三棱雙苯內酯和三棱雙苯內酯b的衍生物在制備抗炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，S棱雙苯內醋（SanLengdi地en}dlactone)W及S棱 雙苯內醋B(SparstoloninB，SsnB)的衍生物在制備抗炎藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]Toll樣受體（ToU-likereceptors,化R)可W通過識別病原相關分子模式或有 害的內源性物質來激活先天性免疫系統產生炎癥細胞因子，進而啟動后天免疫系統反應。 TLR家族中的化3-2、化3-4在CD14、LBP、MD-2等分子的協同下被Pam3csk4和LI^S激活， 然后通過髓樣分化因子-88(myeloiddifferentiation-88，MyD-88)依賴和MyD-88非依賴 的信號傳導途徑將信號傳導至細胞內，再誘發胞內一系列的相關因子反應，從而合成IL-6、 比-8、TNF-a、比-1、比-12、比-16W及IFN-丫等細胞炎癥因子，產生很強的免疫反應；其 在天然免疫和炎癥反應中起重要作用，是連接天然免疫和獲得性免疫的關鍵分子，但是它 們過度激活引起的過度免疫反應會導致多種自身免疫性疾病、慢性炎癥和感染性疾病等發 生。因此，在運些疾病的治療學研究中，將化R-2、化R-4作為疾病防治和藥物開發的重要祀 點，研發化R-2、化R-4括抗劑進行負調控成為近年來的熱點之一。
[0003] S棱雙苯內醋和S棱雙本內醋B是從莎草科薦草屬植物荊S棱（Scripusyagara Ohwi)的塊莖中提取分離到，結構式如下：
[0004]
[0005] 研究發現SparstoloninB(SsnB)對巨隧細胞炎性反應具有顯著抑制作用，其 分子機制是通過選擇性阻斷MyD88與化R2和化R4結合，是一個化R-2和化R-4信號 通路阻斷劑；SsnB還能明顯降低由LPS誘導的HUVEC細胞炎性因子IL-1P和MCP-1的 mRNA和蛋白的表達水平，抑制ICAM-1和VCAM-1的表達，顯著抑制LPS誘導的HUVEC細 胞關鍵信號蛋白化kl/2和Akt的憐酸化水平；同時SsnB對缺氧復氧誘導的屯、肌細胞炎 癥反應有明顯抑制作用，能顯著提高LI^S誘導的脈毒癥小鼠的存活率。（QiaoliLiang, QinanWu，JihongJiang，Jin'aoDuan，ChaoWang，MarkD.Smith，HongLu，Qian Wang，PrakashNagarkatti，andDapingFan.CharacterizationofSparstoloninB， aChineseHerb-derivedCompound，asaSelectiveToll-likeReceptorAntagonist withPotentAnti-inflammatoiTPropei'ties，J.BioQiem，2011，286(30)，26470-26479; Qiaoli Liang*，Fang Yu，Xiaodong Cui，Jin' ao Duan，Qinan Wu，Prakash Nagarkatti，Daping Fan. Sparstolonin B suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation in human umbilical vein endothelial cells.Archives of Pharmacal Research，2013， 36：89〇-896 ；Henry R. Bateman，Qiaoli Liang，Daping Fan，Vanessa Rodriguez，Susan M. Lessner Sp曰rstolonin B inhibits pro-曰ngiogenic functions曰nd blocks cell cycle progression in endothelial cells.Plos One，2013 ;8 (8) :e70500)。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一類=棱雙苯內醋和=棱雙本內醋B衍生物。
[0007] 本發明的目的還在于提供該類=棱雙苯內醋和=棱雙苯內醋B衍生物的制備方 法。
[0008] 本發明的目的還在于提供該類=棱雙苯內醋和=棱雙苯內醋B衍生物在制備抗 炎藥物中的應用。
[0009] 本發明采取的技術方案如下：
[0010]
[0011]其中：A1-A2,采用反應曰，條件C&I，CH3COCH3,K2C03,30°C，rt;
[001引 A3-A4,采用反應b，條件（邸3〔0)20, pyridine, 80°C，rt ;
[001引 A5-A6,采用反應c，條件（邸3邸2邸20))20, pyridine, 80°C，rt ;
[0014] B1-B2,采用反應d，條件5% KOH，EtOH，reflux, d ;
[001引（：1-〔2，采用反應6，條件畑4(^(25-28%)，01尸，80°(：，的。
[0016] 且衍生物A1-A6, B1-B2, C1-C2皆為新化合物。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但所述實施例僅用于說明本發明而不 是限制本發明。
[0018] 實施例1 8, 5' -dimetho:xy-4-pheny-5, 2' -oxidoisocoumarin (A1)的合成
[0019]室溫下，取S棱雙苯內醋B(8,5 ' -dihy^ox}f-4-pheny-5， 2' -oxidoisocoumarin) (20mg，0. 074mmol)，丙酬 20ml加入反應瓶中，加入K2C03(20. 6mg， 0. 149mmol)作為催化劑，攬拌0.化后，冰浴條件下加入0. 03mlC&I，加熱至30°C反應2地。 反應完畢，過濾，減壓蒸干濾液，得到黃色固體，粗產品用制備薄層色譜純化，展開劑條件為 石油酸-乙酸乙醋5 :l(v/v)，得到黃色固體產物，得率82. 4%。
[0020] 分子式C口Hi2〇5,皿-ESI-MS(m/z) :295. 0603[M-田。iH-NMR(CDCl3,300MHz) 5 ; 3. 84 (3H，S，OCH3)，4. 00 (3H，S，OCH3)，6.88(2H，m)，7. 02 (2H，d，J = 9. OHz)，7. 34 (1H，d，J =9.0Hz)，7.50 (IH，s).
[0021]實施例2 8-metho:xy-4-pheny-5, 2' -oxidoisocoumarin (A2)的合成
[0022]按照實施例 1 所述，20mg(0. 079mmol)S棱雙苯內醋（8-hy^ox}f-4-pheny-5， 2'-oxidoisocoumarin)與0. 015mlCH3I反應，產物經95%乙醇重結晶得到黃綠色固體， 得率89. 2%。
[0023] 分子式。化。〇4, HR-ESI-MS(m/z) :265. 1497[M-田。iH-NMR值MS0-de，500MHz) 5 ; 3. 09(3H，s，0CH3)，8. 06(lH，s)，7. 13(2H，m)，7. 22(1H，J = 9. 5Hz)，7. 33(lH，t，J = 8. OHz)， 7. 51 (IH，d，J= 9.OHz)，7. 77 (IH，d，J= 7.甜z).
[0024] 實施例 3 8,5' -diacet}d-4-pheny-5,2' -〇xidoisocouma;rin(A3)的合成
[00巧]常溫下，取S棱雙苯內醋B(8,5 ' -dihy^ox}f-4-pheny-5， 2' -oxidoisocoumarin) (20mg，0. 074mmol)加入 25mlS孔燒瓶中，加入 4ml無水醋酢，待 樣品攬拌溶解后加入2ml化晚，逐漸加熱至80°C反應化，放置過夜。然后將反應液加入30ml 冷水中，攬拌，出現大量黃色不溶物，濾出不溶物，40°C烘干，得到黃色粉末，得率82. 5%。
[0026] 分子式。化2〇7, HR-ESI-MS(m/z) :351. 0501[M-田。iH-NMR值MS0-de，500MHz) 5 :2. 29(3H，S，邸3)，2. 31(3H，S，邸3)，7. 15(1H，dd，J = 9. 0Hz，2. 5Hz)，7. 24(1H，d，，J = 8. 5Hz)，7. 36 (IH，d，J= 8. 5Hz)，7. 61 (IH，d，J= 9.OHz)，7. 64 (IH，d，J= 2.OHz)，8. 16 (IH， s).
[0027]實施例4 8-acet}d-4-pheny-5, 2' -oxidoisocoumarin (A4)的合成
[0028]按照實施例 3 所述，20mg(0. 079mmol)S棱雙苯內醋（8-hy^ox}f-4-pheny-5， 2'-oxidoisocoumarin)與2ml無水醋酢和1ml化晚反應，得到淡黃色針狀結晶，得率 88. 7%。
[0029] 分子式C口Hi〇〇5, HR-ESI-MS(m/z) :293. 1764[M-田。iH-NMR值MS0-de，500MHz) 5 :2. 31 (3H，s，邸3)，8. 19 (IH，s)，7. 20 (IH，d，J = 7. OHz)，7. 38 (2H，m)，7. 61 (IH，d，J = 9. OHz)，7. 83 (IH，d，J=8.OHz)，8. 19 (IH，s).
[0030]實施例 5 8,5' -dibuty巧l-4-pheny-5,2' -〇xidoisocouma;rin(A5)的合成
[0031]常溫下，取S棱雙苯內醋B(8,5 ' -dihy^ox}f-4-pheny-5， 2' -oxidoisocoumarin) (25mg，0. 093mmol)加入 25mlS孔燒瓶中，加入 4ml無水下酸酢， 待樣品攬拌溶解后加入2ml化晚，逐漸加熱至80°C反應4h，放置過夜。然后將反應液加入 30ml冷水中，攬拌，出現大量黃色不溶物，濾出不溶物，40°C烘干，粗產品用制備薄層色譜 純化，展開劑條件為石油酸-氯仿-丙酬-冰乙酸10 : 4 : 1 :l(v/v)，得到黃色固體， 83. 7%。
[0032] 分子式〇23&。〇7, HR-