美金剛的藥物組合物的制作方法
【專利說明】美金剛的藥物組合物
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2012年8月16日提交的美國臨時申請No. 61/683,875 ;和2013年6月 10日提交的61/833, 348的權益；兩者都全文并入本文作為參考。 發明領域
[0002] 本發明涉及包含美金剛或其可藥用鹽的口服劑型、包含該口服劑型的藥物制劑和 包含該口服劑型和制劑的治療方法。
[0003] 發明背景 美金剛據報道是口服活性的NMDA受體拮抗劑。鹽酸美金剛的報道IUPAC名是3, 5-二 甲基金剛烷-1-胺鹽酸鹽。鹽酸美金剛具有以下結構
【主權項】
1. 調釋固體口服劑型，其包含治療有效量的美金剛或其可藥用鹽和至少一種可藥用的 控速賦形劑，其中所述固體口服劑型適合以5天或高于5天的給藥間隔給藥于需要其的患 者，且其中所述固體口服劑型： (c) 提供包含大約160 ng/ml或更低的Cmax、大于大約30 ng/ml的Cmin和大于大約 14, 000 ng h/ml的AUCtau的穩態體內血漿曲線，和/或 (d) 具有如下溶出曲線：在24小時不大于45%、在48小時不大于70%，和在55小時不 大于80%。
2. 根據權利要求1的調釋固體口服劑型，其適合每周一次給藥于需要其的患者。
3. 根據權利要求1或權利要求2的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含至少大約 112毫克、至少大約140毫克、至少大約160毫克、至少大約170毫克或至少大約190毫克的 量的美金剛或其可藥用鹽。
4. 根據權利要求1或權利要求2的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含大約140至 大約190毫克、大約160至大約190毫克、大約170毫克至大約190毫克、或大約140至大 約200毫克、大約160至大約200毫克、大約170至大約200毫克或大約190至大約200毫 克的量的美金剛或其可藥用鹽。
5. 調釋固體口服劑型，其包含至少大約112毫克或至少大約140毫克的美金剛或美金 剛的可藥用鹽和至少一種可藥用的控速賦形劑，其中所述固體口服劑型： (a) 提供包含大約160 ng/ml或更低的Cniax的穩態體內血漿曲線，和/或 (b) 具有如下溶出曲線：在24小時不大于45%、在48小時不大于70%，和在55小時不 大于80%。
6. 根據權利要求5的調釋固體口服劑型，其適合每周一次給藥于需要其的患者。
7. 根據權利要求6的調釋固體口服劑型，且其中所述固體口服劑型： (a) 提供包含大約160 ng/ml或更低的Cmax、大于大約30 ng/ml的Cmin、至少大約36的 T_和大于大約14, 〇〇〇 ng h/ml的AUCtau的穩態體內血漿曲線，和/或 (b) 具有如下溶出曲線：在24小時不大于45%、在48小時不大于70%，和在55小時不 大于80%。
8. 根據權利要求5、6或7中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含至少大約 160毫克、至少大約170毫克或至少大約190毫克的量的美金剛或其可藥用鹽。
9. 根據權利要求5、6、7或8中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含大約 140至大約190毫克、大約160至大約190毫克、大約170毫克至大約190毫克、或大約140 至大約200毫克、大約160至大約200毫克、大約170至大約200毫克或大約190至大約 200毫克的量的美金剛或其可藥用鹽。
10. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含至少大約160 毫克的美金剛或美金剛的可藥用鹽。
11. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含至少大約170 毫克的美金剛或其可藥用鹽。
12. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含至少大約190 毫克的美金剛或美金剛的可藥用鹽。
13. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含最多大約200 毫克的美金剛或美金剛的可藥用鹽。
14. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含 大約 100 ng/ml 至大約 145 ng/ml、大約 100 ng/ml 至大約 135 ng/ml、或大約 100 ng/ml 至大約125 ng/ml的(：_的穩態體內血漿曲線。
15. 根據權利要求1-13中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包 含大約30 ng/ml至大約125 ng/ml、大約40 ng/ml至大約125 ng/ml、或大約50 ng/ml至 大約125 ng/ml的CniJ勺穩態體內血漿曲線。
16. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含 大約145 ng/ml或更低或大約135 ng/ml或更低的(：_的穩態體內血漿曲線。
17. 根據權利要求1-13中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包 含大約125 ng/ml或更低的(：_的穩態體內血漿曲線。
18. 根據權利要求1-13中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包 含大于大約30 ng/ml的(：_的穩態體內血漿曲線。
19. 根據權利要求18的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含大于大約 40 ng/ml的〇^的穩態體內血漿曲線。
20. 根據權利要求19的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含大于大約 50 ng/ml的CniiM穩態體內血漿曲線。
21. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含 大于大約14,000 ng h/ml的AUCtau的穩態體內血衆曲線。
22. 根據權利要求21的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含大約 14, 000 ng h/ml至大約25, 000 ng h/ml的AUCtau的穩態體內血衆曲線。
23. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含 15,000 ng h/ml或更大，優選大于大約15,000 ng h/ml的AUCtau的穩態體內血衆曲線。
24. 根據權利要求23的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含大約 15, 000 ng h/ml 至大約 25, 000 ng h/ml 或大約 16, 000 ng h/ml 至大約 25, 000 ng h/ml 的AUCtau的穩態體內血漿曲線。
25. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供包含 大于大約16,000 ng h/ml的AUCtau的穩態體內血衆曲線。
26. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供在48 小時不大于70%，優選在72小時不大于70%的溶出度，更優選其中在大約96小時后實現大 于大約80%。
27. 根據權利要求1-25中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述固體口服劑型提供在 50小時不大于70%、在60小時不大于75%和在大約96小時后大于大約80%的溶出曲線。
28. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述穩態體內血漿曲線進一 步以至少大約36小時的美金剛Tmax，優選大約36至96小時的美金剛T max為特征。
29. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述穩態體內血漿曲線進一 步以大約36至96小時或大約48至72小時的美金剛T max為特征。
30. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型適合以5天或高于5 天，優選6天的給藥間隔給藥于需要其的患者，或適合每7天一次給藥于需要其的患者。
31. 根據權利要求1-30中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述美金剛的可藥用鹽是 鹽酸鹽或硫酸鹽。
32. 根據權利要求1-31中任一項的調釋固體口服劑型，其中美金剛為鹽酸鹽形式。
33. 根據權利要求1-32中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型是一個單位劑 型。
34. 根據權利要求1-33中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型為膠囊形式。
35. 根據權利要求34的調釋固體口服劑型，其中膠囊型號為-00-或更小、-0-或更小、 或-1-或更小。
36. 根據權利要求1-33中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述劑型為片劑形式。
37. 根據前述權利要求任一項的調釋固體口服劑型，其中所述美金剛或其可藥用鹽以 包衣小球的形式提供。
38. 根據權利要求37的調釋固體口服劑型，其中所述美金剛或其可藥用鹽以速釋形式 和緩釋形式存在。
39. 根據權利要求38的調釋固體口服劑型，其中所述劑型包含： (i) 包含速釋美金剛或其可藥用鹽的速釋組分，和 (ii) 包含緩釋美金剛或其可藥用鹽的緩釋組分。
40. 根據權利要求38或權利要求39的調釋固體口服劑型，其中：所述速釋組分（i)為 包含速釋美金剛或其可藥用鹽的小球形式，且所述緩釋組分（ii)為包含緩釋美金剛或其 可藥用鹽的小球形式，其中小球包含含有至少一種控速賦形劑的緩釋包衣。
41. 根據權利要求39或權利要求40的調釋固體口服劑型，其中⑴包含被美金剛或其 可藥用鹽和任選粘合劑包衣的惰性芯，優選糖球。
42. 根據權利要求41的調釋固體口服劑型，其中所述粘合劑選自：纖維素聚合物、羥丙 基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇及 其混合物，且優選其中所述粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
43. 根據權利要求39-40中任一項的調釋固體口服劑型，其中（i)包含由美金剛或其可 藥用鹽和任選填料形成的芯。
44. 根據權利要求43的調釋固體口服劑型，其中所述填料選自：微晶纖維素、乳糖、山 梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、淀粉及其混合物，且優選其中所述填料是微晶 纖維素。
45. 根據權利要求40-44中任一項的調釋固體口服劑型，其中通過用至少一種控速賦 形劑包覆如權利要求40或41中任一項所述的組分（i)的速釋小球來制備所述緩釋組分 (ii)。
46. 根據權利要求1-45中任一項的調釋固體口服劑型，其中至少90重量％的美金剛或 其可藥用鹽為緩釋形式。
47. 根據權利要求46的調釋固體口服劑型，其中至少95重量％的美金剛或其可藥用鹽 為緩釋形式。
48. 根據權利要求46或47中任一項的調釋固體口服劑型，其中其余的美金剛或其可藥 用鹽為速釋形式。
49. 根據權利要求1-48中任一項的調釋固體口服劑型，其中所述控速賦形劑是聚合材 料。
50. 根據權利要求49的調釋固體口服劑型，其中所述聚合材料選自聚環氧乙烷、乙基 纖維素(例如，優選具有大約4至大約10 cPs，特別是大約7 cPs的粘度的乙基纖維素)、羥 丙基甲基纖維素（HPMC，優選具有大約4至大約9 cPs，更優選大約5至大約8 cPS，最優選 大約5至大約7 cPs，特別是大約6 cPs的粘度)、聚乙烯醇（PVA，優選聚乙烯醇205、523、 540、203S、205S、523S 和 540S)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP，優選 Povidone K 12、Povidone K 17、Povidone K 25、Povidone K 30 和 Povidone K