一種藥物球囊的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫療器械制備技術領域，特別涉及一種藥物球囊的制備方法。
【背景技術】
[0002] 藥物涂層支架的出現是冠脈介入史上一個里程碑，因為它減少了支架內再狹窄， 但是，藥物涂層支架仍然存在著5%~10%的狹窄率，對于特殊病變，這種狹窄率更高。并 且，近幾年發現藥物支架存在著晚期支架內血栓，這就導致了臨床上對新型醫療器械的需 求。藥物涂層球囊屬于介入性醫療器械，在血管內輸送藥物后就撤出血管，藥物停留在病變 部位，通過藥物的持續釋放，來抑制血管的狹窄，這是一種非常理想的新型醫療器械，目前 成為血管介入領域一個新的研宄熱點。
[0003] 目前，對血管狹窄的治療，臨床上通常采用放置藥物支架的方法。然而有時并不總 是能夠植入支架或希望植入支架。藥物球囊是一種以導管為基礎的藥物輸送裝置，用來預 防血管球囊擴張術后的再狹窄，最初的動物及人體研宄發現動脈血管壁對藥物的攝取特異 點變化性很大，且球囊攜帶的藥物很快被洗脫，因此引起了很多臨床爭議。近年來，隨著技 術的進步，藥物球囊的研宄獲得了很大的進步，2004年德國Bruno Scheller在Ciculation 雜志上發表了他關于藥物球囊預防再狹窄的動物研宄結果，藥物球囊能夠預防血管成形術 后再狹窄，在臨床實驗中，其采用紫杉醇涂層球囊導管治療52例支架內再狹窄患者，也獲 得了滿意的效果。
[0004] 目前，藥物球囊的技術難點在于：
[0005] (1)藥物涂層在體內短暫擴張后需要能夠長期保留在血管壁中，緩慢釋放；
[0006] (2)藥物涂層需要與球囊表面具有很好的結合強度，避免在球囊折疊過程中的藥 物大量損失；
[0007] (3)藥物涂層需要在與血管壁短暫接觸后，能夠快速轉移藥物至血管壁。
【發明內容】
[0008] 為克服上述現有技術的困難，本發明提供一種藥物球囊的制備方法，包括以下步 驟：
[0009] (1)在球囊表面制備微粒涂層，所述微粒涂層由氯化鈉、氯化鈣或尿素制成；
[0010] (2)將帶有微粒涂層的球囊置于藥物溶液中，使藥物在微粒涂層表面結晶，形成藥 物涂層；將球囊從藥物溶液中取出，干燥，即得到所述藥物球囊。
[0011] 進一步地，本發明可以用于制備含有紫杉醇、雷帕霉素或依維莫司的藥物球囊。當 用于制備這類藥物球囊時，所述藥物溶液由藥物、添加劑和溶劑混合而成，所述藥物選自 紫杉醇、雷帕霉素或依維莫司，所述添加劑選自PVP (聚乙烯吡咯烷酮）、PEG (聚乙二醇）、 PVA(聚乙烯醇）或硬脂酸，所述溶劑選自甲醇、乙醇或乙腈。微粒涂層的厚度以1~50 μπι 為佳，藥物涂層的厚度以10~30 μ m為佳。
[0012] 進一步地，上述藥物溶液中，藥物的濃度優選為13~60mg/mL，藥物與添加劑的質 量比優選為3:7~7:3。
[0013] 進一步地，步驟（1)的過程為：在球囊表面涂覆微粒涂層材料（即氯化鈉、氯化鈣 或尿素）的水溶液，干燥后得到微粒涂層，所述溶液的濃度為0. 5~40mg/mL。涂覆的量以 使得微粒涂層厚度1~50 μ m為佳。
[0014] 進一步地，通過超聲噴涂或溶液浸沒的方式涂覆微粒涂層材料的水溶液。
[0015] 進一步地，步驟（2)中，采取降溫法或反溶劑法使藥物在微粒涂層表面結晶。
[0016] 降溫法可以采用以下操作方法：將具有微粒涂層的球囊浸沒于藥物溶液中，將該 藥物溶液降溫至藥物的結晶溫度，保持一定時間使藥物在微粒涂層上結晶。
[0017] 反溶劑法可以采用以下操作方法：向藥物溶液中加入藥物的反溶劑（比如，水）， 再將具有微粒涂層的球囊浸沒于藥物溶液中，室溫下保持一定時間使藥物在微粒涂層上結 晶。
[0018] 進一步地，上述制備方法，可以采用以下步驟：
[0019] (a)藥物溶液的配制：將0. 15g紫杉醇和0. 3g的PVP，加入IOmL乙醇中混合均勻， 40°C加熱至紫杉醇和PVP完全溶解。
[0020] (b)微粒涂層準備：取4. 0mm*60mm規格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表面 噴涂濃度為〇. 5mg/mL的氯化鈉溶液，干燥后得到微粒涂層（溶液涂覆量以獲得厚度1~ 50 μ m為佳）。
[0021] (C)球囊涂藥：將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟（a)的藥物溶液中，降低藥物溶 液的溫度至_20°C，保持1小時。
[0022] (d)緩慢取出球囊，將球囊在40°C條件下靜置干燥30分鐘，即得到藥物球囊（藥 物涂層厚度為ΙΟμπι)。
[0023] 進一步地，藥物球囊的另一種制備方法，可以采用以下步驟：
[0024] (a)藥物溶液的配制：將0. 5g紫杉醇和0. 3g的PEG，加入IOmL甲醇中混合均勻， 60°C加熱至紫杉醇和PEG完全溶解。
[0025] (b)微粒涂層準備：取3. 0mm*20mm規格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表面噴 涂濃度為10mg/mL的氯化鈣溶液，干燥后得到微粒涂層（溶液涂覆量以獲得厚度1~50 μ m 為佳）。
[0026] (c)向步驟（a)的溶液中加入1ml的注射用水，攪拌均勻后靜置1分鐘。
[0027] (d)將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟（C)的溶液中，室溫保持1小時。
[0028] (e)緩慢取出上述球囊，將球囊在室溫條件下靜置干燥1小時，即得到藥物球囊 (藥物涂層厚度為20 μ m)。
[0029] 本發明的原理為，在球囊表面先制備微粒涂層，微粒層上的微粒可以作為藥物結 晶的晶核。然后將球囊置于藥物溶液中，采取措施，降低藥物溶液的溶解度。隨著藥物溶解 度的降低，藥物在球囊表面的微粒部位結晶，隨著溶解度降低和結晶時間的延長，藥物結晶 越來越多，當達到一定程度后，將球囊從藥物溶液中取出、干燥，即可得到需要的藥物球囊。
[0030] 與現有技術相比，本發明的優點在于：
[0031] (1)藥物與球囊表面的親和性好，折疊壓握時涂層脫落小；提高親和力的方法為 涂覆微粒涂層，不需要對球囊本身進行物理或化學改性，有效保持了球囊本身的機械性能 和使用壽命，而且操作簡單、不需要特殊的加工設備，相比其他類似技術生產成本大大降 低。
[0032] (2)使用氯化鈣、氯化鈉、尿素這種小分子物質作為微粒涂層的材料，形成的微粒 涂層表面具有微粒結構，能夠作為藥物結晶的晶核，有利于誘導藥物在微粒涂層表面進行 緩慢結晶，形成藥物分布均勻的藥物涂層。同時結晶的過程可以彌補微粒涂層的缺陷，提高 涂層的整體結合強度。
[0033] (3)由于采用微粒涂層提高藥物與球囊的親和力，藥物涂層組成簡單，涂層中的藥 物含量較高，有效提高了藥物與血管壁的接觸面積。
[0034] (4)藥物短暫接觸即可快速轉移至血管壁，同時藥物可以在血管壁保留較長的時 間。
【附圖說明】
[0035] 圖1是實施例1所得藥物球囊表面的SEM照片。
[0036] 圖2是實施例1所得藥物球囊擴張過程涂層脫落情況的照片。
[0037] 圖3是市場銷售的B. Bruan藥物球囊擴張過程涂層脫落情況的照片。
[0038] 圖4是市場銷售的Invatec藥物球囊擴張過程涂層脫落情況的照片。
【具體實施方式】
[0039] 下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的具體說明。應當理解，本發 明的實施并不局限于下面的實施例，對本發明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落 入本發明保護范圍。在本發明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所采用的設備 和原料等均可從市場購得或是本領域常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本 領域的常規方法。
[0040] 實施例1 :
[0041] (1)藥物溶液的配制：將0. 15g紫杉醇和0. 3g的PVP，加入IOmL乙醇中混合均勻， 40°C加熱至紫杉醇和PVP完全溶解。
[0042] (2)微粒涂層準備：取4. 0mm*60mm規格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表面噴 涂濃度為〇. 5mg/mL的氯化鈉溶液，干燥后得到1 μπι厚的微粒涂層。
[0043] (3)球囊涂藥：將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟（1)的藥物溶液中，降低藥物溶 液的溫度至_20°C，保持1小時。
[0044] (4)緩慢取出球囊，將球囊在40°C條件下靜置干燥30分鐘，即得到藥物涂層厚度 為10 μ m的藥物球囊。
[0045] 圖1是實施實例1制備的藥物球囊表面的SEM圖片，從圖片中可以看出，藥物球囊 表面呈現針狀，晶體長度主要集中在20 μπι。直徑大部分集中在3 μπι。這種晶體形態可以 延長藥物在體內的釋放時間，使藥效更加持久。
[0046] 實施例2 :
[0047] (1)藥物溶液的配制：將0. 5g紫杉醇和0. 3g的PEG，加入IOmL甲醇中混合均勻， 60°C加熱至紫杉醇和PEG完全溶解。
[0048] (2)球囊微粒涂層準備：取3. 0mm*20mm規格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表 面噴涂濃度為10mg/mL的氯化媽溶液，干燥后得到5 μπι厚的微粒涂層。
[0049] (3)向步驟⑴的溶液中加入1ml的注射用水，攪拌均勻后靜置1分鐘。
[0050] (4)將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟（3)的溶液中