)-2，2′或S(-)-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘[R(+)-BINAP或S(-)-BINAP](參見A．Miyashita等人四面體40(1984)p．1245)，當然也能夠顯著增加異構體混合物中的一種異構體(3α異構體或3β異構體)含量，或者甚至有可能完全抑制另一種異構體(3α異構體或3β異構體)的形成。
利用相應的通式(Ⅴ)N1-甲基銨鹵化物，如N1-甲基碘化銨可以選擇性地制得通式(Ⅰe)1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，接著進行N1-脫甲基化，(參見B．Frφlund等人醫學化學雜志(J．Med．Chem．)38，1995，p．3287)。
本發明式(Ⅰe)1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的選擇制備可通過氫化7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-甲基碘化銨舉例說明
相應的N1-甲基碘化銨的氫化可按如下所述進行在硼氫化鈉存在下，在后續方法3a中所述的任一種稀釋劑中反應通式(Ⅴ)化合物，如7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7，8)-二酮的N1-甲基碘化銨。
惰性有機溶劑，如醇(特別是甲醇或乙醇)，優選用作氫化方法的稀釋劑。
反應時間為10分鐘至48小時。反應在-60℃至+100℃，優選-30℃至+80℃，更優選在-10℃至室溫的溫度下進行。反應在大氣壓下進行。對于該氫化方法，相對于每摩爾式(Ⅴ)N1-甲基銨鹵化物，一般使用稍微過量的氫化劑。
當反應完成之后，后處理按常規方法進行，如色譜純化(同樣參見制備實施例)。
一般地，后續的N1-脫甲基化按照R．F．Olofson等人描述的方式(有機化學雜志(J．Org．Chem．)，49，4984，p．2081)，通過在合適的氯甲酸酯存在下，首先反應新的通式(Ⅵ)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮來進行，結果形成相應的通式(1g)1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的氨基甲酸酯(也可參見方法5i)。
本發明通式(Ⅵ)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-脫甲基化可通過采用1-氯乙氧羰基氯消除7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮中的相應N1-甲基來舉例說明
為進行N1-脫甲基化，將通式(Ⅵ)1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在過量1-氯乙氧基羰基氯存在下加熱。反應時間為1至24小時。N1-脫甲基化在0℃至+200℃，優選+5℃至+150℃，更優選在+50℃至+130℃的溫度下進行。
用這種方法得到的1-氯乙氧羰基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的后處理按常規方式進行，例如采用色譜法純化(同樣可參見制備實施例)。
1-氯乙氧羰基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在后續方法3a中所述的任一種稀釋劑中進行反應。
優選惰性有機溶劑如醇(特別是甲醇或乙醇)用作N1-脫甲基化的稀釋劑。
反應時間為10分鐘至24小時。反應在0℃至+100℃，優選+10℃至+80℃的溫度下進行。反應一般在常壓下進行。
當反應完成之后，所得鹽酸鹽按常規方式進行后處理(同樣參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5a中，采用7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物，以及采用碘甲烷作為通式(Ⅶ)化合物，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)提供了在本發明方法5a中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基的優選部分早已提及的基團。
用作起始物質的式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅳ)提供了在本發明方法5a中作為起始物質所需的烷基化劑或雜芳基化劑(R5=雜芳基)的一般定義。
在式(Ⅶ)中，R5的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這些取代基的優選部分早已提及的相同，且E代表吸電子離去基團。
適宜的離去基團包括例如鹵素(如氟，氯，溴和碘)，磺酸酯(如芳基-和全氟烷基磺酸酯)，單取代的重氮基和單取代的硝酸基，以及J．March，在高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第三版，John Wiley＆Sons，New York 1985，p．310-316中另外所列的那些基團。
式(Ⅶ)烷基化劑或雜芳基化劑為有機化學中一般公知的化合物，或者可市購得到或按已知的文獻方法制備(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．V／3，p．830，862；Vol．V／4，p．361，610)。
一般地，優選本發明方法5a在稀釋劑存在下，如果合適的話在堿性反應助劑存在下進行。
進行本發明方法3a用的可能稀釋劑為所有惰性有機溶劑。
優選的稀釋劑包括酮類，特別是丙酮，甲乙酮或甲基異丁基酮，酰胺，特別是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮，沸點范圍在70℃至190℃內的汽油餾分，特別是苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯或二甲苯，以及它們與上述稀釋劑的混合物。
當然，所述的各種溶劑和各種稀釋劑的混合物也可用于本發明方法5a中。
任何適宜的酸結合劑都可用作進行本發明方法5a的堿性反應助劑，如胺，特別是叔胺，以及堿金屬和堿土金屬化合物。
可提及的這些酸結合劑的實例包括鋰、鈉、鉀，鎂、鈣和鋇的氫化物、氫氧化物、氧化物和碳酸鹽，而且還包括其它堿性化合物，如脒類堿或胍類堿，如7-甲基-1，5，5-三氮雜二環(4．4．0)癸-5-烯(MTBD)；二氮雜二環(4．3．0)壬烷(DBN)，二氮雜二環(2．2．2)辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜二環(5．4．0)十一碳烯(DBU)，環己基四丁基胍(CyTBG)，環己基四甲基胍(CyTMG)，N，N，N，N-四甲基-1，8-萘二胺，五甲基哌啶，叔胺，如三乙胺，三甲胺，三芐胺，三異丙胺，三丁胺，三芐胺，三環己胺，三戊基胺，三己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基甲苯胺，N，N-二甲基-對-氨基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，N-甲基咪唑，N-甲基吡咯，N-甲基嗎啉，N-甲基六亞甲基胺，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，4-二甲氨基吡啶，喹啉，α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，異喹啉，嘧啶，吖啶，N，N．N，N′-四甲基二胺，N，N′，N′-四亞乙基二胺，喹喔啉，N-丙基-二異丙基胺，N-乙基-二異丙胺，N，N′-二甲基環己胺，2，6-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶或三亞乙基二胺。
其中優選使用叔胺，特別是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N-丙基-二異丙胺，N，N′-二甲基環己胺或N-甲基嗎啉，以及堿金屬碳酸鹽，特別是碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀。
方法5a按下所述進行在堿性反應助劑存在下，在一種上述稀釋劑中反應通式(Ⅰd)化合物和通式(Ⅶ)化合物。
反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+250℃，優選0℃至+200℃，特別優選在0℃至150℃的溫度下進行。反應在常壓下進行。為進行本發明方法5a，相對于每摩爾式(Ⅰd)化合物，一般使用1．0-6．0mol，優選1．0-4．0mol堿性反應助劑和1．0-4．0mol，優選1．0-2．0mol烷基化劑(Ⅶ)。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分離有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(參見制備實施例)。
對于本發明方法5a來講，如果合適的話，文獻中已知的氨基烷基化或還原性氨基烷基化方法(參見Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機化學方法]，Vol．Ⅺ／Ⅰ，p．648；W．S．Emerson，有機反應(Org．Reactions)4，(1948)，P．174)也適合于制備通式(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5b中，采用7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物，以及采用丙烯腈作為通式(Ⅶ)化合物，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)提供了在本發明方法5b中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基優選部分中早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅷ)提供了在本發明方法5b中作為起始物質的化合物的一般定義。
在式(Ⅷ)中，R8的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這些取代基優選部分中早已提及的相同，且A代表合適的受體基團，例如硝基，腈，氨基甲酰基，羧基或C1-4烷氧基羰基。
式(Ⅷ)化合物為有機化學中一般公知的化合物，或者在某些情況下可市購得到或按已知的文獻方法制備(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．Ⅷ，p．265)。
式(Ⅰd)與(Ⅷ)化合物的反應如果合適的話是在催化劑存在下采用稀釋劑來進行。
可用于進行本發明方法5b的稀釋劑為方法3a中所提及的惰性溶劑，如醇，特別是甲醇或乙醇。
方法5b按下所述進行如果合適的話在適宜的催化劑存在下，在一種上述稀釋劑中反應通式(Ⅰd)化合物和通式(Ⅷ)化合物。
反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+200℃，優選-5℃至+150℃，特別優選在0℃至100℃的溫度下進行。反應原則上在常壓下進行，但也可以在高壓或低壓下進行。優選反應在常壓或在高至15巴的壓力下進行。反應溫度較高時，反應最好在高壓下進行，如果合適的話壓力也可以高于15巴。
為進行本發明方法5b，相對于每摩爾式Ⅰd化合物，一般使用1．0-3．0mol，優選1．0-2．0mol式(Ⅷ)化合物。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分出有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5c中采用7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物，以及采用(±)-2，3-環氧丙基異丙基醚作為通式(Ⅸ)環氧化物，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)提供了在本發明方法5c中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基優選部分中早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅸ)提供了在本發明方法5c中作為起始物質的環氧化物的一般定義。
在式(Ⅸ)中，R5的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這些取代基優選部分早已提及的相同。
式(Ⅸ)環氧化合物一般為有機化學中公知的化合物，而且它們在某些情況下可從市場上購得或按已知的文獻方法制備(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．Ⅵ／3，p．371；D．Swern，有機反應(Org．Reactions)7(1953)，p．378)。
式(Ⅰd)與(Ⅸ)化合物的反應如果合適的話，在催化劑存在下或在堿性反應助劑存在下采用稀釋劑來進行。
可用于進行本發明方法5c的稀釋劑為方法3a中所提及的惰性非質子傳遞溶劑，如醚，特別是甲基叔丁基醚，四氫呋喃或二噁烷，醇，特別是甲醇。
如果合適的話，方法5a中所提及的所有堿性反應助劑(特別是堿金屬氫化物)都可用作進行本發明方法5c所需的反應助劑。
方法5c按如下所述進行如果合適的話，在反應助劑存在下，在一種上述稀釋劑中反應通式(Ⅰd)化合物與通式(Ⅸ)環氧化物。
反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+200℃，優選-5℃至+150℃，特別優選在0℃至100℃的溫度下進行。反應原則上在常壓下進行，但也可以在高壓或低壓下進行。不過反應優選在常壓或在高至15巴的壓力下進行。反應溫度較高時，反應最好在高壓下進行，如果合適的話壓力也可以高于15巴。
為進行本發明方法5c，相對于每摩爾式(Ⅰd)化合物，一般使用0．5-2．0mol，優選0．5-1．5mol環氧化物。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分出有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5d中采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物，以及采用氯甲酸烯丙酯作為通式(Ⅶ)環氧化物，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)提供了在本發明方法5d中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基優選部分早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅹ)提供了在本發明方法5d中作為起始物質的化合物的一般定義。
在式(Ⅶ)中，G，X，Y，和W的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這些取代基優選部分早已提及的相同。
式(Ⅹ)化合物一般為有機化學中公知的化合物，而且它們在某些情況下可從市場上購得或按已知的文獻方法制備(例如全取代脲基甲酰鹵DE-A-2 008 116；氨基甲酰氯Liebigs Ann．299，p．85；氨基甲酸酯Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．E4)。
式(Ⅰd)與(Ⅹ)化合物的反應是在堿性反應助劑存在下采用稀釋劑來進行。
可用于進行本發明方法5d的稀釋劑為方法3a中所提及的惰性非質子傳遞溶劑，如，二噁烷，乙腈或四氫呋喃，但也可以為鹵代烴，特別是氯代烴，如二氯甲烷。
方法5a中所述的所有酸結合劑都可用作進行本發明方法5d所需的堿性反應助劑，不過優選叔胺，特別是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N-丙基-二異丙胺，N，N′-二甲基環己胺或N-甲基嗎啉。
方法5d按下所述進行在堿性反應助劑存在下，在一種上述稀釋劑中反應通式(Ⅰd)化合物與通式(Ⅹ)化合物。
反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+150℃，優選-5℃至+80℃，特別優選在0℃至室溫的溫度下進行。反應在常壓下進行。為進行本發明方法5d，相對于每摩爾式(Ⅰd)化合物，一般使用1．0-3．0mol，優選1．0-1．5mol酰化劑。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分出有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(也可參見制備實施例)。
在按照方法5d制得的具有鹵代酰基(G=X代表羰基)或鹵代磺酰基(G=X代表磺酰基)的化合物中，鹵素基團可在后續反應中利用常規方法由合適的式(ⅩⅧ)(R11-YH)親核試劑(如氨基、羥基或巰基化合物)置換。
這里，鹵素交換通常是在此類反應的常規反應條件下，于堿性反應助劑存在下進行，而且如果合適的話，可利用催化劑加速(參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)和(Ⅰe)所示的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5e中采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮或7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)和(Ⅰe)化合物，以及采用二甘醇酸酐(diglycolic anhydride)作為通式(Ⅺ)羧酸酐，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)和(Ⅰe)提供了在本發明方法5e中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物描述中有關這些取代基優選部分早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅺ)提供了在本發明方法5e中作為起始物質的羧酸酐的一般定義。
在式(Ⅺ)中，Q的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這些取代基優選部分早已提及的相同。
式(Ⅺ)化合物一般為有機化學中公知的化合物，而且它們在某些情況下可從市場上購得或按已知的文獻方法制備(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．Ⅶ／4，p．120，Vol．Ⅷ，p．477)。
式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)與(Ⅺ)化合物的反應，如果合適的話在堿性反應助劑存在下于稀釋劑中進行。
可用于進行本發明方法5e的稀釋劑為方法3a中所提及的惰性非質子傳遞溶劑，如醚，特別是甲基叔丁基醚，四氫呋喃或二噁烷。
方法5a中所提及的所有酸結合劑如果合適的話都可用作進行本發明方法5e所需的堿性反應助劑，但優選叔胺，特別是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N-丙基-二異丙胺，N，N′-二甲基環己胺或N-甲基嗎啉。
方法5e按下所述進行如果合適的話在催化劑存在下，在任一種上述稀釋劑中反應通式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)化合物與通式(Ⅺ)羧酸酐。
這里所述的可能催化劑不僅包括方法5a中所提及的堿反應助劑，而且還包括酸催化劑。實際上，所有無機酸或路易斯酸都可被提及用作這種催化劑。無機酸包括(優選)氫鹵酸，如氫氟酸，氫溴酸或氫碘酸，以及硫酸，磷酸，磷酸(phosphorus acid)，硝酸，和路易斯酸，包括(優選)氯化鋁，三氟化硼或其醚合物，氯化鈦(Ⅳ)，氯化錫(Ⅳ)。
反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+250℃，優選-5℃至+200℃，特別優選在0℃至150℃的溫度下進行。反應在常壓下進行。為進行本發明方法5e，相對于每摩爾式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)化合物，一般使用1．0-3．0mol，優選1．0-1．5mol羧酸酐。
另一方面，方法5e也可以在無稀釋劑存在下僅使用過量通式(Ⅺ)羧酸酐來進行，其條件是能保持反應混合物良好攪拌。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分出有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(也可參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5f中，采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物，以及采用N-芐氧羰基肌氨酸(Z-Sar-OH)作為通式(Ⅻ)的氨基酸衍生物，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)提供了在本發明方法5f中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基優選部分早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅻ)提供了在本發明方法5f中作為起始物質的氨基酸衍生物的一般定義。
在式(Ⅻ)中，G，Q，X，R6，R7和R8的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基優選部分早已提及的相同。
用作起始物質的天然存在的或合成的氨基酸如果為手性的話，則可以(S)或(R)型(或L或D型)存在。
可提及的氨基酸實例包括Aad，Abu，jAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，△Ala，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，△Lys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，△Pro，Pse，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，
Nal，Tbg，Npg，Chg，Thia(參見，例如Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie，[有機化學方法]，Vol．ⅩⅤ／1和2，Stuttgart，1974]。
式(Ⅻ)化合物在某些情況下可從市場上購得，或按已知的文獻方法制備(例如參見N-甲基氨基酸R．Bowmann等人，化學會志(J．Chem．Soc．)(1950)p．1346；J．R．McDermott等人加拿大化學會志(Can．J．Chem．51(1973)p．1915；H．Wurziger等人，Kontakte(Merck，Darmstadt)3(1987)p．8)。
通式(Ⅰc)的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物與式(Ⅻ)氨基酸衍生物的反應，優選在偶合劑存在下和堿性反應助劑存在下利用稀釋劑來進行。
進行方法5f所用的偶合劑為適合于構建酰氨基的所有偶合劑(例如參見Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．15／2；Bodanszky等人，Peptide Synthesis 2nd ed．(Wiley＆Sons，New York 1976)或Gross，Meienhofer，The PeptidesAnalysis Synthesis，Biology(Academic Press，New York 1979)。優選使用下列方法具有五氯-(Pcp)和五氟苯基(Pfp)的活性酯法，采用N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(HONB)，1-羥基-苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪作為醇組分，通過DCC加成法與碳化二亞胺(如二環己基碳二亞胺(DCC))偶合，或正丙烷膦酸酐(PPA)活化的活性酯法，以及采用新戊酰氯，氯甲酸乙酯(EEDQ)和異丁酯(IIDQ)的混合酐法，或與下述試劑偶合的混合酐法磷鎓試劑，如苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基-磷鎓)六氟磷酸鹽(BOP)，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯鹽(BOP-Cl)，或膦酸酯試劑，如氰基磷酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)或脲鎓試劑，如四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓。
優選與磷鎓試劑如雙(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯鹽(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基-磷鎓)六氟磷酸鹽(BOP)和膦酸酯試劑，如氰基磷酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)。
適合于方法5a的所有酸結合劑同樣可用作進行本發明方法5f的堿性反應助劑。
叔胺，特別是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N-丙基-二異丙胺，N，N′-二甲基環己胺或N-甲基嗎啉為最合適的。
可用于進行本發明方法5f的稀釋劑為方法3a中所提及的溶劑，例如鹵代烴，特別是氯代烴，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，以及這些與其它所述稀釋劑的混合物。
方法5f一般按下述方式進行在任一種上述偶合劑存在下和任一種上述堿性反應助劑存在下，在任一種上述稀釋劑中，反應通式(Ⅰd)化合物與通式(Ⅻ)化合物。反應時間為4至72小時。反應在-10℃至+120℃，優選-5℃至+50℃，特別優選在0℃至室溫的溫度下進行。反應在常壓下進行。
為進行本發明方法5f，相對于每摩爾式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮，一般使用1．0-3．0mol，優選1．0-1．5mol偶合劑。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分出有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(同樣可參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)新的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5g中，采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物以及采用三氯乙酰基異氰酸酯作為通式(ⅩⅢ)化合物，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰd)提供了在本發明方法5g中作為起始物質所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3和R4優選代表在本發明通式(Ⅰb)化合物描述中有關這些取代基優選部分中早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)提供了在本發明方法5g中作為起始物質的化合物的一般定義。
在式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)中，R11，Y，G1，X1和X的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這些取代基優選部分內早已提及的相同。
式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物一般為有機化學中公知的化合物，而且它們在某些情況下可從市場上購得或按已知的文獻方法制備(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Vol．E4)。
按照本發明方法5g，式(Ⅰd)與(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物的反應優選在稀釋劑存在下，如果合適的話在堿性反應助劑存在下進行。
可用于進行本發明方法5g的稀釋劑為方法3a中所提及的溶劑，例如腈，如乙腈，丙腈，丁腈，特別是乙腈，和醚，如乙基丙基醚，正丁基醚，乙醚，二丙基醚，二異丙基醚，二正丁基醚，二異丁基醚，二異戊基醚，四氫呋喃，二噁烷，特別是四氫呋喃和二噁烷。
方法5g也可以在堿性反應助劑存在下進行。方法5a中所提及的所有酸結合劑都可用作進行本發明方法5g所需的這種堿性反應助劑，但優選叔胺，特別是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，以及脒類堿和胍類堿，如二氮雜二環-(4．3．0)壬烯(DBN)，二氮雜二環(2．2．2)-辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜二環(5．4．0)-十一碳烯(DBU)，特別是1，8-二氮雜二環(5．4．0)-十一碳烯(DBU)。
方法5g通過使通式(Ⅰd)化合物與等摩爾量的式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物在任一種上述稀釋劑中，如果合適的話在堿性反應助劑存在下進行。反應時間為1至72小時。反應在-50℃至+200℃，優選-20℃至+150℃，特別優選在-10℃至+120℃的溫度下進行。
反應原則上在常壓下進行，但也可以在高壓或低壓下進行，不過優選在常壓或在高至15巴的壓力下進行。反應溫度較高時，反應最好在高壓下進行，如果合適的話也可以高于15巴。
反應完成之后，采用一般公知的方法后處理反應混合物(同樣可參見制備實施例)。
在堿金屬、堿土金屬或銨鹽存在下，用能進行堿性反應的胺，二氧化碳和烷基化劑制備有機氨基甲酸酯的方法是公知的(參見EP-A511 948，EP-A 628 542以及其中所引用的文獻)。
現已發現，通式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)所示的堿性1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物作為仲胺化合物，也可以在金屬碳酸鹽存在下與二氧化碳和烷基化劑反應，產生通式(Ⅰb)和(Ⅰc)氨基甲酸酯。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5h中采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰd)化合物，并使用二氧化碳和碳酸鉀，以及采用丙炔溴作為通式(Ⅶa)化合物，則此方法可用下列反應式表示
優選在方法5h中使用定義如下的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，其中，基團R1，R2，R3和R4具有通式(Ⅰb)化合物定義中的優選以及特別優選的定義。
用作起始物質的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮類化合物為新的，并且可以通過上述氫化方法由4a，5a，8a，8b-四氫-3，4-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
普通的商品化二氧化碳(如果適宜的話也稱作“干冰”)也可在本發明方法中用作二氧化碳。
此外，用作進行本發明方法5h的起始物質的式(Ⅶa)烷基化劑一般為有機化學中公知的化合物。
在式(Ⅷa)中，R11的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物的描述中有關這一取代基優選部分內早已提及的相同，且Hal為吸電子離去基團。
合適的離去基團包括，例如，鹵素(如氟，氯，溴和碘)，磺酸酯(如芳基-和全氟烷基磺酸酯)，單取代的重氮基和單取代的硝酸基，以及J．March在《高級有機化學》，3rd ed．，John wiley＆Sons，New York 1985，p．310-316中另外列出的那些離去基團。
能產生堿性反應并可用于本發明的化合物為元素鋰，鈉，鎂，鉀，鈣，銣，鍶，銫，鋇，和／或銨的一種或多種堿性化合物。可能的堿性化合物包括例如能產生堿性反應的鹽、氧化物、氫化物和氫氧化物。可提及的實例包括氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀，氫化鈣，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銣，氫氧化鎂，氫氧化鈣，氫氧化鍶，氫氧化鋇，氧化鋰，過氧化鈉，氧化鉀，過氧化鉀，氧化鈣，氧化鋇，氧化鎂，氧化鍶，碳酸鋰，碳酸氫鋰，碳酸銣，碳酸氫銣，碳酸氫銫，碳酸銫，氰化鋰，氰化鈉，氰化鉀，氰化銣，碳酸氫銨，碳酸銫，碳酸銨，硫化鉀，氫硫化鉀，硫化鈉，氫硫化鈉和／或它們的天然存在的或合成得到的混合物，如白云石或碳酸氧化鎂(magnesium oxide carbonate)和／或在分散形式的相應碳酸鹽中含有鈉或鉀金屬的化合物。
然而，優選堿金屬的碳酸鹽和／或碳酸氫鹽，尤其優選碳酸銫或碳酸鉀。
能產生堿性反應的化合物可以以無水形式使用，或當它們為與水合水結晶的鹽時，則以水合物形式使用。但優選使用無水化合物。
可用于進行本發明方法5h的稀釋劑為方法3a中所提及的溶劑，例如酰胺，如六亞甲基磷酰三胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷酮或N-甲基-己內酰胺，特別是N，N-二烷基甲酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，以及亞砜，如二甲亞砜，環丁亞砜，二丙基亞砜，芐基甲基亞砜，二異丁基亞砜，二丁基亞砜，二異戊基亞砜，特別是二甲亞砜。
另一方面，方法5h也可以在例如按所用堿計小于0．5mol之量的堿性反應助劑存在下進行(即在其它堿存在下進行)。
方法5a中所提及的所有酸結合劑都可用作進行本發明方法5h所需的這種堿性反應助劑，但優選叔胺，特別是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，以及咪類堿和胍類堿，如7-甲基-1，5，7-三氮雜二環-(4．4．0)癸-5-烯(MTBD)；二氮雜二環-(4．3．0)壬烯(DBN)，二氮雜二環(2．2．2)-辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜二環(5．4．0)十一碳烯(DBU)，環己基四丁基胍(CyTBG)，環己基四甲基胍(CyTMG)，環己基四丁基胍，N，N，N，N-四甲基-1，8萘二胺，特別使用環己基四甲基胍(CyTMG)和環己基四丁基胍(CyTBG)。
方法5h按下所述進行室溫下，在二氧化碳，2-至3-倍過量的式(ⅩⅤ)堿金屬碳酸鹽以及式(Ⅶa)烷基化劑存在下，在上面方法3a所述的任一種稀釋劑中，如果合適的話在堿性反應助劑存在下，混合通式(Ⅰd)化合物。在第二步反應步驟中，將就地形成的式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的堿金屬鹽用式(Ⅶa)化合物烷基化1至72小時，其中反應溫度為-50℃至+180℃，優選-30℃至+150℃，特別是-10℃至+100℃。
反應原則上在常壓下進行，但也可以在高壓或低壓下進行，不過優選在常壓或在至高15巴的壓力下進行。反應溫度較高時，反應最好在高壓下進行，如果合適的話也可以高于15巴。
反應產物采用一般公知的方法進行后處理和分離(同樣可參見制備實施例)。
如果在制備新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5i中采用1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作為通式(Ⅰf)化合物，以及采用嗎啉作為通式(ⅩⅧ)的親核試劑，則此方法可用下列反應式表示
式(Ⅰf)提供了在本發明方法5i中作為起始物質所需的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的一般定義。在此結構式中，R1，R2，R3，R4，R5，G，W和X優選代表在本發明通式(Ⅰf)化合物描述中有關這些取代基優選部分早已提及的那些基團。
用作起始物質的通式(Ⅰf)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物可以按照上面早已描述的本發明方法5d制備。
此外，用作進行本發明方法5i所需的起始物質式(ⅩⅧ)親核試劑一般為有機化學中的公知化合物，而且它們中的一些可從市場上購得。在式(ⅩⅧ)中，R11和Y的定義與本發明通式(Ⅰb)化合物描述中的優選部分早已提及的相同。
方法5i通過在任一種上述稀釋劑中，在式(ⅩⅧ)親核試劑存在下，反應通式(Ⅰf)化合物來進行。反應時間為4至72小時。反應在+10℃至+200℃，優選+20℃至+150℃，特別優選在稀釋劑的沸點溫度下進行。
反應原則上在常壓下進行，但也可以在高壓或低壓下進行，不過優選在常壓或在至高15巴的壓力下進行。反應溫度較高時，反應最好在高壓下進行，如果合適的話壓力也可以高于15巴。
反應完成之后，洗滌反應溶液并分出有機相，干燥并真空濃縮。所得產物以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析純化(同樣可參見制備實施例)。
采用本發明方法5a至5i，由具有(S)和(R)構型(或L和D構型)的各個單元得到的本發明化合物仍保留起始物質的原來構型。
上述不同方法5a至5i中所述的“惰性溶劑”在每一種情形下均是指在特定反應條件下呈惰性，但在任何所需的反應條件下不呈惰性的溶劑。
這些活性化合物對溫血動物具有低毒性，適合于防治存在于人體和動物體內的病原性體內寄生蟲，所述動物包括畜牧業和家畜育種的畜牧動物，育種動物，動物園動物，實驗室動物和試驗動物以及寵物。在這些方面，它們對害蟲的所有或個別發育階段，以及對具有抗性的和正常敏感種類都具有活性。通過防治病原性體內寄生蟲，可以減少疾病，死亡和避免生產能力(例如在肉，奶，羊毛，皮革，蛋類，蜂蜜等的生產中)降低，這樣通過使用這些活性化合物能夠更經濟和簡便地發展畜牧業。病原性體內寄生蟲包括滌蟲，吸蟲，線蟲，棘頭蟲，特別是
假葉目，例如二葉槽屬，迭宮滌蟲屬，裂頭滌蟲屬，舌屬，吸葉滌蟲屬(Bothridium spp．)，Diphlogonoporus spp。
圓葉目，例如中殖孔滌蟲屬，裸頭滌蟲屬，Paranoplocephalaspp．，蒙尼滌蟲屬，隧體滌蟲屬，隧體屬，Avitellina spp．，Stilesiaspp．，鳴滌蟲屬，Andyra spp．，伯特滌蟲屬，帶滌蟲屬，棘球滌蟲屬，泡尾滌蟲屬，斧鉤滌蟲屬，瑞立滌蟲屬，膜殼滌蟲屬，Echinolepisspp．，棘鱗滌蟲屬(Echinocotyle spp．)，兩睪滌蟲屬，復孔滌蟲屬，Joyeuxiella spp．，雙孔滌蟲屬。
單殖亞綱，例如，三代蟲屬，指環蟲屬，多盤吸從屬。
復殖亞綱，例如，復口吸蟲屬，Posthodiplostomum spp．，血吸蟲屬，毛睪吸蟲屬，鳥畢吸蟲屬，澳裂體吸蟲屬，巨裂吸蟲屬，彩蚴吸蟲屬，短咽吸蟲屬，棘口吸蟲屬，棘緣吸蟲屬，棘隙吸蟲屬，低頸吸蟲屬，片吸蟲屬，擬片吸蟲屬，姜片吸蟲屬，環腸吸蟲屬，盲腔屬，同口屬，杯殖吸蟲屬，殖盤吸蟲屬，Gigantocotyle spp．，菲吸蟲屬，Gastrothylacus spp．，背孔吸蟲屬，Catatropis spp．，斜睪吸蟲屬，雙腔吸蟲屬，闊口吸蟲屬，隱孔吸蟲屬，并殖吸蟲屬，餅吸蟲屬，鮭隱孔吸蟲屬，后睪吸蟲屬，支睪吸蟲屬，次睪吸蟲屬，異形吸蟲屬，后殖吸蟲屬。
嘴次目，例如鞭蟲屬，毛細吸蟲屬，毛滴蟲屬，毛線蟲屬。
小桿目，例如；Micronema spp．，類圓線蟲屬。
圓線蟲目，例如圓線蟲屬，三齒線蟲屬，結齒線蟲屬，毛線線蟲屬，似六齒線蟲屬，筒咽線蟲屬，Poteriostomum spp．，Cyclococercus spp．，Cylicostephanus spp．，結節線蟲屬，夏柏線蟲屬，腎線蟲屬，鉤口線蟲屬，鉤蟲屬，仰口線蟲屬，球頭線蟲屬，比翼線蟲屬，杯口線蟲屬，后圓線蟲屬，網尾線蟲屬，米勒線蟲屬，原圓肺蟲屬，新圓線蟲屬，囊柄線蟲屬，肺圓線蟲屬，針柄線蟲屬，Elaphostrongylus spp．，Parelaphostrongylus spp．，球體線蟲屬，擬環體線蟲屬，管圓線蟲屬，貓圓線蟲屬，絲線蟲屬，擬絲線蟲屬，毛圓線蟲屬，血矛線蟲屬，奧斯脫線蟲屬，馬歇爾線蟲屬，古柏線蟲屬，細頸線蟲屬，下圓線蟲屬，方尖線蟲屬，裂口線蟲所，Ollulanus spp．。
尖尾目，例如尖尾線蟲屬，蟯蟲屬，栓尾線蟲屬，管線蟲屬，Aspiculuris spp．，異刺線蟲屬。
蛔蟲目，例如弓蛔線蟲屬，弓蛔蟲屬，副蛔蟲屬，無飾蛔蟲屬，雞蛔蟲屬。
旋尾目，例如顎口線蟲屬，泡翼屬，吸吮線蟲屬，筒線蟲屬，麗線蟲屬，副麗線蟲屬，德斯線蟲屬，龍線屬。
絲蟲目，例如冠絲蟲屬，副絲蟲屬，腹腔線蟲屬，非洲絲蟲屬，惡絲蟲屬，光絲蟲屬，布魯線蟲屬，吳策線蟲屬，盤尾屬。
大棘吻目，例如；絲棘蟲屬，鏈珠棘蟲屬，巨吻棘蟲屬，前隱睪棘蟲。
飼養牲畜動物包括哺乳動物，例如牛，馬，羊，豬，山羊，駱駝，水牛，驢，兔子，黃鹿，馴鹿；有毛動物，如水貂，灰鼠，浣熊；鳥如雞，鵝，火雞，鴨；淡水和海水魚如鱒魚，鯉魚，鰻魚；爬行動物，昆蟲如蜜蜂和絲蟲。
實驗室和試驗用動物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金倉鼠，狗和貓。
寵物包括狗和貓。
本發明化合物不僅可預防性使用，而且還可以治療性使用。
本發明活性化合物可以直接或以適當制劑形式經腸道，胃腸外，經皮，經鼻施用，通過處理環境施用，或借助于含有活性化合物的模制品施用，如條，板，帶，頸圈，耳飾物，圈帶(limb tapes)，標記物(marking devices)。
本發明活性化合物可以以下述劑型方式經腸道(例如口服)給藥粉劑、片劑、膠囊、糊劑、飲劑，顆粒劑，口服用溶液、懸浮液、及乳液，藥團(boli)，加藥的飼料或飲用水。經皮施用以下述形式進行例如滴劑，噴霧劑或澆灑和點施制劑。胃腸外施用以例如注射方式(肌內，皮下，靜脈內，腹膜內注射)或通過移植方式進行。
適宜的制劑包括
溶液，如注射液，口服液，稀釋后口服的濃縮物，用作皮膚上和體腔內的溶液，澆灑制劑，凝膠；
供口服或經皮施用以及供注射用的乳液和懸浮液；半固體制劑；
活性化合物摻在霜膏基料或水包油或油包水乳狀液基質中的制劑；
固體制劑，如粉劑，預混物或濃縮物，顆粒劑，丸劑，片劑，藥團，膠囊劑；氣霧劑和吸入劑，含活性化合物的模制物。
注射液通過靜脈內，肌內和皮下途徑施用。
注射液按下所述制備將活性化合物溶于適當溶劑中，如果需要的話，加入添加劑，如增溶劑，酸，堿，緩沖鹽，抗氧劑，防腐劑。將溶液進行無菌過濾并灌入到瓶內。
可提及的溶劑包括生理上耐受的溶劑，如水，醇(如乙醇，丁醇，芐醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇)，N-甲基吡咯烷酮，以及它們的混合物。
如果合適的話，也可以將活性化合物溶于生理上可耐受的且適合于注射用的植物或合成油中。
可提及的增溶劑包括增強活性化合物在主要溶劑中溶解的溶劑，或防止活性化合物沉淀的溶劑。其例子有聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脫水山梨糖醇酯。
防腐劑包括芐醇，三氯丁醇，對-羥基苯甲酸酯，正丁醇。
口服溶液直接服用。將濃縮物預先稀釋到施用濃度后口服施用。口服溶液和濃縮物如上面注射液部分所述方法制備，但可略去無菌處理步驟。
皮膚使用的溶液通過滴、刷、按摩、噴啉或噴射于皮膚之上，這些溶液的制備與上述注射溶液制備法相同。
在制備過程中加入增稠劑可能比較有利。增稠劑包括無機增稠劑，如膨潤土，膠體硅酸，單硬脂酸鋁；有機增稠劑，如纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝膠涂敷或涂抹在皮膚上或導入體腔內。凝膠通過向按照注射液溶液中所述的方法制備的溶液中加入能形成霜膏樣稠度的透明組合物之量的增稠劑來制備。所采用的增稠劑為上述增稠劑。
澆灑制劑(pour-on formulations)澆灑或噴涂在皮膚的限定區域上，活性化合物通過皮膚滲透并全身起作用。
澆灑制劑通過將活性化合物溶于，懸浮于或乳化到對皮膚耐受的適宜溶劑或溶劑混合物中加以制備。如果合適的話，可加入其它助劑，如著色劑，吸收促進劑，抗氧劑，光穩定劑，粘合劑等。
可提及的溶劑包括水，鏈烷醇，二醇類，聚乙二醇類，聚丙二醇類，芳香醇如芐醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸芐酯，醚類，如亞烷基二醇烷基醚(如二丙二醇單甲醚，二甘醇單丁醚)，酮如丙酮，甲乙酮，芳族和／或脂族烴類，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-氧代亞甲基-1，3-二氧戊環。
著色劑包括所有允許用于動物體上并可以被溶解或懸浮的著色劑。
吸收促進劑包括例如DMSO，擴散油，如肉豆蔻酸異丙酯，一縮二丙二醇壬酸酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯，脂肪醇。
抗氧劑為亞硫酸鹽和偏亞硫酸氫鹽，如偏亞硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，生育酚。
光穩定劑包括例如苯基苯并咪唑磺酸。
粘合劑包括例如纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，天然存在的聚合物，如藻酸鹽類，明膠。
乳液可以口服，經皮施用或以注射劑形式施用。
乳液為油包水型或水包油型。
它們的制備如下將活性化合物溶于疏水或親水相中，并借助合適的乳化劑將此溶液相與另一溶劑相均化，而且如果合適的話，可以加入其它助劑，如著色劑，吸收促進劑，防腐劑，抗氧劑，光穩定劑，增粘劑。
可提及的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然存在的植物油如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成甘油三酯，如辛酸／己酸二甘油酯，甘油三酯與鏈長C8-12的植物脂肪酸或與其它特別選自天然存在的脂肪酸的混合物，可含有羥基基團的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯混合物，以及C8／C10-脂肪酸的單和二-甘油酯。
脂肪酸酯，如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酯，月桂酸己酯，壬酸-縮二丙二醇酯，中長鏈支鏈脂肪酸與鏈長C16-C18的飽和脂肪醇形成的酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，鏈長C12-C18的飽和脂肪醇的辛／己酸酯，硬脂酸異丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟狀脂肪酸酯，如合成的鴨尾脂腺脂肪(synthetic duckuropygeal gland fat)，鄰苯二甲酸二丁酯，己二酸二異丙酯，后一種酯與其它酯的酯混合物。
脂肪醇，如異十三烷醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基硬脂醇，油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
可提及的親水相包括水，醇如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
可提及的乳化劑包括非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，單硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，烷基酚聚乙二醇醚；
兩性表面活性劑，如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂。
陰離子表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，單／二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽。
可提及的其它助劑包括增粘劑和穩定乳液物質，如羧甲基纖維素，甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體硅酸或所列物質的混合物。
懸浮液可經口，經皮途徑施用或以注射液形式施用。其制備如下將活性混合物懸浮在賦形劑液體中，如果合適的話，加入其它助劑，如濕潤劑，著色劑，吸收促進劑，防腐劑，抗氧劑，光穩定劑。
可提及的載體液體包括所有均相溶劑和溶劑混合物。
可提及的濕潤劑(分散劑)包括上述表面活性劑。
可提及的其它助劑包括上述那些。
半固體制劑可經口或經皮施用。它們與上述懸浮液和乳液的區別僅在于它們的粘度更高。
為制備半固體制劑，將活性混合物與適宜的載體物質混合，如果合適的話，加入助劑，并將混合物加工成所需形狀。
可提及的載體物質包括所有生理上可耐受的固體惰性物質。可使用無機或有機物質作為這種惰性物質。無機物質包括例如氯化鈉，碳酸鹽，如碳酸鈣，碳酸氫鈣，氧化鋁，硅酸，礬土，沉淀或膠體二氧化硅，磷酸鹽。
有機物質包括例如蔗糖，纖維素，食物和動物飼料，如奶粉，動物食料，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助劑包括如上早已提到的防腐劑，抗氧劑，染料。
其它適宜的助劑為潤滑劑和滑動劑(slip agents)，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤土，能促進崩解的物質，如淀粉或交聯聚乙烯吡咯烷酮，粘結劑，如淀粉，明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮，以及干粘結劑，如微晶纖維素。
活性化合物也可以以與增效劑或與其它抗病原性體內寄生蟲的活性化合物的混合物形式存在于制劑中。這些活性化合物包括例如L-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑-氨基甲酸酯類，吡喹酮，噻嘧啶，非班太。
現用制劑包括濃度為10ppm-20wt％，優選0．1-10wt％的活性化合物。
施用前稀釋的制劑包括濃度為0．5-90wt％，優選5-50wt％的活性化合物。實施例A體內線蟲試驗
羊捻轉血矛線蟲試驗
在寄生蟲潛伏期結束后，治療由捻轉血矛線蟲實驗性感染的羊。活性化合物以純凈形式通過口服和／或靜脈內施用。
通過定量計數治療前后隨糞便排泄出的蟲卵測定活性程度。
如果治療后，完全無蟲卵排出，則意味著蟲被驅除或被嚴重損傷以致它們不再產生任何卵(有效劑量)。
試驗活性化合物和有效劑量見下表所列實施例B體內線蟲試驗
羊蛇形毛圓線蟲試驗
在寄生蟲潛伏期滿后，治療由蛇形毛圓線蟲實驗性感染的羊。活性化合物以純凈形式通過口服和／或靜脈內施用。
通過定量計數治療前后隨糞便排泄出的蟲卵測定活性程度。
如果治療后，產卵完全停止，則意味著蟲被驅除或被損傷至它們不再產生任何卵(有效劑量)。
試驗活性化合物及活性劑量可從下表中看出
制備實施例
實施例1
7-芐基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將7．4g(0．04mol)N-芐基馬來酰亞胺和2．4g(0．02mol)3，5-二甲基吡啶N-氧化物在30ml甲苯中于回流溫度下攪拌10小時。然后真空濃縮反應混合物，并通過硅膠柱(硅膠 60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析所剩粗產物，采用環己烷乙酸乙酯(1∶1)作為流動相。得到3．6g(理論值的58．0％)7-芐基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
熔點123-124℃
1H-NMR (400 MHz，CDCl3，δ)1．27(s，3H，C-CH3)；1．56(d，3H；=C-CH3；J=1．6 Hz)；3．94(dd，1H，-CH-；J=9．6；7．9)；4．24(dd，1H，J=9．6；2．4Hz)；4．57(s，2H，-CH2-，苯基)；4．76(d，1H，-O-CH-；J=7．9Hz)；5．74(dd，1H，=CH-；J=2．4；1．2Hz)7．26-7．41(2m，5H，苯基)；7．53(t，1H=CH-；J=2．4Hz)ppm。
13C-NMR (100 MHz，CDCl3，δ)17．8；24．8(-CH3)；42．0(-CH2)；50．1；65．7(-CH-)74．4(-O-CH-)；79．2(-C-Me)；128．4(=CMe)；131．1；159．1(=CH-；雜芳基)；127．5；128．1；128．7；135．0(=CH-；苯基)；172．7；173．7(-C=O)ppm。EI-MS m／z(％)；310(M+，100)；271(38)；214(62)。
下表53中所列的通式(Ⅰa)化合物可按類似方法制備。
表53
式(Ⅰ)化合物的實施例。
a)EI-MS或LS-MS(酸)m／z(％)；Ph苯基；tBu叔丁基；iPr異丙基
實施例40
7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)的鹽酸鹽
攪拌下，將干燥氯化氫氣體通入到1．5g(6．0mmol)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)和10ml丙酮的溶液內。反應約20分鐘后，分出已沉淀出的無色鹽酸鹽并用大量丙酮洗滌。
得到1．6g(理論值的93．6％)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮鹽酸鹽。
熔點134-135℃
1H-NMR (300 MHz，CDCl3，100＼f″符號″)0．94(t，3H，-CH3；J=7．2Hz)；1．34(s，3H，C-CH3)；1．84(d，3H，=C-CH3；J=1．6Hz)；3．25-3．32(q，2H，-CH2；7．2Hz)；3．98(dd，1H，-CH，J=9．6；7．9)；4．64(dd，1H，-CH-；J=9．6；2．4Hz)；4．84(d，1H，-O-CH-；J=7．9Hz)；6．46(dd，1H，=CH-；J=2．4；1．2Hz)；8．55(t，1H，=CH-；J=2．4Hz)ppm。
實施例41
7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)的N1-甲基碘化銨
將1．0g(4．0mmol)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)溶于5ml丙酮中，并于室溫下加入1．4g(9．8mmol)甲基碘。20分鐘后，分離出所沉淀的固體，用大量丙酮洗滌并干燥。
得到0．81g(理論值的51．9％)N1-甲基碘化銨。1H-NMR(300 MHz，CDCl3，δ)0．94(t，3H，-CH3；J=7．2Hz)；1．39(s，3H，C-CH3)；1．84(d，3H，=C-CH3，J=1．6Hz)；3．28-3．31(q，2H，-CH2；7．2Hz)；3．88(s，3H，=N+-CH3)；4．21(dd，1H，-CH-；J=9．6；7．9Hz)；4．68(dd，1H，-CH-；J=9．6；2．4Hz)；4．91(d，1H，-O-CH-，J=7．9Hz)；6．58(dd，1H=CH-；J=2．4；1．2Hz)；8．86(t，1H，=CH-；J = 2．4Hz)ppm。EI-MS m/z (％)263(M+-I-，100)；271(38)；122(75)。
實施例42
類似地，由5．0g(0．021mmol)7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(2)，4．2g(0．030mol)甲基碘和125ml丙酮制備7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(2)的N1-甲基碘化銨。結果得到5．6g(理論值的70．4％)N1-甲基碘化銨。
熔點234℃
實施例43
在0．3g Pd(OH)2-炭[Pd含量20％]存在下，將2．0g(6．4mmol)7-芐基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在70ml乙醇中氫化至無氫氣吸收為止(約4小時)。濾除催化劑后，真空濃縮全部反應溶液，得到1．8g(理論值的99．1％)異構體混合物(3∶1)，此混合物可采用乙酸乙酯作為流動相進行硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析分離。
7-芐基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
熔點129-130℃
13C-NMR(100 MHz，CDCl3，δ)18．1；25．3(-CH3)；39．2；48．9；42．0(-CH2)；26．8；61．5；50．3(-CH-)；75．7(-O-CH-)；84．8(-C-Me)；127．5；128．1；128．5；134．8[=CH-；苯基)；174．5；175．0(-C=O)ppm。
實施例44
7-芐基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
熔點115-117℃
13C-NMR(100 MHz，CDCl3，δ)18．4；25．0(-CH3)；41．7；41．8；51．2(-CH2)；26．1；52．0；59．7(-CH-)；76．2(-O-CH-)；86．6(-C-Me)；127．3；128．1；135．2(=CH-；苯基)； 174．2；174．6(-C=O)ppm。
下述化合物通過氫化實施例(2)化合物分離得到。
實施例45
7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
EI-MS m／z(％)236(M+，61)。
實施例46
7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-1，3，4a-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將5．0g(13．3mmol)7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-四氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-甲基碘化銨懸浮在100ml甲醇中，并在-5℃下分批加入0．64g(16．9mmol)NaBH4。0℃下攪拌混合物2小時后，再室溫攪拌約18小時。然后真空濃縮全部反應溶液，將所余殘留物溶于氯仿中，與水一起搖動數小時。分出有機相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到2．8g(理論值的87．3％)7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-1，3，4a-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-]吡啶-6，8(7H)-二酮。
M.p.124-125℃
1N-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)1．37(s，3H，-C-CH3)；1．57(s，3H；=C-CH3)；2．85；2．91(2s，6H，2x-N-CH3)；2．97；3．15(2d，2H，-C-CHaHb-；J=9．8Hz)；3．45(dd，1H，-CH-；J=9．9；7．7Hz)；3．55(d，1H，-CH-；J=9．9Hz)；4．70(d，1H，-O-CH-；J=7．7Hz)；5．29(m，1H，=CH-)ppm。
實施例47
1-(2-氯乙氧基羰基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將2．4g(9．6mmol)7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-1，3，4a-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在15ml 1，2-二氯乙烷中攪拌，加入2．7g(19．2mmol)1-氯乙氧基羰基氯并將混合物在回流溫度下加熱20分鐘。然后以20分鐘間隔加入兩份1-氯乙氧基羰基氯，每份1．3g(9．6mmol)，隨后在回流溫度下攪拌混合物5小時。真空濃縮全部反應混合物并通過硅膠柱(硅膠60，購自Merck；粒度0．04-0．063mm)純化，采用乙酸乙酯作為流動溶劑。得到1．7g(理論值的53．9％)1-(1-氯乙氧基羰基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮，該產物可立刻進行其它反應。
實施例48
1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(45)的鹽酸鹽
將1．7g(5．2mmol)1-(1-氯乙氧基羰基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在4ml甲醇中攪拌。先將混合物加熱至50-60℃，然后接著在回流溫度下攪拌約30分鐘。用少量乙醚洗滌沉淀出的鹽酸鹽，得到1．1g(理論值的77．6％)1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(45)的鹽酸鹽。
1H-NMR(400 MHz，D2O，δ)1．42(s，3H，-C-CH3)；1．78(s，3H；=C-CH3)；2．98(2s，6H，2x-N-CH3)；3．58；3．67(2d，2H，-C-CHaHb-；J=9．8Hz)；4．11(d，1H，-CH-；J=9．9Hz)；4．35(dd；1H，-CH-；J=9．9；7．7Hz)；5．03(d．1H，-O-CH-；J=7．7Hz)；5．73(m，1H，=CH-)ppm。
實施例49
1-烯丙氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
為得到游離堿，將2．6g(9．1mmol)7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′， 4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮鹽酸鹽與1．4g(10．9mmol)N，N-二異丙基乙胺(“Hunig堿”)在50ml水和150ml二氯甲烷的混合物中一同攪拌。10分鐘后，分離有機相，用硫酸鎂干燥。然后在0℃下向二氯甲烷相中加入1．8g(13．6mmol)N，N-二異丙基乙胺(“Hunig堿”)和1，3g(10．9mmol)氯甲酸烯丙酯，并將混合物在0℃下攪拌約10分鐘，然后室溫攪拌2小時。然后將有機相用水提取兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。剩余的粗產物用硅膠柱(硅膠60，購自Merck；粒度0．04-0．063mm)層析，采用環己烷乙酸乙酯(1∶1)作為流動相。得到1．0g(理論值的32．9％)1-烯丙氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
M．p．87-90℃
EI-MS m／z(％)334(M+；2)；249(M+-[H2C=CH-H2C-O-CO]，100]。
按照方法5a制備
實施例50
1-甲基-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
氮氣氛下，將1．1g(9．6mmol)甲基碘加到2．0g(8．4mmol)含7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和碳酸氫鈉的100ml二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在80℃下攪拌約5小時。將反應溶液傾入水中，用乙酸乙酯提取數次，然后分出有機相，在硫酸鈉干燥之后，真空濃縮。所剩粗產物通過硅膠柱層析。
LC-MS(酸)m／z(％)283(MH+，100)；265(12)；141(37)；101(66)。
按照方法5b制備
實施例51
1-(2-氰基乙基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將2．0g(87．9mmol)7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和0．5g(10．0mmol)丙烯腈在10ml乙醇中攪拌回流28小時。反應溶液與水一起搖動兩次，然后分出有機相，在用硫酸鈉干燥后，真空濃縮。剩余的粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析。
LC-MS(酸)m／z(％)306(MH+，100)；253(M+-[NC-CH2-CH2-]，29)
按照方法5c制備
實施例52
1-((±)-2-羥基-3-異丙氧基丙-1-基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將含5．0g(19．2mmol)7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和0．9g(8．0mmol)(±)-2，3-環氧丙基異丙基醚的40ml四氫呋喃溶液加熱回流24小時。然后真空濃縮全部反應溶液并層析純化所剩粗產物。
LC-MS(酸)m／z(％)369(MH+，100)；253(16)。
按照方法5d制備
實施例53
1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，將2．8g(21．6mmol)N，N-二異丙基乙胺(“Hunig堿”)加到2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1．1g(9．6mmol)氯甲酸烯丙酯在100ml二氯甲烷的溶液中，并在0℃攪拌混合物2小時，然后室溫攪拌2小時。將反應溶液與水一起搖動兩次，分出有機相，在用硫酸鈉干燥后真空濃縮。所剩粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析，采用乙酸乙酯作為流動相。得到1．9g(理論值的73．9％)1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮油狀產物。
EI-MS m／z(％)322(M+，5)；237(100)；108(72)。
實施例54
1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
類似實施例(53)的反應過程，采用下述原料進行N-酰基化反應4小時2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5] 呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮1．1g(9．6mmol)氯甲酸烯丙酯2．8g(21．6mmol) N，N-二異丙基乙胺(“Hunig堿”)100ml 二氯甲烷
得到1．6g(理論值的64．6％)1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
熔點94-96℃
EI-MS m／z(％)322(M+，6)；237(100)；108(50)。
實施例55
1-氯甲基羰基-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
類似實施例(53)的反應過程，采用下述原料進行N-酰基化反應1小時6．0g(23．7mmol) 7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)- 八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5] 呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮3．3g(28．5mmol) 氯乙酰氯6．6g(65．1mmol) 三乙胺60ml 二氯甲烷
EI-MS m／z(％)328(M+，8)；251(M+-[Cl-CH2-CO]，100)；108(44)。
實施例56
1-(N-嗎啉代-甲基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將0．2g(1．8mmol)三乙胺加到含0．5g(1．5mmol)1-氯甲基羰基-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(55)和0．15g(1．8mmol)嗎啉的5ml乙腈溶液中，并加熱回流此混合物1小時。
真空濃縮反應溶液，并將殘留物溶于氯仿，隨后將此混合物與水一同搖動。分離有機相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。所剩粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析純化，采用乙酸乙酯作為流動相。得到0．25g(理論值的43．3％)1-(N-嗎啉代甲基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2．60(m，br．4H，-(CH2)2-N-)；3．77(m，br．，4H，-(CH2)2-O)ppm。
EI-MS m／z(％)379(M+，1)；251(M+-[-CO-CH2-N-嗎啉]，1)；100([-CH2-N-嗎啉]，100)。
按照方法5e制備
實施例57
1-(羧基甲氧基甲基羰基)-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
將2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮溶于10ml四氫呋喃，并在50℃下滴加到1．4g(12．0mmol)二甘醇酸酐的20ml無水四氫呋喃溶液中，然后在此溫度下繼續攪拌12小時。隨后真空濃縮全部反應溶液，分出所剩物質并用乙醚洗滌數次。
LC-MS(酸)m／z(％)355(MH+，100)，309(12)。
實施例58
1-(羧基甲氧基甲基羰基)-7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
類似實施例(57)的反應過程，采用下述原料在12小時內完成N-酰基化反應2．0g(8．4mmol) 7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氫-3， 4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′4，5]呋喃并 [3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮1．4g(12．0mmol) 二甘醇酸酐30ml四氫呋喃LC-MS(酸)m／z(％)353(M-H+，100)；237(18)按照方法5f制備
實施例59
1-(N-芐氧基羰基-N-甲基-氨基乙酰基)-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，將3．2g(25．2mmol)N，N-二異丙基乙胺(“Hünig堿”)和2．1g(8．4mmol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphonium acid chloride)(BOP-Cl)加到含2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1．7g(7．6mmol)N-芐氧羰基-肌氨酸(Z-Sar-OH)的100ml二氯甲烷溶液內，并將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后室溫下攪拌18小時。反應溶液與水一起搖動兩次，分出有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所剩粗產物通過LiChroprep RP-18柱(LiChroprepRP-18-Merck，粒度0．4-0．063mm)層析，采用乙腈／水(4∶6)作為流動相。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2．98；3．08(2s，6H，2xN-CH3)ppm。
EI-MS m／z(％)444(MH+；4)；443(M+，15)；237(M+-[-CO-CH2-NMe-CO-O-芐基]；38)；209(20)；91(芐基；100)。
按照方法5g制備
實施例60
1-三氯乙酰基氨基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，將1．6g(8．4mmol)三氯乙酰基異氰酸酯加到2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的30ml乙腈溶液中，并將混合物在0℃下攪拌30分鐘。爾后將反應溶液與水一同搖動兩次，然后分出有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所剩粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析純化，采用乙酸乙酯作為流動相。得到1．2g(理論值的34．6％)1-三氯乙酰基氨基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
EI-MS m／z(％)391(M+ -Cl，1)；355(M+-2Cl，8)；306(M+-[Cl3CH]；19)；237(100)。
按照方法5h制備
實施例61
1-炔丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
向2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和30ml二甲亞砜中通入二氧化碳氣1小時，然后加入1．1g(8．4mmol)炔丙基溴。室溫攪拌反應混合物48小時，然后分離固體，減壓除去揮發性組分，并將殘留物用乙酸乙酯提取，分出有機相。然后用硫酸鈉干燥有機相并真空濃縮，所剩粗產物通過LiChroprep RP-18柱(LiChroprep RP-18-Merck，粒度0．4-0．063mm)，采用乙腈／水(4∶6)作為流動相。
EI-MS m／z(％)320(M+，0．5)；237(M+-[HC≡C-CH2-O-CO-]，20)。
分離得到下述副產物化合物
實施例62
1-炔丙基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
EI-MS m／z(％)276(M+，5)；237(M+-[HC≡C-CH2-]，100)，39([[HC≡C-CH2-]46)。
按照方法5i制備
實施例63
1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，將4．4g(34．8mmol) N，N-二異丙基乙胺(“Hünig堿”)加到4．0g(15．8mmol)7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和3．2g(15．8mmol)氯甲酸4-硝基苯酯在100ml二氯甲烷的溶液中，并在0℃下攪拌混合物2小時，然后室溫攪拌18小時。將反應溶液與水一起搖動兩次，分出有機相，在用硫酸鎂干燥后真空濃縮。所剩粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析，采用環己烷乙酸乙酯(1∶1)作為流動相。得到4．0g(理論值的62．4％)1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
熔點160-167℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)7．42，8．29(2d，4H，4-NO2-苯氧基；JH，H=9．1Hz)ppm。
EI-MS m／z(％)417(M+，0．29)；279(33)；223(100)。
實施例64
1-(N-嗎啉代羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
室溫下，將0．65g(5．0mmol)N，N-二異丙基乙胺(“Hünig堿”)和0．45g(5．2mmol)嗎啉加到2．0g(4．8mmol)1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氫-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在40ml二噁烷溶液中，并攪拌回流混合物約48小時。將反應溶液與水一起搖動兩次，分出有機相，在用硫酸鎂干燥后真空濃縮。所剩粗產物通過硅膠柱層析純化。
LC-MS(酸)m／z(％)365(MH+，100)；253(3)；141(20)；101(33)。
下表54和55中所列的通式(Ⅰb)，(Ⅰc)和(Ⅰd；R5-H)化合物可用類似方法制備。
表54
式(Ⅰb)和(Ⅰd；R5-H)化合物實施例
a)EI-MS／LC-MS(酸)m／z(％)；
縮寫詞
Nph4-硝基苯基；Ph苯基；Bu丁基；烯丙基；-CH2-CH=CH2i-，s-和tiso-，仲和叔。
表55
式(Ⅰc)和(Ⅰe；R5-H)化合物實施例
縮寫詞
Me甲基；Ph苯基；Bu丁基；烯丙基-CH2-CH=CH2 i-，s-和tiso-，仲和叔。
式(Ⅱ)起始物質
實施例(Ⅱ-1)
3，5-二甲基-吡啶N-氧化物
將68．6ml過氧化氫(30％濃度)滴加到73．5g(0．68mol)3，5-二甲基吡啶在410ml冰乙酸溶液內，并將混合物在70-80℃下攪拌3小時。再加入48ml過氧化氫(30％濃度)并在70-80℃進一步攪拌混合物9小時。對于后處理，可以將全部反應物料用濃氫氧化鈉溶液調節成堿性，利用氯仿搖動提取。分出有機相并用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。所剩粗產物與氯仿／己烷混合物一同攪拌結晶。
得到53．6g(理論值的63．4％)3，5-二甲基-吡啶N-氧化物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)2．27(s，6H，C-CH3)；6．94；7．92(2 x t，3H；雜芳基)ppm。
EI-MS m／z(％)123(M+，100)；107(M+-0．5)。
實施例(Ⅱ-2)
類似地，采用下述原料制備3，5-二乙基吡啶N-氧化物
30．9g(0．22mol)3，5-二乙基吡啶
39ml過氧化氫(30％濃度)
137ml冰乙酸
結果得到33．8g(理論值的97．8％)3，5-二乙基吡啶N-氧化物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1．25(t，6H，2x-CH3；J=7．6Hz)；2．60(q，4H，2x-CH2-；J=7．6Hz)；6．98，7．96(2 x t，3H；雜芳基)ppm。
實施例(Ⅱ-3)
類似地，采用下述原料制備2-苯基-3-甲基吡啶N-氧化物
30．9g(0．18mol)2-苯基-3-甲基-吡啶
32ml過氧化氫(30％濃度)
112ml冰乙酸
結果得到38．5g(理論值的85．9％)2-苯基-3-甲基-吡啶N-氧化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2．11(s，3H，雜芳基-CH3)；7．13-7．54(3m，7H，苯基-H／雜芳基-H)；8．24(m，1H，雜芳基-H)ppm。
式(Ⅲ)起始物質
實施例(Ⅲ-1)
N-嗎啉基馬來酰亞胺
將24．3g(0．15mol)(E／Z)-N-嗎啉代馬來酰胺酸與100g乙酸酐和1．0g無水乙酸鈉在100℃下一同攪拌1小時。然后將全部反應混合物傾入到冰水中，室溫下攪拌約18小時，用二氯甲烷提取。分出有機相后，用硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮，所剩粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析純化，采用環己烷乙酸乙酯(1∶1)為流動相。得到7．7g(理論值的35．2％)N-嗎啉代馬來酰亞胺。
熔點104-105℃
1H-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)3．30(t，4H，-CH2-N-CH2；J=4．4Hz)；3．83(t，4H，-CH2-O-CH2-；J＝4．4Hz)；6．64(s，2H，2x=CH-)ppm
EI-MS m／z(％)182(M+，100)。
實施例(Ⅲ-2)
N-環丙基馬來酰亞胺
將21．6g(0．22mol)馬來酸酐懸浮到300ml二氯甲烷中，然后在0℃下于5分鐘內滴加入16．0g(0．22mol)環丙胺。室溫攪拌反應混合物16小時之后，將其冷卻至0℃加入數滴二甲基甲酰胺，然后在30分鐘內加入20ml(0．24mol)草酰氯。
將混合物在室溫下進一步攪拌8小時后，真空除去過量草酰氯，所剩粗產物再溶于180ml二氯甲烷中，加入30．6ml(0．22mol)三乙胺。室溫攪拌反應混合物1．5小時，然后過濾，濾液用1N HCl洗滌。分出有機相后將其用硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮，所剩粗產物通過硅膠柱(硅膠60-Merck，粒度0．04-0．063mm)層析純化，采用環己烷乙酸乙酯(1∶1)為流動相。得到11．3g(理論值的37．7％)N-環丙基馬來酰亞胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0．84-0．98(m，4H，-CH2-CH2-)；2．49-2．56(m，1H，-CH-)；6．64(s，2H，2x=CH-)ppm。
EI-MS m/z(％)137(M+，19)。
下表56中所列化合物可用類似方法制備
表56
式(Ⅲ)起始物質
a)1H-NMR(400MHz，CDCl3，)，以ppm為單位；EI-或FAB-MSm／z(％)
用作前體的N-取代馬來酰胺酸的制備實施例
(E／Z)-N-嗎啉代-馬來酰胺酸
0℃下，將溶在10ml二氯甲烷中的N-氨基嗎啉滴加到14．8g(0．15mol)馬來酸酐的290ml二氯甲烷溶液中，然后在室溫下攪拌混合物約18小時。真空濃縮全部反應溶液，得到25．3g(理論值的83．1％)(E／Z)-N-嗎啉代馬來酰胺酸，該產物無需進一步純化而可直接進行反應。
熔點＞177℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)2．72；2．77(2t，4H，-CH2-N-CH2-，J=4．4Hz)；3．64；3．66(t，4H，-CH2-O-CH2-；J=4．4Hz)；6．06；6．20；6．30；6．80(4d，4H，4x=CH-)；9．12；9．78(2s，2H，-NH-)；13．68(br． s，1H，-CO-OH)ppmFAB-MS m／z(％)201(M++H，100)，1．54(90)；136(66)。
下表57中所列化合物可用類似方法制備
表5權利要求
1．通式(Ⅰ)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽在醫藥和獸醫藥領域防治體內寄生蟲的應用
其中
R1代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團可被任選取代，
R2代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，烷氧基羰基，這些基團可被任選取代，
R1和R2，與它們所鍵連的原子一同代表5-或6-元環，這些環可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷，并可被任選取代，
R3代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，烷氧基羰基，這些基團被任選取代，
R4代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，環烷基氨基，這些基團被任選取代，
R5代表氫，直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，以上基團任選取代，甲酰基，烷氧基二羰基，或任選地代表選自G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團可被任選取代，
R6和R7，與它們所鍵連的原子一同代表5-或6-元環，這些環可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷并被任選取代，
R7和R8彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團可被任選取代，
或
R7和R8一起代表任選取代的螺環，
可代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，烷氧基，烷基羰基，鹵代烷基羰基，烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氫或烷基，和
Q代表直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基，這些基團被任選取代，或者Q任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在Y代表氮時，可表示通過氮原子鍵連的環狀氨基，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團可被任選取代，或
R11和R12與鄰近N原子一起代表5-，6-或7-元碳環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-，或被季氮間斷，并可被任選取代，
R13代表氫或烷基，
R14代表氫，直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，環烷基羰基，氰基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，這些基團可被任選取代，
式(Ⅰ)化合物可以幾何和／或旋光異構體，或不同組成的異構體混合物形式存在，這取決于取代基的性質，本發明不僅涉及純凈異構體，而且還涉及異構體混合物，
式(Ⅰ)中，虛線可以表示單鍵或代表一個或兩個位于載有取代基R2的碳原子與鄰近碳原子之間，和／或位于各自載有取代基R1和R5的碳原子與鄰近氮原子之間的雙鍵，
當載有取代基R1的碳原子與帶有取代基R5的鄰近氮原子之間存在雙鍵時，式(Ⅰ)化合物以其鹽形式存在。
2．根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物及其旋光異構體和外消旋體在醫藥和獸醫藥領域防治體內寄生蟲的用途
其中
R1代表氫，含有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-6-環烷基，芳基-C1-2烷基，芳基，雜芳基，雜芳基-C1-2烷基，這些基團為任選取代的，
R1和R2與它們所鍵連的原子一起代表任選取代的5-或6-元環，
R2和R3彼此獨立地代表氫，含有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，羥烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-2巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2烷基亞硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6-二烷基氨基烷基，C3-6-環烷基氨基烷基，C3-6環烷基，C1-4烷氧基羰基，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，這些基團為任選取代的，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7環烷基氨基，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物，硝基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，羧基-C1-4烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，甲酰基，C1-4烷氧基二羰基，或代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6環烷基，芳基-C1-2烷基，雜芳基-C1-2烷基，這些基團可被任選取代，
R6和R7與它們所鍵合的原子一起代表5-或6-元環，它們可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷，并被任選取代，
R7和R8彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基-C1-6烷基，C1-2烷氧基-C1-6烷基，巰基-C1-6烷基，C1-2烷硫基-C1-6烷基，C1-2烷基亞硫酰基-C1-6-烷基，C1-2烷基磺酰基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，氨基甲酰基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，該基團可任選地被1或2個芐氧羰基取代或被1，2，3或4個C1-2烷基基團取代，C1-4烷氧基羰基氨基-C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C3-6環-C1-2-烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，以及代表任選取代的芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，或
R7和R8一起代表螺環，
代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，鹵代-C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氫或C1-4烷基，和
Q代表直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2烷基亞硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，該基團可任選地被1或2個芐氧羰基，叔丁氧基羰基取代，或被1，2，3或4個C1-2烷基基團取代，C1-4烷氧基羰基氨基烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基或雜芳基-C1-2烷基，這些基團為任選取代的，或任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，這些基團為任選取代的，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6-或7-元碳環環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮間斷，并被任選取代，
R13代表氫或C1-4烷基，
R14代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-8-環烷基，C3-8-環烷基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基，C3-6-環烷基羰基，氰基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們可被任選取代。
3．通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，以及它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-6-環烷基，芳基-C1-2-烷基，芳基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們可被任選取代，
R2和R3彼此獨立地代表氫，具有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，羥基烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-2巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2-烷基亞硫酰基烷基，C1-2-烷基磺酰基烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6二烷基氨基烷基，C3-6-環烷基氨基烷基，C3-6環烷基，C1-4-烷氧基羰基，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6-烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4-烷基，氨基-C1-6-烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-二烷基氨基-C1-6-烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6-烷基鹵化物，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，這些基團可被任選取代，氨基，C1-4-烷基氨基，C3-7環烷基氨基，
其條件是，
R1代表氫，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基，正丁基，苯基，2-，3-或4-甲基苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-氯，4-氟苯基，2-氟，4-氯苯基，3-氯，4-氟苯基，2-，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基。
4．制備權利要求3的新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽的方法
其中
R1，R2，R3和R4的定義同權利要求3，
其特征為
a)如果合適的話在稀釋劑存在下，使通式(Ⅱ)的吡啶N-氧化物
其中
R1，R2和R3的定義同說明書中2所述，
與通式(Ⅲ)馬來酰亞胺反應
其中
R4的定義同說明書中2所述。
5．新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)所示的1， 2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，它們的旋光異構體和外消旋物
其中
R1代表氫，具有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-6-環烷基，芳基-C1-2-烷基，芳基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們為任選取代的，
R2和R3彼此獨立地代表氫，具有多至4碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，羥基烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-2巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2-烷基亞硫酰基烷基，C1-2-烷基磺酰基烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6二烷基氨基烷基，C3-6-環烷基氨基烷基，C3-6環烷基，C1-4-烷氧基羰基，
R4代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6-烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧基羰基-C1 -4-烷基，氨基-C1-6-烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6-烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6-烷基鹵化物，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，這些基團為任選取代的，氨基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7環烷基氨基，
R5代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基銨-C1-6烷基鹵化物，硝基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，羧基-C1-4烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，甲酰基，C1-4烷氧基二羰基，或代表選自下面G1，G2，G3和G4的基團
其中
R6代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-6環烷基，芳基-C1-2烷基，雜芳基-C1-2烷基，這些基團可被任選取代，
R6和R7與它們所鍵合的原子一起代表5-或6-元環，它們可任選地被氧，硫，次硫酰或磺酰基間斷，并被任選取代，
R7代表氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，C2-4-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，以及代表任選取代的芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，或R8代表氫或甲基，
可代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氫，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，鹵代-C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氫或C1-4烷基，和
Q代表直鏈或支鏈C1-6烷基，鹵代-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，巰烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2烷基亞硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，該基團可任選地被1或2個芐氧羰基、叔丁氧基羰基取代或被1，2，3或4個C1-2烷基基團取代，C1-4烷氧基羰基氨基烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基或雜芳基-C1-2烷基，這些基團為任選取代的，或任選地代表選自下面G5和G6的基團
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在當Y代表氮時，可代表通過氮原子鍵連的環狀氨基，
R11和R12彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6-環烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們為任選取代的，或者
R11和R12與相鄰氮原子一起代表5-，6-或7-元碳環環系，或代表7至10-元二環環系，這些環也可以任選地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮間斷，并被任選取代，
R13代表氫或C1-4烷基，
R14代表氫，直鏈或支鏈C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，C3-8-環烷基，C3-8-環烷基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基，C3-6-環烷基羰基，氰基，芳基，芳基-C1-2烷基，雜芳基，雜芳基-C1-2-烷基，它們可被任選取代。
6．制備權利要求5的新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽的方法
其中
R1，R2，R3，R4和R5的定義同權利要求5，
其特征為
在第一反應步驟中，在合適的催化劑存在下，將例如按照方法3得到的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物加氫
其中
R1，R2，R3和R4的定義同權利要求3，
形成通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上，
或者
為了選擇性制備新的通式(Ⅰe)衍生物及其鹽，首先，如果合適的話在稀釋劑存在下，首先將通式(Ia)衍生物與通式(Ⅳ)的鹵代甲烷反應
Me-Hal(Ⅳ)
其中Hal代表鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，
然后在合適的稀釋劑存在下氫化所形成的通式(Ⅴ)N1-甲基鹵化銨
接著將所得的通式(Ⅵ)N1-甲基衍生物的N1原子上脫甲基
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上，
形成(Ⅰe)化合物，爾后，
在第二反應步驟中，將所得的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物
其中
R1，R2，R3和R4的定義同上，
a)如果合適的話在稀釋劑存在下以及如果合適的話在堿性反應助劑存在下與通式(Ⅶ)化合物反應
R5-E(Ⅶ)
其中
R5定義同上，和
E代表吸電子離去基團，或
b)與通式(Ⅷ)化合物反應
其中
A代表合適的受體基團，例如硝基，腈，氨基甲酰基或R13-O-CO-，和
R8和R13的定義同權利要求5，
或者其特征在于
c)如果合適的話在催化劑存在下或在堿性反應助劑存在下，如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅸ)環氧化物反應
其中
R5的定義同說明書中4所述，或者
d)如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅹ)化合物反應
其中
G，Q和X的定義同權利要求5，以及
W代表合適的離去基團，例如鹵素，烷氧基，烷硫基或芳氧基，
或者其特征在于
為制備新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中基團
代表羧基，
e)如果合適的話在催化劑存在下，以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅺ)羧酸酐反應
(Q-C=O)2O (Ⅺ)
其中
Q的定義同說明書中4所述，或
f)如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅻ)氨基(原文為amino sows)衍生物或其活化羧基衍生物反應
其中
G，Q，X，R6，R7和R8的定義同權利要求5，或
g)如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物反應
其中
基團R11，G1，X，X1和Y的定義同權利要求1，
或者其特征在于
為制備新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其鹽，
其中基團
代表羧基且Y代表氧，
h)在第三反應步驟中，與二氧化碳和通式(ⅩⅤ)的堿金屬碳酸鹽反應
M2CO3 (ⅩⅤ)
其中
M代表一價堿金屬陽離子，優選鋰，鈉，鉀或銫，特別是鉀或銫，
然后，在第四反應步驟中，將所得的通式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)化合物的堿金屬鹽
其中
基團R1，R2，R3和R4的定義同權利要求5，
M代表一個以鹽形式鍵連的金屬陽離子等價物，
如果合適的話在堿性反應助劑以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(Ⅶa)烷基化劑反應
R11-Hal(Ⅶa)
其中
R11的定義同權利要求5，和
Hal代表鹵素，如氟，氯，溴或碘，
或者其特征在于
i)將通式(Ⅰf)和(Ⅰg)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物
其中
基團R1，R2，R3，R4，G，W和X的定義同權利要求5，
如果合適的話在催化劑存在下，如果合適的話在酸結合劑存在下以及如果合適的話在稀釋劑存在下與通式(ⅩⅧ)化合物反應
R11-Y-H(ⅩⅧ)
其中
基團R11和Y的定義同權利要求5。
7．殺體內寄生蟲組合物，其特征為包含至少一種權利要求1所述的式(Ⅰ)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物。
8．殺體內寄生蟲組合物的制備方法，其特征在于將權利要求1的式(Ⅰ)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物與增量劑和／或表面活性劑組分混合。
9．權利要求1的式(Ⅰ)4a，5a，8a，8b-四氫-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物在制備殺體內寄生蟲組合物中的應用。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)4a,5a,8a,8b－四氫－6H－吡咯并[3′,4′∶4,5]呋喃并[3,2－b]吡啶－6,8(7H)－二酮衍生物及其鹽的應用，其中基團R1至R5的定義見說明書所述,本發明還涉及新的4a,5a,8a,8b－四氫－6H－吡咯并[3′,4′:4,5]呋喃并[3,2－b]吡啶－6,8(7H)－二酮衍生物和它們的制備方法。
文檔編號A61K31/444GK1204335SQ9619906
公開日1999年1月6日 申請日期1996年10月7日 優先權日1995年10月19日
發明者P·杰施克, A·哈德, N·門克 申請人:拜爾公司