一種用于嚴重燒傷治療的免疫調節劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及salubrinal及其應用，更具體地，涉及salubrinal在制備治療嚴重燒傷、感染、膿毒癥藥物中應用，所述salubrinal增加嚴重燒傷機體的生存率和減輕機體過度炎癥反應，通過調節樹突狀細胞(DC)及T淋巴細胞功能狀態，有效改善嚴重燒傷后機體免疫功能紊亂，緩解機體過度炎癥反應。
【背景技術】
[0002]嚴重燒傷后往往休克發生早、程度重，患者處于燒傷應激、失血失液、組織缺血/缺氧等因素導致內外環境失穩態，加之創面感染，發生膿毒癥(sepsis)的概率極高。膿毒癥既能加重休克，又是休克期延遲復蘇的嚴重并發癥之一，進一步發展可導致多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunct1n syndrome, MODS),已成為當前燒傷外科提高嚴重燒傷患者救治成功率的主要障礙。膿毒癥發病機制非常復雜，其病理過程可能涉及炎癥、免疫、凝血、組織損害等諸多問題，其中，免疫功能障礙是膿毒癥發生與發展的重要基礎
[01]。
[0003]長期以來對于嚴重創、燒傷應激狀態下機體免疫功能障礙在MODS發生與發展中的地位認識不足，臨床上缺乏切實有效的預警及調理措施[02]。實際上，在膿毒癥發生、發展的過程中，我們認為始終存在著同時導致炎癥反應亢進和免疫功能抑制的雙重因素，針對膿毒癥復雜的病理生理反應，僅僅抗炎治療難以奏效，兼顧同時并存的免疫功能障礙可能是防治膿毒癥、改善患者預后的發展方向[03]。因此，進一步探索嚴重燒傷并發膿毒癥時免疫功能紊亂機制及其可能的調控環節，在關鍵環節進行精確干預將有助于恢復機體正常的免疫應答狀態，防止嚴重并發癥的發生與發展，對提高急危重癥的整體救治水平具有重要的理論意義和潛在的應用價值。
[0004]內質網(endoplasmic reticulum, ER)是真核細胞中重要細胞器，內環境穩定是實現其功能的基本條件。ER具有極強的內穩態體系，但仍然有很多因素可導致ER功能的內穩態失衡，導致大量錯誤或者未折疊蛋白質在內質網腔內聚集，激發ER與高爾基體、細胞核之間的信號轉導，啟動下游一系列應激反應的發生，即內質網應激(endoplasmicreticulum stress, ERS) iRS反應對細胞功能狀態及存活至關重要，在輕度ERS時，這些反應可及時恢復正常蛋白的合成加工，促進細胞存活，但當ERS反應過激ER功能穩態未能及時恢復，則增強促凋亡蛋白的合成，從而啟動ERS相關凋亡途徑的激活，誘導細胞凋亡，弓丨起組織器官損害。嚴重燒傷、創傷后大量失血、休克及并發膿毒癥等應激刺激均可導致機體內環境穩態失衡，組織細胞內外環境急劇改變，穩態被打亂，激發ERS反應，直接影響機體免疫細胞正常生理功能的發揮并激發各種炎癥及損傷[°4]。病理條件下未得到有效控制的ERS誘導大范圍細胞凋亡，對多種疾病包括神經退行性疾病、糖尿病、動脈粥樣硬化、腎臟病等的發生發展均具有重要意義，已成為一個廣受關注的關鍵致病因素[°5’ °6]。研究表明ERS持續時間及應激水平對于免疫細胞的功能狀態及凋亡也具有重要影響，與膿毒癥免疫功能紊亂狀態密切相關[°7°9]。我室前期實驗結果亦表明，ERS對機體重要免疫調節細胞樹突狀細胞(dendritic cell, DC)功能狀態具有重要影響[1°]，誘導ERS關鍵分子XBP-1基因沉默使重度燒傷小鼠死亡率明顯升高(本室資料，待發表)。內質網相關細胞凋亡途徑參與了膿毒癥中免疫細胞凋亡機制[°4’ 11]。
[0005]上述資料提示，ERS在嚴重燒傷、感染及膿毒癥病生理過程中發揮著重要作用，細胞ERS反應狀態對膿毒癥發展及控制具有重要影響。本發明提供了一種化合物能通過緩解嚴重燒傷后機體免疫細胞中的過度ERS，調控細胞免疫功能狀態，減輕機體免疫抑制，有效治療嚴重燒傷及膿毒癥并發癥。
[0006]主要參考文獻
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【發明內容】
[0007]本發明的目的之一是提供一種化合物，通過調節機體細胞免疫反應，緩解嚴重燒傷引起的細胞免疫抑制，用于治療嚴重燒傷及膿毒癥。
[0008]本發明的另一目的是提供一種化合物，通過緩解嚴重燒傷時機體重要免疫細胞中的內質網應激(ERS)，調節樹突狀細胞(dendritic cell, DC)、效應性T淋巴細胞等的免疫功能狀態。
[0009]本發明的另一目的是提供一種治療嚴重燒傷及膿毒癥的化合物，所述化合物為salubrinal (簡稱Sal，本文后繼內容所述Sal均為本化合物)，其化學結構為 3-PHENYL-N-[2，2，2-TRICHL0R0-1-[[(8-QUIN0LINYLAMIN0)TH10X0METHYL]ΑΜΙΝ0]ETHYL]-2-PR0PENAMIDE, CAS 號:405060-95-9。
[0010]本發明通過上述Sal干預嚴重燒傷小鼠模型，結果顯示所述的Sal能夠夠明顯增加嚴重燒傷小鼠模型的生存率，分別于傷后1小時(hour，h)、6 h腹腔注射給予1 mg/kg的Sal治療，可明顯增加小鼠傷后7天的生存率