醫用鈦金屬植入體材料及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物和醫療器械領域，涉及一種醫用鈦金屬植入體材料及其制備方法。
【背景技術】
[0002]由于全球人口老齡化的加快，導致骨質疏松、骨折的病例增多；加之自然災害、交通意外、工傷等造成創傷的增多，使得醫用植入材料的需求日益增長。在美國，每年有超過60萬例關節及骨外科植入手術；在歐洲，每年有超過40萬例人類硬組織外科移植手術。全球有大約200萬套脊柱內植入物系統被使用，并在以每年14%的速度增長；我國人工關節替換年增長率高達30%，現有775萬肢殘患者且每年新增300萬骨損傷患者。由此可見，醫用植入材料大有潛力，也亟需越來越多的科研工作者投入到生物材料的研宄中。
[0003]生物醫用鈦金屬材料由于其良好的力學性能、易加工性、與人骨相近的彈性模量、耐腐蝕性和良好的生物相容性被廣泛應用于人工骨、關節、牙種植體等硬組織替代材料和心臟瓣膜、血管支架等血管材料。但鈦及其合金本身存在生物惰性的缺點，植入人體后與周圍組織不能達到骨性結合，只是簡單的機械鎖合，易被纖維組織包裹而與宿主組織隔離，長此以往會引起血栓而導致植入失敗。另外，在臨床手術中，細菌感染是很常見的一大問題，全面的消毒和無菌操作仍然避免不了術后感染的發生。臨床上主要解決途徑是注射抗生素，但抗生素注射具有特異性，需長期注射且會產生抗藥菌株。載藥型植入體料，可以在植入體表面定點釋放藥物，不僅可以避免一些不必要的副作用，而且可以控制藥物濃度。
[0004]植入體材料的表面拓撲結構和化學成分在調節蛋白質吸附、細胞粘附、迀移、鋪展、增殖和分化等生物學行為中起著至關重要的作用。隨著微/納米技術的快速發展，通過在植入體材料表面構建微/納米結構來調控相關生物學行為被廣泛研宄。同時，從仿生學角度出發，在生物醫用材料表面構建微/納米復合結構可以達到與骨組織機械鎖合的目的。
[0005]大量研宄表明，適當尺寸的二氧化鈦納米管可以促進成骨細胞的功能，且在2007年二氧化鈦納米管被首次提出作為一種全新的藥物釋放平臺用于醫用植入體，二氧化鈦納米管可以加載任何藥物，并且可以通過二氧化鈦納米管的長度、直徑及管壁厚度來達到控制藥物的釋放。
[0006]目前，1102納米管的制備方法主要包括以下三種:即模板法、水熱法和電化學陽極氧化法。由于低成本和制備方法簡單等特性，水熱合成法和陽極氧化法具有被廣泛應用的可能性。陽極氧化是目前制備有序二氧化鈦納米管陣列最常用的方法。陽極氧化法由于其制備方法簡單，可控且高度有序等優點，在制備二氧化鈦納米管時具有明顯的優勢。自1999年，Zwilling等報道了通過陽極氧化法在金屬鈦片上獲得納米多孔氧化物結構。2001年，Gong等首次在氫氟酸水溶液中陽極氧化法制備了長度達到0.5微米且高度有序的二氧化鈦納米管陣列。
[0007]丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)是一種生物相容性好、生物可降解而且無毒的高聚物。具有良好的降解性能，可以通過改變分子量、乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的比例、及鏈端所含基團的性質和數量來精準的控制其降解速率。它已經被廣泛用于生物醫用材料方面，如氣管更換，韌帶重建，外科敷料，牙科修復，以及組織工程支架。作為在組織工程中應用的材料能夠支持和促進骨修復和骨重建，因此是一種應用較廣泛的植入體材料。
[0008]本發明針對二氧化鈦納米管藥物緩釋效果的不足而發明可降解高聚物涂覆的二氧化鈦納米管作為載藥型的骨修復材料。二氧化鈦納米管和可降解高聚物都具有較好的生物相容性，不會在體內產生排斥和其他特異性反應。以二氧化鈦納米管作為藥物載體，可實現高的載藥量。采用可降解的高聚物作為外層的封裝材料，可以實現藥物的可控釋放。因此該種載藥型的骨修復材料既實現了高的載藥量，又實現了藥物的藥性緩慢釋放，并且能夠支持和促進骨修復和骨重建。
【發明內容】
[0009]本發明的目的是提供一種載藥量高、能使藥物的藥性緩慢釋放的醫用鈦金屬植入體材料及其制備方法。
[0010]為了達到上述目的，一方面，本發明提供了一種醫用鈦金屬植入體材料，其包括鈦金屬，生長于鈦金屬表面的呈矩陣排布的二氧化鈦納米管，還包括涂覆于呈矩陣排布的二氧化鈦納米管端面且密封二氧化鈦納米管的可降解高聚物和裝載于二氧化鈦納米管內的消炎抗菌藥物。
[0011]第二方面，本發明提供了一種醫用鈦金屬植入體材料的制備方法，包括如下步驟:
[0012]A.以鈦金屬為為陽極，以含F—的溶液為電解液，在電壓為20-40V、溫度為30-60°C條件下反應l_8h，清洗、干燥，得到表面生長有矩陣排布的二氧化鈦納米管的鈦金屬；
[0013]B.向步驟A得到的二氧化鈦納米管中裝載消炎抗菌藥物；
[0014]C.向矩陣排布的二氧化鈦納米管端面涂覆可降解高聚物溶液，干燥后得到目標產物。
[0015]本發明的有益效果是:
[0016](I)所制備的醫用鈦金屬植入體材料，表面的可降解高聚物涂層具有良好的生物學活性，有利于植入人體的成骨細胞的粘附、迀移、鋪展、增殖和分化等生物學行為；
[0017](2)利用T12納米管大的比表面積，負載消炎抗菌藥物，隨著高聚物涂層的降解，藥物釋放出來，表現出良好的抗菌能力；
[0018](3)利用可降解高聚物作為藥物緩釋層，可通過控制藥物緩釋層的厚度，對藥物釋放速率進行調控，藥物釋放天數可長達40天。
【附圖說明】
[0019]圖1為本發明醫用鈦金屬植入體材料的結構示意圖；
[0020]圖2為實施例一得到的矩陣排布的二氧化鈦納米管層端面的掃描電鏡譜圖；
[0021]圖3為實施例一得到的樣品涂覆一層丙交酯-乙交酯共聚物后的表面形貌掃描電鏡譜圖；
[0022]圖4為實施例一得到的樣品涂覆一層丙交酯-乙交酯共聚物后的縱切面掃描電鏡譜圖；
[0023]圖5為實施例一得到的醫用鈦金屬植入體材料涂覆不同層數丙交酯-乙交酯共聚物后在體外藥物釋放情況圖譜。
【具體實施方式】
[0024]如圖1所示，本發明一方面提供了一種醫用鈦金屬植入體材料100，其包括鈦金屬1，生長于鈦金屬I表面的呈矩陣排布的二氧化鈦納米管2，還包括涂覆于呈矩陣排布的二氧化鈦納米管2端面且密封二氧化鈦納米管2的可降解高聚物3和裝載于二氧化鈦納米管內的消炎抗菌藥物4。
[0025]優選的，所述鈦金屬I包括純鈦金屬、T1-6A1-4V合金、Ti_6Al_7Nb合金、Τ?-5Α1-2.5Sn合金、Τ?-5Α1-2.5Fe合金和鎳鈦合金。所述鈦金屬I可以是片狀、管狀或條狀等可以想象得到的形狀。
[0026]優選的，所述可降解高聚物3為下列材料中的一種或兩種以上的混合物:乙交酯/丙交酯共聚物、聚羥基乙酸、聚乳酸、聚己內酯和殼聚糖。進一步優選的，所述可降解高聚物3涂層厚度為0.75-10微米。
[0027]優選的，所述消炎抗菌藥物4是下列物質的一種或兩種以上的混合物:布洛芬、頭孢他啶、環丙沙星、硫酸慶大霉素、呋芐西林、頭孢拉定和頭孢美唑。
[0028]本發明第二方面提供了一種醫用鈦金屬植入體材料100的制備方法，包括如下步驟:
[0029]A.以鈦金屬I為為陽極，以含F-的溶液為電解液，在電壓為20-40V、溫度為30-60°C條件下反應l_8h，清洗、干燥，得到表面生長有矩陣排布的二氧化鈦納米管2的鈦金屬I ;
[0030]B.向步驟A得到的二氧化鈦納米管2中裝載消炎抗菌藥物4 ；
[0031]C.向矩陣排布的二氧化鈦納米管2端面涂覆可降解高聚物3溶液，干燥后得到目標產物。
[0032]所述可降解高聚物3為下列材料中的一種或兩種以上的混合物:乙交酯/丙交酯共聚物、聚羥基乙酸、聚乳酸、聚己內酯和殼聚糖。優選的，所述可降解高聚物3溶液質量體積比為1_5%，所述可降解高聚物3溶液分多次涂覆，每次涂覆量為0.02-0.05mL。
[0033]優選的，所述步驟A中電解液為0.1-0.4wt% NH4F, l_5vol % H2O的乙二醇或丙三醇溶液。
[0034]作為另外一種優選方式，所述步驟A中電解液為0.25vt% -1vt % HF水溶液或者為 0