專利名稱：噻吩并吡啶和呋喃并吡啶激酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物，該化合物的制備方法，含該化合物的組合物，以及使用該化合物的治療方法。
背景技術：
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是在細胞蛋白中催化特異性酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白、常常酶本身的翻譯后修飾，起著調節細胞增殖、活化或分化的分子開關作用。在許多疾病狀態中，包括良性及惡性增殖性疾病以及由免疫系統不適當活化引起的疾病(例如，自身免疫性疾病)、同種異體移植排斥和移植物抗宿主病，已經觀察到異常的或過量的PTK活性。內皮細胞特異性受體PTKs如KDR和Tie_2間介血管形成過程，并由此卷入支持癌癥以及其它涉及不適當血管形成的疾病(例如，糖尿病性視網膜病，由于與年齡有關的黃斑變性導致的脈絡膜新血管形成，牛皮癬，關節炎，早產兒視網膜病，以及小兒血管瘤)的進展。非受體酪氨酸激酶代表許多缺乏胞外和橫跨膜序列的細胞酶。目前，已經識別了
超過二十四種獨立的非受體酪氨酸激酶，包括1--個亞族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、
Fes/Fps、Fak, Jak, Ack和UMK)。目前，所述的非受體酪氨酸激酶的Src亞族由很多數目的PTKs組成并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亞族已經與腫瘤形成和免疫反應相聯系。識別有效的小化合物將是有利的，所述化合物通過調節酪氨酸激酶對滲出液以及大分子外滲和基質沉積以及有關疾病的活性，來特異性抑制信號轉導和細胞增殖。發明概沭在本發明總實施方案中，本發明提供式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中L是O。
3.權利要求2的化合物，其中R1選自雜環基鏈烯基、雜環基羰基鏈烯基、(NRaRb)鏈烯基和(NRaRb)羰基鏈烯基。
4.權利要求2的化合物，其中R1選自氫、烷氧羰基鏈烯基、羧基鏈烯基、雜芳基和羥基鏈烯基。
5.權利要求1的化合物，其中L選自NR5C(O)(CH2)m和NR5SO2。
6.權利要求5的化合物，其中R1是(NRaRb)鏈烯基。
7.權利要求5的化合物，其中R1選自雜環基鏈烯基、雜環基烷基和(NRaRb)羰基鏈烯 基。
8.權利要求5的化合物，其中R1選自氫、烷氧羰基鏈烯基、羧基鏈烯基、甲酰基鏈烯基和雜芳基。
9.權利要求5的化合物，其中R1選自烷氧炔基、芳基炔基、羧基炔基、環烷基炔基、鹵素、雜芳基塊基、雜環基燒基、雜環基塊基、輕基塊基和(NRaRb)塊基。
10.權利要求1的化合物，其中L是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re)(CH2)n.
11.權利要求10的化合物，其中R1選自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、雜芳基炔基、羥基炔基和(NRaRb)炔基。
12.權利要求10的化合物，其中R1選自烷氧羰基鏈烯基、羧基鏈烯基、雜芳基羰基鏈烯基、雜環基羰基鏈烯基和(NRaRb)羰基鏈烯基。
13.權利要求10的化合物，其中R1選自芳基和雜芳基。
14.權利要求10的化合物，其中R1選自烷氧羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、羥烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烷基。
15.權利要求11的化合物，其中R1選自氫、鹵素、硝基和NRaRb。
16.權利要求1的化合物，其中R1選自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、環烷基烷氧基炔基、雜芳基炔基、羥基炔基和(NRaRb)炔基；R2是氫；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任選被I或2個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自烷基、烷基羰基、氰基、鹵素和鹵代烷基山是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re)(CH2)n5R5和R6是氫；111是0 ;n是0 ;以及Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和雜環基擬基。
17.權利要求1的化合物，其中R1選自鏈烯基、芳基鏈烯基、雜環基鏈烯基、羥基鏈烯基、(NRaRb)羰基鏈烯基和(NRaRb)鏈烯基；R2是氫；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任選被I或2個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自烷基、烷基羰基、氰基、鹵素和鹵代烷基山是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re) (CH2)n ;R5和R6是氫邱是.0 ;n是0 ;以及Ra和Rb獨立地選自氣、燒基和環燒基。
18.權利要求1的化合物，其中R1是雜芳基，其中所述的雜芳基選自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并鳴唑基、呋喃基J引哚基、吡唑基、吡咯基和噻吩基，其中所述的雜芳基任選被I或2個取代基取代，該取代基選自燒氧基、燒基、甲酸基、齒素和齒代燒基；R2是氧；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任選被I或2個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自烷基、烷基羰基、氰基、鹵素和鹵代烷基山是(CH2)mN(Rs)C(O)N(Re) (CH2)n5R5 和 R6 是氫；111是0 ;以及 n 是 O。
19.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、烷氧羰基、羧基和(NRaRb)羰基；R2是氫；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任選被I或2個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自烷基、烷基羰基、氰基、鹵素和鹵代烷基山是(CH2)mN(Rs)C(O)N(Re) (CH2)n5R5 和R6是氫;!11是0 ;n是0 ;Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、雜芳基烷基和(NITRd)烷基羰基；以及IT和Rd獨立地選自氫和烷基。
20.權利要求1的化合物，其中R1選自雜環基、雜環基炔基、雜環基羰基和雜環基烷基；其中所述的雜環基選自嗎啉基、 哌嗪基和哌啶基，其中所述的雜環基任選被I或2個取代基取代，該取代基選自燒氧基、燒氧擬基、燒基、燒基擬基、氧代、苯基、喃唳基、批唳基和(NRaRb)烷基；R2是氫；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任選被I或2個取代基取代的苯基,該取代基獨立地選自燒基、燒基擬基、氛基、齒素和鹵代烷基;L是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re) (CH2)n ；R5和R6是氫；m是0 ;n是0 ；Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NITRd)烷基羰基；以及IT和Rd獨立地選自氫和烷基。
21.合物，選自 N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)服； N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -[3-( 二氟甲基)苯基]脲； N-{4-[4-氨基-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)服； N-(4-{4-氨基-7-[3-( 二乙氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N' -(3-甲基苯基)脲； N-(4-{4-氨基-7-[3-(甲基氨基)-1_丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N' -(3-甲基苯基)脲； N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基]苯基}_N' -(2-氟-5-甲基苯基)服; N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基]苯基}_N' _(3_甲基苯基)服; N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)脲；N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)服；和 N-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N' -(3-甲基苯基)服。
22.物組合物，包含權利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽以及治療上可接受的載體。
23.權利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽在制備用于在確認需要抑制一種或多種蛋白激酶這種治療的患者中抑制一種或多種蛋白激酶的藥物方面的應用。
24.權利要求23的應用，其中所述的蛋白激酶選自KDR、Ckit,CSF-1R、PDGFR^、PDGFR a、Flt-1、Flt-3、Flt_4、Tie-2, Lck、Src, Fyn, Lyn, Blk、Hck、Fgr、Cot 和 Yes。
25.權利要求23的應用，其中所述的蛋白激酶選自KDR和Lck。
26.權利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽在制備用于為患者治療病癥的藥物方面的應用，其中所述病癥選自眼病癥，心血管疾病,癌癥,POEMS綜合征，糖尿病，鐮狀細胞性貧血，慢性炎癥，全身性狼瘡，腎小球腎炎，滑膜炎，炎性腸疾病，克羅恩氏病，類風濕性關節炎，骨關節炎，多發性硬化，移植排斥，萊姆病，膿毒癥，腦視網膜血管瘤病，類天皰瘡，牛皮癬，佩吉特病，多囊性腎病，纖維化，肉狀瘤病，肝硬變，甲狀腺炎，高粘滯綜合征，奧-韋-郎病，慢性阻塞性肺病，哮喘或下列狀況后的水腫:燒傷，創傷，輻射，中風，缺氧，局部缺血，卵巢過度刺激綜合征，先兆子癇，月經過多，子宮內膜異位，或由單純皰疹、帶狀皰疹、人類免疫缺陷病毒、類痘病毒、原生動物和弓形體病引起的感染。
27.權利要求26的應用， 其中所述病癥是癌癥。
全文摘要
噻吩并吡啶和呋喃并吡啶激酶抑制劑，式(I)化合物，具有抑制蛋白酪氨酸激酶的用途。本發明還公開了該類化合物的制備方法，含該類化合物的組合物，以及使用該類化合物的治療應用。
文檔編號C07D491/04GK103087078SQ20121053409
公開日2013年5月8日 申請日期2004年7月26日 優先權日2003年7月24日
發明者P.貝特施曼, A.F.伯查特, D.J.卡爾德伍德, M.L.柯廷, S.K.戴維森, H.M.達維斯, R.R.弗里, H.R.海曼, G.C.希爾斯特, P.恩恰爾, M.R.麥克利德斯, M.A.穆基, P.拉費爾蒂, C.K.沃達 申請人:雅培制藥有限公司