一種含有利培酮的口腔速溶膜及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種用于治療精神病的口服制劑，具體來說，涉及一種包含利培酮的口腔速溶膜劑及其制備方法。所得膜劑口感良好，無需飲水，在口腔中可快速溶解，尤其適合有吞咽困難的患者服用，生物利用度高，使用方便的優點，而且制備工藝簡便易行。
【背景技術】
[0002]利培酮(Risperidone)系苯丙異惡挫(Benzi soxazole)的衍生物，是一種非典型的新型抗精神病藥，具有對多巴胺D2受體和5-羥色胺的5- HT2受體的雙重拮抗作用。大量的臨床試驗和臨床應用研宄表明，利培酮是一種有效的抗精神病藥物，用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病狀態的明顯陽性癥狀(如幻覺、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀(如:抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，可繼續發揮其臨床療效。
[0003]目前，利培酮臨床常用劑型為普通片、口服液、口腔崩解片。普通片難以下咽，少兒人群和老年患者在服用這類劑型藥品時，不太適用；口腔崩解片雖然在一定程度上解決了上述問題，但由于口腔崩解片易于吸濕，對生產、包裝、貯存有較高要求；口服液服用時需要特殊的定量杯，攜帶也不方便，影響了利培酮口服制劑的廣泛應用。
[0004]CN1274298C公開了一種利培酮口腔崩解片及其制備方法，使用顆粒包衣對利培酮口腔崩解片進行掩味的方法。方法為:將原料藥氣流粉碎至粒度為5-50 μ m以下，將經微粉化的原料藥與水不溶性填充劑混合均勻后，用淀粉漿或低粘度羧甲基纖維素鈉的水溶液制成濕顆粒，干燥后用含氨基丙烯酸酯類樹脂、羥丙基甲級纖維素或羥乙基纖維素的包衣材料的酒精溶液潤濕，稍微干燥后篩分，取3號藥篩于6號藥篩之間的顆粒，烘干，用流化床包衣后與其他壓片用輔料混合，壓片。該藥物掩味方法存在一些缺陷:(I)原料需要微粉化處理，顆粒干燥后需要用含包衣材料的酒精溶液潤濕，稍微干燥后再篩分，工藝復雜，且“稍微干燥”的工藝不易于掌握；(2)輔料的選用僅限于水不溶性填充劑；(3)取3號藥篩于6號藥篩之間的顆粒干燥后包衣會在患者服用時產生明顯砂礫感，降低患者順應性。
[0005]CN101269014A公開了一種含有利培酮的口腔崩解片及其制備方法，該口腔崩解片含有固體分散載體材料及其他藥學上可接受的輔料，采用固體分散技術進行掩味，采用粉末壓片法或制粒壓片法制備。但制備固體分散體，工藝復雜，并且采用丙烯酸樹脂作為載體，其本身具有特異的臭味且在水中不溶，因此不但口感不佳，而且影響藥物溶出。
[0006]因此，將利培酮制備成為藥膜制劑，不需用水送服，放在舌上即溶，可提高患者順應性，受到患者歡迎。
[0007]CN101632651B公開了一種含有利培酮的口腔速溶膜及其制備方法，該膜劑組成添加劑含有調味劑，著色劑，防腐劑，PH調節劑，崩解劑等，成分多且復雜，也不能有效改善口感。CN103349657A公開了一種利培酮膜狀制劑，所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，遇水后成為泡騰膜，產生大量氣泡，麻痹嗅覺而掩味。但是該膜劑生產工藝復雜，成本較高。
[0008]利培酮味苦，要完全遮蓋這種苦味有一定的技術難度，目前上市銷售的口服制劑包括片劑、膠囊及口腔崩解片，口感都不太理想，廣大患者尤其是兒童患者急需口感良好的、可以有效遮蔽藥物不良口味的制劑。本發明所要解決的技術問題是，利用藥學適用的輔料，通過簡便易行的制劑工藝，將具有不良口味的藥物利培酮制備成具有良好口味的口腔速溶膜，從而彌補目前上市產品的不足。
【發明內容】
[0009]本發明的目的在于提供一種可遮蔽藥物不良口味的含有利培酮的口腔速溶膜劑，此口腔速溶膜具有口感良好、無需飲水、在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的優點，而且制備工藝簡便易行，成本較低，所涉及的藥用輔料均易于購買，具有良好的社會效益和經濟效益。
[0010]所述口腔速溶膜包括遮味的藥物活性成分及藥學適用的輔料，所述遮味的藥物活性成分包括藥物活性成分利培酮及用于遮味的輔料β-環糊精，且β-環糊精和利培酮的重量比為2:1-1:3，優選方案是1:1。
[0011]所述的成膜材料選自聚環氧乙烷、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓊脂、海藻酸鈉、透明質酸、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中一種或幾種的混合物。優選聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉，濃度范圍為50%~70% (w/w)o
[0012]所述的增塑劑選自甘油，丙二醇，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，鄰苯二甲酸鹽類衍生物例如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸二丁酯，檸檬酸鹽衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基檸檬酸鹽，三乙酸甘油酯和蓖麻油中的一種或幾種的混合物。優選丙二醇，濃度范圍為10%~40% (w/w)o
[0013]所述的矯味劑選自阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、果糖、安賽蜜、甜菊素、三氯蔗糖，香精中的一種或其混合物，優選三氯鹿糖，濃度范圍為0.01%~2% (w/w);所述的填充劑選自甘露醇，淀粉，預膠化淀粉，微晶纖維素，糊精，蔗糖，乳糖，山梨醇，葡萄糖中的一種或其混合物，優選甘露醇，濃度范圍為0%~10% (w/w)o
[0014]本發明還提供了一種可遮蔽藥物不良口味的利培酮口腔速溶膜的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟:
(1)制備藥包合物:米用飽和水溶液-超聲細胞粉碎法制備利培酮包合物。稱取環糊精，加入適量純水，40 °C加熱使溶解，按1:1比例加入利培酮，攪拌溶解，于超聲波細胞粉碎儀，作用100次，4°C冰箱內冷藏24 h，減壓濾過，40 °〇干燥箱內4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；
(2)總混:稱取聚乙烯醇，65°C水浴0.5小時溶解，再加入羧甲基纖維素鈉，甘露醇，三氯蔗糖和丙二醇，充分攪拌溶解。將(I)制備的藥包合物加入，室溫攪拌，充分分散均勻，超聲I小時脫泡；
(3)將上述膠液均勻涂刮至背襯上，高溫干燥，脫膜，切割成一定尺寸后，密封包裝既得。
[0015]本發明所提供的利培酮口腔速溶膜，采用環糊精包合藥物，有效地遮蔽了藥物苦味，改善了患者的服藥順應性。該膜劑暴露于唾液中時，無需飲水在口腔中可快速溶解、使用方便，尤其適宜老人、小孩及有吞咽困難的患者。此外生產工藝簡單，成本較低。
具體實施例
[0016]通過以下實施例來對本發明做進一步具體說明，實施例僅用于例證的目的，本發明的范圍并不限于這些實施例。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。
[0017]實施例1:
每片含利培酮2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的組成如下:
利培酮2.0g
羥丙甲纖維素24.0g
羧甲基纖維素鈉6.0g
甘油6.0g
三氯鹿糖0.1g
純水200ml
具體操作過程:
稱取24g羥丙甲纖維素加入200ml的純水，室溫攪拌，約I小時溶解，加入6g甘油混合均勻，室溫攪拌下加入6g羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻后加入2.0g利培酮，攪拌混勻，加入0.1g三氯蔗糖攪拌均勻。超聲0.5小時脫泡后均勻刮涂至平板上，60°C條件下烘干，脫模，切割成一定尺寸后，密封包裝，即得利培酮□腔速溶膜。
[0018]評價:該膜劑外觀為白色半透明，柔韌性差，口腔內溶解速度慢，味苦，溶化時間為60so
[0019]實施例2:
每片含利培酮2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的組成如下:
利培酮2.0g
羥丙甲纖維素24.0g
羧甲基纖維素鈉6.0g
丙二醇6.0g
三氯鹿糖0.1g
純水200ml
具體操作過程:
稱取24g羥丙甲纖維素加入200ml的純水，室溫攪拌，約I小時溶解，加入6g丙二醇混合均勻，室溫攪拌下加入6g羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻后加入2.0g利培酮，攪拌混勻，加入0.1g三氯蔗糖攪拌均勻。超聲0.5小時脫泡后均勻刮涂至平板上，60°C條件下烘干，脫模，切割成一定尺寸后，密封包裝，即得利培酮口腔速溶膜。
[0020]評價:該膜劑外觀為白色半透明，柔韌性一般，口腔內溶解速度慢，口感不佳，味苦，溶化時間為60s。
[0021]實施例3: 每片含利培酮2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的組成如下:
利培酮2.0g
聚乙烯醇24.0g
羧甲基纖維素鈉6.0g
丙二醇6.0g
三氯鹿糖0.1g
純水200ml
具體操作過程:
稱取24g聚乙烯醇加入200ml的純水，65°C水浴溶解，加入6g丙二醇混合均勻，室溫攪拌下加入6g羧甲基纖維素鈉，充分混合均勻后加入2.0g利培酮，攪拌混勻，加入0.1g三氯蔗糖攪拌均勻。超聲0.5小時脫泡后均勻刮涂至平板上，60°C條件下烘干，脫模，切割成一定尺寸后，密封包裝，即得利培酮口腔速溶膜。
[0022]評價:該膜劑外觀為白色半透明，略粘，較柔軟，口腔內溶解速度慢，味苦，溶化時間為50s。
[0023]實施例4:
每片含利培酮2mg，每1000片利培酮