非那雄胺和米諾地爾聚合物納米粒子、其制備方法、含有前述聚合物納米粒子的水懸液 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于局部施用以治療脫發的藥物組合物，所述組合物包含如本文 定義的含有兩種有效成分即非那雄胺和米諾地爾的聚合物納米粒子、優選地納米類衣殼 (nanocapsoids)，及藥學上可接受的添加物和載體。本發明還包括一種用于制備非那雄胺 和米諾地爾的聚合物納米粒子、優選地其納米類衣殼的方法，其中所述聚合物納米粒子適 于用于治療脫發的局部施用的組合物，以及所述納米類衣殼用于制備藥物組合物的用途。
【背景技術】
[0002] 掉發，也稱作脫發，可以表現出許多形式。它可能是不可逆的，如在劃歸為存在毛 囊破壞的瘢痕性脫發的病例中；或是可逆的，如在非瘢痕性病例中，非瘢痕性病例具有幾種 原因并可能源自藥物治療、膳食、生理或心理應激、真菌性感染、化療或基因遺傳。因為這個 原因，在使用幾種藥物治療和非藥物治療（植入和激光應用）以嘗試逆轉這種情況。
[0003] 在毛細血管療法中，為了使藥物具有所需的作用，藥物需要抵達造成引起疾病的 酶所在的（表皮中的）毛囊，而不滲透向毛囊供血的毛細血管（避免全身性作用）。因此， 為了制劑有效，制劑需要能夠促進藥物的滲透和在其作用部位停留（DRAKE，L.等人；"The effectsoffinasterideonscalpskinandserumandrogenlevelsinmenwith androgeneticalopecia.(非那雄胺對頭皮和血清雄激素水平與男性雄激素性脫發的影 響）〃J〇urnaloftheAmericanAcademyofDermatology(美國科學院皮膚學報），1999 年，第41卷，第4期，第550-554頁）。
[0004] 雄激素源性脫發是成熟毛囊（末梢）通過一系列毛細血管循環轉化成不成熟毛 囊（柔毛），同時生長期時間縮短。因此，歸因于生長和毛干形成的時間縮短，毛發變得逐 漸更短、更稀疏并且經常無顏色（INUI，S. ;ITAMI，S.;〃Molecularbasisofandrogenetic alopecia:Fromandrogentoparacrinemediatorsthroughdermalpapilla(雄激素 性脫發的分子基礎：通過真皮乳頭雄激素以旁分泌調解）."JournalofDermatological Science(皮膚學科學雜志），2011，第61卷，第1-6頁）。這是最常見類型的脫發并且它主 要影響男性，連同其它因素一起與性激素的調節相關。對雄激素源性禿頂的更充分理解來 自Hamilton(1942年）的研宄，Hamilton描述了掉發的模式和作為與毛囊遺傳傾向相關 的過程的生理學，所述過程在雄激素影響下出現（Trueb,RM;〃Molecularmechanismsof androgeneticalopecia(雄激素性脫發的分子機制）?"ExperimentalGerontology(實驗 老年學），2002年，第37卷，第8-9期，第981-990頁）。然而，在雄激素源性脫發和睪酮水 平、游離睪酮水平和生物可利用睪酮水平之間不存在相關性。禿頂的致病基礎可能通過毛 囊中的細胞內信號傳導來介導（INUI，S. ;ITAMI，S.;〃Molecularbasisofandrogenetic alopecia:Fromandrogentoparacrinemediatorsthroughdermalpapilla(雄激素 性脫發的分子基礎：通過真皮乳頭雄激素以旁分泌調解）."JournalofDermatological Science(皮膚學科學雜志），2011年，第61卷，第1-6頁）。
[0005] 通過5a_還原酶的作用，睪酮轉化成更強有力的激素二氫睪酮（DHT)。出于兩 個主要原因，認為二氫睪酮的作用大于睪酮：（i)DHT不能由芳香酶轉化成雌激素，僅維持 其純粹雄激素的活性，（ii)體外研宄顯示DHT以比睪酮更高的親和力結合至雄激素受體 (LIU,S. ；YAMAUCHI,H./'Differentpatternsof5a-reductaseexpression,cellular distribution,andtestosteronemetabolisminhumanfolliculardermalpapilla ce11s(人卵泡毛乳頭細胞中5a-還原酶表達、細胞分布和睪酮代謝的不同的方 式）?"BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(生物化學和生物物理 研宄通訊），2008, 368第858-864頁）。這些雄激素通過它們穿過細胞膜散布而發生作用， 旨在與細胞內雄激素受體結合。作為這種結合的結果，激素_受體復合體經歷構象變化， 因此使復合體與DNA中的啟動子位點結合，觸發產生將轉錄遺傳響應的信使RNA(INUI，S.; ITAMI,S.;〃Molecularbasisofandrogeneticalopecia:Fromandrogentoparacrine mediatorsthroughdermalpapilla(雄激素性脫發的分子基礎：通過真皮乳頭雄激素以 旁分泌調解）?"JournalofDermatologicalScience(皮膚學科學雜志），2011 年，第 61 卷，第1-6頁）。在DHT與毛囊中存在的雄激素受體結合的情況下，該響應是毛發生長周 期的生長階段減少，因此使毛發進入早休止期（Ellis,JA;Harrap,SB;〃Thegeneticsof androgeneticalopecia(雄激素性脫發的遺傳學）?"ClinicsinDermatology(皮膚科臨 床），2001 年，第 19 卷，第 149-154 頁）。
[0006] 雄激素源性脫發是掉發的一種模式，這促進診斷并且使其與其他類型容易區分。 默認情況下，毛干的丟失初始出現在額部分上或僅出現在頭頂上，并且可以擴展至其他區 域。可以通過諾伍德-漢密爾頓（Norwood-Hamilton)量表確定脫發程度。該量表確定 三個類型的掉發模式：頭頂模式（其中毛干的丟失始于腦后）、額頭模式（其中毛干的丟 失始于額頭）和正常模式（在額頭和腦后同時開始丟失），全部模式均分成7個掉發階段 (Sinclair,RD;〃Maleandrogeneticalopecia(男性雄激素性脫發）.''TheJournalof Men'sHealth&Gender(男性健康與性別雜志），2004年，第1卷，第4期，第319-327頁）。
[0007] 目前，脫發治療可以是局部的和全身性的。在巴西衛生監督局（ANVISA)(巴西） 批準的藥物當中，可以提到以下：（i)作為全身性藥物，由非那雄胺（Img)制成的口服使用 藥物，以商標名Propecia?銷售，其充當二氫睪酮（DHT)激素的阻滯劑；和（ii)作為局部 用藥物：(a)基于米諾地爾的藥物，以商標名Regain?/Rogain?.摩絲銷售，含2%的米諾 地爾（用于女性）和5%的米諾地爾（用于男性），和（b)基于a-雌二醇的藥物，以商標 名Avicis?銷售，處于0. 025%的溶液形式。
[0008] 有效成分（非那雄胺和米諾地爾）帶來幾項穩定性、生物利用度和配制難題，這因 其物理化學和生物學/生理學特性所致。為了解決或減少有效成分的不利特征，研宄替代 物以"保護它們免遭降解"或"增加它們的溶解度"。
[0009] 增強其治療功效和使用安全性方面的改進目標在于通過改變藥代動力學方面和 藥效動力學方面來開發新的給藥系統。在膠態給藥系統當中，存在聚合物納米粒子和脂質 體(AvneshKumari,SudeshKumarYadav,SubhashC.Yadav,Biodegradablepolymeric nanoparticlebaseddrugdeliverysystems(基于生物降解的聚合物納米顆粒的藥 物遞送系統），ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces(膠體和表面B:生物界面）， 第 75 卷，第 1 期，2010 年 1 月，第 1-18 頁；VladimirP.Torchilin,RECENTADVANCES WITHLIPOSOMESASPHARMACEUTICALCARRIERS(脂質體作為藥物載體最近進展），NATURE REVIEWS(自然綜述），第4卷，2005年2月，第145頁）。因為它們的治療潛能和在儲存期 間和與生物流體接觸時增強的穩定性，與脂質體相比，由生物可降解聚合物形成的聚合物 納米粒子已經吸引研宄者日益增加的注意力（SCHAFFAZICK，SH等人；〃Characterization andphysicochemicalstabilityofnanoparticlepolymericsystemsfordrug delivery(納米顆粒的聚合物系統的用于藥物遞送的表征和物理化學穩定性）."New Chemistry(新化學），2003 年，第 26 卷，第 5 期，第 726-737 頁）。
[0010] 聚合物納米粒子是具有IOnm至1000 nm的直徑并且根據其超分子構造分成囊泡 或基體的膠態藥物載體系統。納米囊（囊泡）具有聚合物基體包圍的油質芯部，這允許 藥物分散于該芯部中和/或吸附在聚合物壁內。納米球（基體）不具有油質芯，僅具有聚 合物結構，從而藥物可以吸附或保留在聚合物基體中。優選的是由生物可降解聚合物制 成的納米粒子，原因在于它們具有更大的治療潛能，以及在生物流體中和儲存期間的高穩 定性（SCHAFFAZICK,SH等人；〃Characterizationandphysicochemicalstabilityof nanoparticlepolymericsystemsfordrugdelivery(納米顆粒的聚合物系統的用于藥 物遞送的表征和物理化學穩定性）.〃NewChemistry(新化學），2003年，第26卷，第5期， 第 726-737 頁）。
[0011] 不同的物理化學方法可以用于制備這些納米粒子體系，如：（i)預聚物的界面沉 積、（b)鹽析和（c)乳化-擴散。在用于制備納米囊的主要技術當中，應當強調1989年Fessi 等人提出的預聚物界面沉積法（FESSI,H?等人；〃Nanocapsuleformationbyinterfacial polymerdepositionfollowingsolventdisplacement(通過界面聚合物沉積然后排量溶 劑形成納米膠囊）?"In