半氟化烷烴組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于包含易氧化的藥物活性成分的組合物領域，尤其是基于半氟化烷烴的 組合物領域。特別地，本發明的組合物可以是用于治療眼科疾病或病癥的局部眼用組合物。
【背景技術】
[0002] 活性藥物化合物在各種條件下的儲存過程中的穩定性是在該化合物的制劑的研 發過程中的普遍關注的問題。此方面尤其與那些敏感的和/或易于經由氧化途徑分解的化 合物的液體制劑相關。當今其隨著適度濕熱氣候的國家（即ICH區IVb國家）對制藥公司 正變得越來越重要而正變得更加相關，所以需要考慮到這些國家的較高的溫度和濕度的新 的藥物制劑。
[0003] 用熱的方法、光解、或者通過化學方法可以促進氧化。含有脂肪族雙鍵體系的化合 物對通過氧化，通常經由與分子氧的自由基鏈過程的降解尤其敏感。
[0004] 這樣的過程，也稱為自動氧化，通常經由生成自由基的引發過程（例如，經由通過 自由基引發劑奪取氫原子）開始，接著是涉及氧和其它化合物分子的增長反應步驟。終止 可能發生在兩種自由基產物偶聯時。諸如多不飽和脂質衍生物的亞甲基中斷的多烯體系之 類的含有自由基穩定脂肪族雙鍵結構的化合物通常更易于自動氧化。隨著時間的推移，這 些和其它氧化過程可容易地導致不希望有的以及藥學上無效的反應產物的形成和積累。一 些降解物可能是有害的或有毒的。
[0005] 使用抗氧化劑和/或穩定劑輔料仍然是減緩或防止這樣的化合物的氧化以及延 長保質期的最重要的策略之一。典型的抗氧化劑是丁基化羥基甲苯（BHT)、抗壞血酸、生育 酚衍生物等。許多抗氧化劑將作用為自由基清除劑；并通過終止自由基和抑制鏈過程起作 用。能作用為金屬離子螯合劑的輔料（例如，乙二胺四乙酸（EDTA))也可以被用來限制痕 量重金屬雜質的作用，該痕量重金屬雜質也可以催化氧化反應。例如使用脂質體或環糊精 對氧化敏感的化合物進行封裝或屏蔽也是已知的防止降解的方法。
[0006] 防止這樣的化合物的氧化降解的另一種措施將是通過用惰性氣體（例如，用氮 氣）噴射來除去溶解在液體載體中的氧。然而，這是過程密集型和不具有成本效益的方法， 此外，在進一步的處理步驟過程中需要特別注意并帶有包裝以防止重新引入大氣。
[0007] 多不飽和脂肪酸（通常縮寫為PUFA)是易于氧化降解的一類化合物。這些化合物 包括諸如歐米伽-3脂肪酸（也稱為《-3脂肪酸或n-3脂肪酸）和歐米伽-6脂肪酸（也 稱為《_6脂肪酸或n-6脂肪酸）之類的歐米伽脂肪酸。這些是必需脂肪酸，因為它們只能 通過飲食攝入，并因為它們參與許多人類的代謝過程和代謝功能。正因為如此，它們已被認 為有益于多種不同的健康狀況的治療或預防。
[0008] 例如，這些化合物已被發現對諸如干眼癥（DED)之類的眼部疾病的局部治療和預 防有用。DED，也稱為干燥性角膜結膜炎或淚液功能不全綜合征，是淚膜和眼表的多功能障 礙，其導致不適、視覺障礙并甚至常常導致眼表損傷。淚膜的結構、組成、體積和分布以及間 隙的動力學穩定性下降能夠導致DED的發展。
[0009] 炎癥周期是維持并可能推進干眼癥的關鍵過程之一。歐米伽脂肪酸，關于它們的 抗炎特性，已被發現來降低DED及其癥狀的嚴重程度并改善淚液分泌。特別地，歐米伽-3 脂肪酸與諸如PGEl之類的抗炎的和免疫調節的類花生酸前列腺素的生成相關。歐米伽-3 脂肪酸還與諸如IL-I和TNF-a之類的促炎性細胞因子的表達抑制有關，這些細胞因子與 干眼癥相關。
[0010] 但這種容易氧化成局部眼用組合物（例如滴眼劑）的活性成分的制備可能是具有 挑戰性的。可使用的賦形劑的選擇以及因此抗氧化劑和穩定劑的選擇由于其與眼表的不兼 容性、毒性或耐受性差而變得更加有限。然而，同時，降解（導致制劑的顏色改變、不溶性物 質的沉淀等）的最小化變得更加急劇。
[0011] 然而，用于干眼癥及其癥狀的局部治療的包含歐米伽脂肪酸的組合物是本領域中 已知的。可以通過直接和局部施用這些活性分子至眼睛表面來避免口服大量用作補充劑的 這些脂肪酸而導致的胃腸道不耐受（以及全身吸收效果）。
[0012] 例如，Remogen?Omega(由TRBChemedicaInternationalS.A?銷售的）是可 商購的適用于干眼癥的包含歐米伽脂肪酸的眼用制劑。如其產品信息所公開的，該制劑是 含有二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)、抗氧化劑維生素E(醋酸生育酚）、潤膚 物質卡姆波980、甘油、pemulen、和氫氧化鈉、磷酸二鈉、以及蒸餾水的低滲水凝膠。該水凝 膠組合物本身被描述為微乳液，帶有脂質分子（脂肪酸和維生素E)的分散體。該產品被以 包裝的單劑量容器的形式填充在鋁藥袋中，建議使用后立即丟棄該產品。關于穩定性，建議 儲存在2-8°C下的冰箱中，如果儲存在低于25°C的非冷藏環境中，則只有3個月的保質期。 由于該產品較差的熱穩定性，導致其是在冷鏈中運輸，即，在冷藏集裝箱中運輸并在冷藏條 件下儲存在倉庫和藥房中。因此，寄售是昂貴的并且在溫度監控和物流方面需要付出大量 的努力。
[0013] 如果不是相同類型的話，也是相似類型的眼用水凝膠組合物也被公開在美國 2012/0010280中。描述了：脂肪酸是在抗氧化劑生育酚乙酸酯的溶液中，其中生育酚乙酸 酯以按重量計占油性混合物的高達75%的量存在。這些被分散為水凝膠中的油性液滴。在 WO2006/007510中提出了發現含有歐米伽-3脂肪酸和歐米伽-6脂肪酸的組合、和表面活 性劑（例如，吐溫80)、GlucamE-20、以及成滴的作為抗氧化劑的維生素E的水性乳液不太 適合維持歐米伽脂肪酸的穩定性。然而，應當注意的是，由于基于水凝膠的乳液體系普遍增 加了粘度和生物黏附性，所以在滴入時以及也在其與眼表的接觸時間過程中可能會發生異 物刺激感和視覺模糊。另外根據它們的粘度的大小，這些可能更難以配藥和給藥。
[0014] 一般來說，基于乳液體系的制劑的主要缺點之一在于，與單相體系相比，乳液體系 可能更復雜且難以制備，尤其是難以以無菌形式制備。通常，在不對乳液的物理性質產生不 利影響的前提下，乳液要通過熱處理滅菌是不易的。乳液本身也不穩定，并且隨著時間的推 移可能發生相分離或者在儲存條件下不穩定。乳液體系與所有的水基體系一樣，在使用過 程中也都較容易產生生物污染。乳液的無菌處理復雜、昂貴并與較高的失敗風險（即微生 物污染）有關。
[0015] 類視黃醇（維生素A)衍生物是另一類含有高的多不飽和級別的且也易于經由氧 化途徑降解的烴化合物。類視黃醇衍生物包括視黃醇、視黃醛、視黃酸、維甲酸、異維甲酸、 阿利維A酸以及相關的衍生物。維生素A衍生物已被用于有關角膜、結膜和其它粘膜和上 皮組織的炎癥（包括諸如干眼癥之類的病癥）的治療。
[0016]例如，US2012/0095097公開了含有維生素A、至少0. 4w/v%的聚氧乙烯聚丙二醇 和氨基丁三醇的水性眼用組合物。諸如二丁基羥基甲苯和a-生育酚乙酸酯之類的抗氧化 劑也可以存在于這些組合物中。這些組合物是基于維生素A的膠束，其可能是通過非離子 表面活性劑聚氧乙烯聚丙二醇而屏蔽和穩定的。因此，這些組合物沒有被防腐。
[0017]原則上，如果將這些制劑提供在原則上對患者來講比一次性使用小瓶更有經濟效 益且更方便的多劑量容器中，那么必須對其防腐以確保其微生物學質量。這同樣將適用于 所有的水基制劑。然而，同時，可用于眼用制劑中的防腐劑可能損傷眼睛，特別是眼表，且應 避免在干眼癥背景中使用。至少在早些年，用于眼部施用的多劑量制劑必須使用生理學上 可接受的防腐劑防腐以減少微生物污染和感染的風險。
[0018] 然而，對于DED患者，大多數防腐劑是有問題的，因為防腐劑具有不利地影響眼表 的可能性，因此抵消了治療目的。這與患有中度至重度干眼癥癥狀的可能需要頻繁使用以 緩解癥狀的患者以及與需要多倍防腐的局部藥劑的患者尤其相關。
[0019] 作為替代方案，單劑量容器成為用于施用不防腐制劑的主要選擇，例如，用于 Remogen?Omega產品的那些單劑量容器。然而這些容器對患者來說處理起來不如常規 的多劑量瓶有成本效益和方便。同時，采用諸如亞氯酸鈉或過硼酸鈉之類在滴注并與淚膜 接觸后能轉化成無毒離子和水的"消失"防腐劑的眼用制劑也可能是一種選擇，但這些眼用 制劑仍然可能刺激患者，尤其是刺激那些患有重度疾病可能沒有足夠的眼淚量來有效地降 解防腐劑的患者。
[0020]WO2011/073134公開了用于治療干燥性角