用于在醫療器械內原位形成材料的方法
【專利說明】
【背景技術】
[0001]本申請要求2013 年 3 月 14 日提交的題為“Method for Forming Materials InSitu Within a Medical Device (用于在醫療器械內原位形成材料的方法)”的美國臨時專利申請第61/785，445號的優先權，其全文通過引用結合入本文。
[0002]腹部腹主動脈瘤(AAA)是在主動脈中的弱化區域，其在接近腹部區域形成球狀凸出或囊。隨著血液流動通過主動脈，血壓推壓弱化壁，導致其擴張并且常常破裂。破裂的AAA在美國是一個主要死亡原因。
[0003]過去，夾具和開放性手術是用于AAA的傳統介入療法。近來，將移植物(有時出于增加穩定性具有支架)放置在動脈瘤上，以降低動脈瘤壁上的壓力并防止其發生擴張和破
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[0004]最近，描述了這樣的系統，其中，通過微創外科手術(MIS)技術的方式，將器械的可膨脹元件引入到動脈瘤囊中，例如采用出于該目的引入患者內的導絲，指引通過人體患者的脈管系統。將可流動前體材料引入可膨脹元件中，前體材料發生化學反應并引起可膨脹元件的膨脹并與動脈瘤囊的形狀相一致。隨著材料硬化，它們將可膨脹材料固定在患者體內的適當位置并使得動脈瘤穩定化。參見例如，美國專利公開第7，872，068號和第8，044，137號，以及U.S.2006/0222596，其全文通過引用結合入本文。可膨脹元件可以是例如單壁或雙壁氣球或者可充氣套囊。提供了具有可充氣或可膨脹元件的器械的其他例子，例如，參見PCT申請公開號WO 00/51522，美國專利公開號5，334，024、5，330，528、6，1312，462、6，964，667、7，001，431、2004/0204755 和 2006/0025853A1，其全文通過引用結合入本文。可流動前體材料通常是聚合物前體，其聚合并交聯以形成水凝膠。一種優選類型的聚合物前體是能夠通過自由基聚合發生聚合的材料。通常，這涉及兩種預聚物的聚合/交聯，它們分別具有末端反應性基團，其易于發生自由基聚合，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸脂。
[0005]通過將兩種預聚物與熱活化的低溫自由基引發劑和引發劑催化劑在生理溫度下結合，來實現聚合。
[0006]為了避免過早聚合，即在所有組分混合并使得它們在可膨脹器械內原位聚合之前，通常將組分儲存在兩種分開的水性溶液中，一種溶液包含一種聚合物前體和自由基引發劑，另一種溶液包含另一種聚合物前體和引發劑催化劑。以這種方式，將兩種聚合物前體保持分開，也將自由基引發劑和引發劑催化劑保持分開。
[0007]在實踐中，兩種溶液同時遞送然后混合，在歧管中離體或者是在可膨脹器械自身中。
[0008]由于熱活化的低溫自由基引發劑的不穩定性，含組分的溶液必須一定要保持冷凍，即零攝氏度或更低，直至使用。即使如此，器械或者包含此類溶液的試劑盒的可用保存壽命也僅有12-18個月。
[0009]必須將溶液保持冷凍是一個嚴重的實踐缺陷，因為溶液無法容易地解凍并當具有AAA的患者需要立即處理時盡快地待用，特別是由于引發劑的熱活化導致無法使用采用大溫差的常規技術(例如熱水或微波解凍)來進行快速解凍。
[0010]會希望具有這樣的材料和用于此類材料的方法，使得用于處理的水性溶液可以儲存在環境溫度或者接近環境溫度，實現當需要時的立即使用，并且具有至少2年的可用保存壽命。
[0011]還會希望能夠僅給藥一種溶液而不是兩種，從而避免在歧管或其他裝置中進行混合并確保聚合的材料的均勻性的必要性。
【發明內容】
[0012]需要的是一種使得AAA治療器械穩定化的改進方法。本文描述了這些方法，包括使得植入醫療器械穩定化的材料和方法，通過引入可流動前體材料，所述前體材料使得器械的可膨脹元件膨脹以將器械固定到位，然后前體硬化以將器械保持到位。先前的器械和方法詳細參見例如上文所引用的美國專利第8，044，137號，其全文通過引用結合入本文。
[0013]本文所述的實施方式提供了這樣的方法，其實現了植入的醫療器械的更簡單且更實用的穩定化，特別是消除了保持材料冷凍直至使用的需求，增加了保存壽命，并且能夠僅使用一種溶液來引發過程。
[0014]具體來說，一種實施方式涉及通過增加患者體內的醫療器械的可膨脹元件的體積，來原位形成材料的方法，其包括:
[0015]a.將可流動水性溶液引入到與可膨脹元件內部空間連通的管中，或者直接引入到可膨脹元件中，所述可流動水性溶液包含第一和第二水溶性聚合物前體以及任選的引發劑催化劑，每種水溶性聚合物前體具有末端官能團，
[0016]b.將粉末形式的熱活化的低溫自由基引發劑引入到步驟(a)的可流動水性溶液中，
[0017]c.使得自由基引發劑在可流動水性溶液中溶解，
[0018]d.如果沒有在步驟(a)中預先引入的話，則將引發劑催化劑引入步驟(C)的溶液中，以及
[0019]e.使得聚合物前體上的官能團發生共價鍵合，以在可膨脹元件內的空間中形成固態且基本不可生物降解的材料。
[0020]可流動水性溶液可由第一和第二源溶液的混合物形成，它們分別被引入到分開的填充管中，每種源溶液包含一種聚合物前體，或者如果采用同時包含第一和第二聚合物前體的僅僅一種源溶液，則可流動水性溶液與所述一種源溶液相同，并引入到單個填充管中。催化劑可存在于源溶液中，或者在引入引發劑之前或之后添加。
[0021]該方法實現了使得引入的源溶液不含自由基引發劑，作為替代，自由基引發劑保持粉末形式，并僅在需要聚合的時候引入到可流動水性溶液中。該粉末形式的材料可存在于可膨脹元件上游的濾器中，存在于可膨脹元件自身，或者存在于與可膨脹元件連通的容器中。作為源溶液中不存在自由基引發劑的結果，可以并且希望在一種源溶液中結合兩種聚合物前體，從而給藥單種源溶液以引發聚合過程。
【附圖說明】
[0022]圖1顯示現有技術設備的示意性截面圖。
[0023]圖2A顯示濾器單元的一個實施方式的示意性截面圖。
[0024]圖2B顯示濾器單元的另一個實施方式的示意性截面圖。
[0025]圖2C顯示集成歧管/濾器單元的一個實施方式的示意性截面圖。
[0026]圖3顯示可膨脹元件的一個實施方式的示意性截面圖。
[0027]圖4顯示用于實施本文所述方法的設備的一個實施方式的示意性截面圖。
[0028]圖5顯示用于實施本文所述方法的設備的另一個實施方式的示意性截面圖。
[0029]圖6顯示用于實施本文所述方法的設備的另一個實施方式的示意性截面圖。
[0030]圖7顯示圖6的可膨脹元件的封閉示意性截面圖。
[0031]圖8顯示用于實施本文所述方法的設備的另一個實施方式的部分示意性截面圖。
[0032]附圖旨在描述各組件及其相互關系。組件不是按比例繪制的。
【具體實施方式】
[0033]如上所述，先前用于治療AAA的方法包括通過增加醫療器械的可膨脹元件的體積，來原位形成材料。當通過可流動材料使得可膨脹元件發生膨脹時，可膨脹元件與裝納其的動脈瘤的形狀一致，并且一旦硬化，將醫療器械固定到位。通過水性溶液中的兩種聚合物前體，在存在熱活化的自由基引發劑和引發劑催化劑的情況下的自由基聚合，來形成材料。在例如，包含單壁或雙壁氣球的植入物內進行聚合。
[0034]圖1顯示用于實施先前方法的典型現有技術設備10的實施方式。兩種溶液13A、13B位于容器IlAUlB中，例如注射器，其與填充管12A、12B連通。在該構造中，一種溶液包含第一聚合物前體以及引發劑或催化劑，另一種溶液包含第二聚合物前體以及引發劑和催化劑中的另一種。將溶液13A、13B加壓遞送到歧管16，它們在其中混合。歧管可包括各種結構以確保完全混合。然后將所得到的溶液遞送通過管14到達可膨脹元件15，在其中進行聚合，可膨脹元件發生膨脹，與圍繞的動脈瘤(未示出)的形狀相一致，隨時間的推移進行聚合。一旦結束溶液遞送(溶液注入的終止可以基于與加壓管(例如管14)附連的壓力傳感器，或者可以基于對所需占據的動脈瘤空間進行填充所需的預測量或計算體積所實現的遞送)，則可以將管14從可膨脹元件撤回，實現將聚合化的混合物密封在可膨脹元件15內。通常通過導絲上放到位的導管的方式，將包含可膨脹元件的醫療器械遞送到患者體內的動脈瘤的位置。在另一個實施方式中，不存在歧管，兩種溶液在可膨脹元件中混合。
[0035]在待引入的一種溶液中存在引發劑的問題在于，溶液(因而整個設備)需要保持冷凍，并且僅在緊接遞送到導管對患者進行治療之前才解凍。涉及大溫差，例如熱水或微波處理的常規方式的解凍