作為ppar調節劑的化合物和組合物的制作方法

專利名稱：作為ppar調節劑的化合物和組合物的制作方法
相關申請的交叉參考本申請要求2004年5月24日提交的美國臨時專利申請No.60/574,137和2005年2月2日提交的美國臨時專利申請No.60/649,671的優先權。這些申請的全部公開內容完整地引入本文作為參考并用于所有目的。
背景技術：
發明領域本發明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預防與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族活性、特別是PPARδ活性有關的疾病或疾患的方法。
背景過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，該家族是調節基因表達的配體-活化轉錄因子。某些PPAR與大量疾病狀態有關，包括血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關節炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾患、呼吸系統疾病、眼部疾患、IBD(易激性腸病)、潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎。因此，調節PPAR、特別是PPARδ的活性的分子可用作這類疾病治療中的治療劑。
發明概述在一方面，本發明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構體和異構體混合物；和這類化合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)
其中p是選自0至3的整數；L2選自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X獨立地選自價鍵和C1-4亞烷基；其中L2的任意亞烷基可任選被1至3個選自如下的基團取代鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R13選自鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R13的任意芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R14選自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R15和R16獨立地選自-R18和-YR18；其中Y選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、-C(O)NR17-和-OX-；X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R18選自C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基和C5-13雜芳基；或者R15和R16與R15和R16所連接的原子一起構成稠合的二環或三環C5-14雜芳基；其中R18的任意芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基或者R15與R16的組合任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基、C5-13雜芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基取代基進一步任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R19選自C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中R19的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基。
第二方面，本發明提供了藥物組合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構體和異構體混合物；或其可藥用鹽，與一種或多種適宜的賦形劑混合。
第三方面，本發明提供了治療動物疾病的方法，其中PPAR活性、特別是PPARδ的調節能夠預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或癥狀學，該方法包含對該動物給予治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構體和異構體混合物，或其可藥用鹽。
第四方面，本發明提供了式I化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的用途，其中PPAR活性、特別是PPARδ活性對該疾病的病理學和/或癥狀學有作用。
第五方面，本發明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構體和異構體混合物及其可藥用鹽的方法。
發明詳述定義“烷基”作為基團及作為其它基團(例如鹵代-烷基和烷氧基)的結構要素，可以是直鏈或支鏈的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。鹵代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10個環碳原子的單環或稠合的二環芳族環系。例如，芳基可以是苯基或萘基，優選苯基。“亞芳基”表示從芳基衍生的二價基團。“雜芳基”如芳基所定義，其中一個或多個環成員是雜原子。例如，雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示經由亞烷基連接的上述芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、芐基等。
“環烷基”表示飽和或部分不飽和的單環、稠合二環或橋連多環環系，含有所示數目的環原子。例如，C3-10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。“雜環烷基”表示如本申請所定義的環烷基，其條件是所示一個或多個環碳被選自如下的部分所代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氫、C1-4烷基或氮保護基團。例如，在本申請中用于描述本發明化合物的C3-8雜環烷基包括嗎啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。
“鹵素”(或鹵代基)優選代表氯或氟，但是還可以是溴或碘。
“治療”表示緩和或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。
優選實施方案的說明本發明提供了化合物、組合物和治療疾病的方法，其中PPARδ活性的調節能夠預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或癥狀學，該方法包含對動物給予治療有效量的式I化合物。
在一種實施方案中，關于式I化合物，p是選自0至3的整數；L2選自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X獨立地選自價鍵和C1-4亞烷基；其中L2的任意亞烷基可任選被1至3個選自如下的基團取代鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R13是C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代基。
在進一步的實施方案中，R14選自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R15和R16獨立地選自-R18和-YR18；其中Y選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、-C(O)NR17-和-OX-；X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R18選自C6-10芳基、C3-12環烷基和C5-13雜芳基；或者R15和R16與R15和R16所連接的原子一起構成稠合的二環或三環C5-14雜芳基；其中R18的任意芳基、雜芳基和環烷基或者R15與R16的組合任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、任選被C1-6烷氧基取代的C6-10芳基、C5-13雜芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R19選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-8雜環烷基和C3-12環烷基；其中R19的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基。
在進一步的實施方案中，本發明提供了式Ia化合物 其中L2選自-S(O)0-2(CH2)1-4O-、-O(CH2)1-4S(O)0-2-、-CH2S(O)0-2-、-S(O)0-2CH2-、-S(O)0-2-、-CH2O-和-OCH2-；R13選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代基；R14選自-OCH2C(O)OH和-CH2C(O)OH；R15和R16獨立地選自-R18和-YR18；其中Y選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、-C(O)NH-和-O(CH2)1-3-；R18選自苯基、聯苯基、環己基、萘基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二苯并呋喃-2-基、呋喃基、苯并[b]噻吩、噻吩基、氧硫雜蒽基-4-基(phenoxathiin-4-yl)、苯并唑基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氫-苯并唑-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基、苯并唑基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基和喹啉基；或者R15和R16與R15和R16所連接的原子一起構成4，5-二氫-萘并[1，2-d]噻唑-2-基、4H-色烯并[4，3-d]噻唑-2-基、5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-基、苯并噻唑基、苯并唑基和1-氧雜-3-氮雜-環戊二烯并[a]萘-2-基；其中R15、R16的任意芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基或者R15與R16的組合任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、氰基、硝基、甲基、異丙基、異丙硫基、異丙氧基、羥甲基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、嗎啉代基、苯氧基、芐氧基、乙磺酰基、二甲氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰基、丙基、乙烯基、丙氧基、仲丁氧基、三氟甲硫基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基碳酰氨基、甲基羰基、環戊基氧基、異丙基甲基氨基羰基、環丙基氨基羰基、環己基、嗎啉代基、哌啶基、吲哚基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、2，3-二-氫-苯并呋喃-5-基、哌啶基羰基、嗎啉代基羰基、異丙基甲基氨基、異丙基甲基氨基羰基、二乙氨基和任選被甲氧基取代的苯基。
在進一步實施方案中，提供了式Ib化合物 其中p1和p2獨立地選自0、1和2；Y選自N和CH；R13選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代基；R20選自三氟甲基和三氟甲氧基；R21選自異丙氧基和甲氧基。
優選的式I化合物在后面的實施例中有詳細描述。優選的本發明化合物是{4-[4-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
藥理學和效用本發明化合物調節PPAR的活性，因此可用于治療疾病或疾患，其中PPAR對該疾病的病理學和/或癥狀學有作用。本發明進一步提供了用在治療疾病或疾患的藥物制備中的本發明化合物，其中PPAR、特別是PPARδ對該疾病的病理學和/或癥狀學有作用。
這類化合物因此可以用于治療或預防血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、惡病質、HIV消瘦綜合征、炎癥、關節炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、食欲缺乏、神經性食欲缺乏、食欲過盛、皮膚疾患、呼吸系統疾病、眼部疾患、IBD(易激性腸病)、潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎。優選治療或預防血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、癌癥、皮膚疾患、IBD(易激性腸病)、潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎。
本發明化合物還可以用于治療長期危象，增加肌肉質量和/或肌肉強度，增加瘦體重，維持老年人的肌肉強度和功能，增強肌肉耐力和肌肉功能，和逆轉或預防老年人的衰弱。
進而，本發明化合物可以用作哺乳動物降血糖劑，用于治療和預防其中牽涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥，例如1型與2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。優選1型與2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和禁食葡萄糖降低(IFG)。
按照上述，本發明進一步提供了在需要這類治療的受治療者中預防或治療任意上述疾病或疾患的方法，該方法包含對所述受治療者給予治療有效量(見下文“給藥和藥物組合物”)的本發明化合物或其可藥用鹽。就任意上述用途而言，所需劑量將因給藥方式、所治療的特定病癥和所需效果而異。本發明還涉及i)用作藥物的本發明化合物或其可藥用鹽；和ii)本發明化合物或其可藥用鹽在制備藥物的用途，該藥物用于預防或治療任意上述疾病或疾患。
給藥和藥物組合物一般而言，本發明化合物將以治療有效量經由本領域已知的任意常用的和可接受的方式單獨或者與一種或多種治療劑組合給藥。治療有效量可以因疾病嚴重性、受治療者的年齡與相對健康、所用化合物的效力及其它因素而異。一般而言，以日劑量約0.03至2.5mg/kg體重全身給藥被指示獲得令人滿意的結果。大型哺乳動物、例如人類的指示日劑量為約0.5mg至約100mg，方便地以例如多達每天四次的分開劑量或者以延遲形式給予。適于口服給藥的單元劑型包含約1至50mg活性成分。
本發明化合物可以作為藥物組合物經任意常規途徑、特別是腸內方式(例如口服，例如以片劑或膠囊形式)或者胃腸道外方式(例如注射溶液或混懸液形式)、局部方式(例如以洗劑、凝膠、軟膏或霜劑，或者鼻用或栓劑形式)施用。通過混合、造粒或包衣方法，可以按照常規方式制備包含游離或可藥用鹽形式的本發明化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊，包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；就片劑而言，還有c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射組合物可以是含水等張溶液或混懸液，栓劑可以由脂肪乳液或混懸液制備。組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其它治療用物質。適于透皮應用的制劑包括有效量的本發明化合物和載體。載體可以包括可吸收的藥理學可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶劑的形式，包含背膜、含有化合物和任選的載體的儲庫、任選的速率控制屏障(歷經延長了的時間以受控和預定的速率遞送化合物至宿主皮膚)和固定該裝置于皮膚的手段。還可以使用基質透皮制劑。適于局部應用、例如用于皮膚和眼睛的制劑優選是本領域熟知的水溶液、軟膏、霜劑或凝膠。這類制劑可以含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。
本發明還涉及藥物組合物，包含治療有效量的本文所述化合物與一種或多種可藥用載體的組合。
本發明化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑聯合給藥(藥物組合)。
因而，本發明還涉及藥物組合，例如聯合制劑或藥物組合物(固定組合)，包含1)如上所定義的本發明化合物或其可藥用鹽；和2)至少一種選自如下的活性成分或其各自的可藥用鹽，和任選的可藥用載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺脲受體配體，例如格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401；雙胍類，例如甲福明；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物(例如Exendin-4)和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237(vildagliptin-WO 00/34241的實施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE斷裂劑(breaker)；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸(在專利申請WO 03/043985中被描述為實施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激動劑，例如GI-262570；b)降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調節劑，例如芬特明、來普汀(leptin)、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氫氯噻嗪、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制劑，例如SLV306；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO 66-1132、RO-66-1168；β-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑；和醛甾酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調節劑，例如Zetia和KT6-971；g)Apo-A1類似物和模擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群(Ximelagatran)；i)醛甾酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑；l)化學治療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆，抗雌激素劑，拓撲異構酶I抑制劑，拓撲異構酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑配合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優選伊馬替尼(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)，其在歐洲專利申請EP-A-0 564409中被描述為實施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在專利申請WO04/005281中被描述為實施例92；和m)與5-HT3受體相互作用的物質和/或與5-HT4受體相互作用的物質，例如替加色羅(在美國專利No.5510353中被描述為實施例13)、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。
最優選的組合伴侶是替加色羅、伊馬替尼、vildagliptin、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸)、磺脲受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀類(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
優選藥物組合含有治療有效量的如上所定義的本發明化合物與治療有效量的上述其它治療劑的組合，例如各自采用如本領域所報道的有效治療劑量。組合伴侶(1)和(2)可以在一個組合單元劑型中或在兩個分開的單元劑型中一起、依次或分別給藥。單元劑型還可以是固定組合。
由通用名或商品名所確定的活性成分的結構可從標準著作“默克索引”或“醫師案頭參考”(Physician′s Desk Reference)的現行版本或者從數據庫(例如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中獲知。其相應內容引入本文作為參考。任何本領域技術人員完全能夠確定這些活性成分，并且基于這些參考文獻，同樣能夠制備并在體外和體內標準測試模型中測試藥物的適應癥和性質。
在另一優選的方面，本發明涉及藥物組合物(固定組合)，包含治療有效量的本文所述化合物與治療有效量的至少一種選自上述a)至m)的活性成分或各自的可藥用鹽的組合。
本文所述的藥物組合物或組合用于制備治療下列疾病的藥物血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關節炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾患、呼吸系統疾病、眼部疾患、炎性腸病、IBD(易激性腸病)、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎，以及其中牽涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥，例如1型與2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。
這類治療劑包括雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑、胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡嗪和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺脲受體配體，例如格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑或RXR配體；雙胍類，例如甲福明；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物(例如Exendin-4)和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如異亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237；降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、fluindostatin和利伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林。本發明化合物可以與其它活性成分同時、之前或之后通過目同或不同的給藥途徑單獨給藥或者在同一藥物制劑中一起給藥。
本發明還提供了藥物組合，例如藥盒，包含a)第一藥物，它是本文公開的游離或可藥用鹽形式的本發明化合物，和b)至少一種共同藥物。藥盒可以包含其用藥指導。
用于本文的術語“共同給藥”或“聯合給藥”等意欲涵蓋對單一患者施用所選擇的治療劑，并且還意欲包括其中各藥物不必借助相同給藥途徑或者同時給藥的治療方案。
本文所用的術語“藥物組合”表示混合或組合一種以上活性成分所得的產品，包括活性成分的固定與非固定組合。術語“固定組合”意味著活性成分、例如式I化合物和共同藥物以單一實體或劑型同時對患者給藥。術語“非固定組合”意味著活性成分、例如式I化合物和共同藥物作為單獨的實體同時、共同或依次對患者給藥，沒有具體的時間限制，其中這類給藥在患者機體中提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如三種或三種以上活性成分的給藥。
制備本發明化合物的方法本發明還包括本發明化合物的制備方法。在所述反應中，可能有必要保護反應活性官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、硫羥基或羧基(其中它們在終產物中是需要的)以避免它們不被希望地參與反應。按照標準實踐可以使用常規保護基團，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的″Protective Groups in Organic Chemistry″，John Wiley and Sons，1991。
其中R15為環狀(例如環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基)的式I化合物可以如反應流程1a制備反應流程1a 其中p、R13、R14、R16和L2如發明概述中式I中所定義；Q是鹵素，優選Cl或Br；R30獨立地選自氫、C1-6烷基，或者R30基團可以被環化。在適宜的催化劑(例如Pd(PPh3)4等)、適宜的堿(例如Na2CO3等)和適宜的溶劑(例如水、乙醇、DME等)的存在下，使式2化合物與式3化合物反應，制備式I化合物。該反應在約120至約200℃(微波)的溫度范圍內進行，歷時約20分鐘完成。
其中R16為環狀(例如環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基)的式I化合物可以如反應流程1b制備
反應流程1b 其中p、R13、R14、R16和L2如發明概述中式I中所定義；Q是鹵素，優選Cl或Br；R30獨立地選自氫、C1-6烷基，或者R30基團可以被環化。在適宜的催化劑(例如Pd(PPh3)4等)、適宜的堿(例如Na2CO3等)和適宜的溶劑(例如水、乙醇、DME等)的存在下，使式4化合物與式5化合物反應，制備式I化合物。該反應在約120至約200℃(微波)的溫度范圍內進行，歷時約20分鐘完成。
其中R14被定義為-Y-COOR31的式I化合物可以如反應流程2制備反應流程2 其中p、R13、R15、R16和L2如發明概述中式I中所定義；Y是-XOX-或-X-(其中X獨立地選自價鍵或C1-4亞烷基，如發明概述中所定義)，R31是烷基，例如甲基。在適宜的堿(例如氫氧化鋰等)和適宜的溶劑(例如THF、水等)的存在下，使式4化合物反應，制備式I化合物。該反應在約0至約50℃的溫度范圍內進行，歷時約30小時完成。
其中R3是-CH3、-SH、-C(O)OC2H5、-CH2OC(O)C(CH3)3或者被定義為如下基團的式9化合物可以如反應流程3制備 其中Y是-XOX-或-X-；p、R13、L2、X和R17如發明概述中式I中所定義，
反應流程3 其中p、R13、R17和L2如發明概述中式I所定義；R15和R16獨立地選自氫、烷基或任意環狀基團(環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，如發明概述中所定義)。任選在溶劑(例如乙醇等)的存在下，使式7化合物與式8化合物反應，制備式9化合物。該反應在約10至約200℃的溫度范圍內進行，歷時約30小時完成。
式I化合物可以如反應流程4a和4b制備反應流程4a 反應流程4b 其中p、R13、R14、R15和R16如發明概述中式I中所定義；X2是S或O；X3是價鍵或C1-4亞烷基；Q是鹵代基，優選Br或Cl。在適宜的溶劑(例如乙腈、乙醇等)的存在下，使式10化合物與式11化合物或者使式12化合物與式13化合物反應，制備式I化合物。該反應在約10至約80℃的溫度范圍內進行，歷時約24小時完成。
式I化合物可以如反應流程5制備反應流程5 其中p、R13、R14、R15和R16如發明概述中式I中所定義；X2是S或O；X3是價鍵或C1-4亞烷基。在適宜的溶劑(例如DCM、THF等)和適宜的活化劑(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯等)的存在下，使式14化合物與式11化合物反應，制備式I化合物。該反應在約0至約50℃的溫度范圍內進行，歷約24小時完成。
詳細的反應條件如下文實施例所述。
其它制備本發明化合物的方法使游離堿形式的化合物與可藥用無機或有機酸反應，可以制備本發明化合物的可藥用酸加成鹽。或者，使游離酸形式的化合物與可藥用無機或有機堿反應，可以制備本發明化合物的可藥用堿加成鹽。或者，使用原料或中間體的鹽可以制備本發明化合物的鹽形式。
從相應的堿加成鹽或酸加成鹽形式可以分別制備本發明化合物的游離酸或游離堿形式。例如，用適宜的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將本發明化合物的酸加成鹽形式轉化為相應的游離堿。用適宜的酸(例如鹽酸等)處理，可以將本發明化合物的堿加成鹽形式轉化為相應的游離酸。
在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中，在0至80℃下，用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理，可以從本發明化合物的N-氧化物制備本發明化合物的未氧化形式。
借助本領域普通技術人員已知的方法可以制備本發明化合物的前藥衍生物(例如，關于進一步細節參見Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)。例如，使未衍生化的本發明化合物與適宜的氨甲酰化劑(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸對硝基苯基酯等)反應，可以制備適當的前藥。
借助本領域普通技術人員已知的手段可以制備本發明化合物的被保護的衍生物。可用于產生和除去保護基團的技術的詳細說明可以參見T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，JohnWiley and Sons，Inc.，1999。
本發明化合物可以適宜被制成或者在本發明方法期間生成溶劑化物(例如水合物)。使用有機溶劑如二烯、四氫呋喃或甲醇，從水性/有機溶劑混合物中重結晶，可以適宜地制備本發明化合物的水合物。
使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應生成一對非對映異構化合物，分離非對映異構體并回收旋光純的對映異構體，可以將本發明化合物制成它們的單一立體異構體。盡管使用本發明化合物的共價非對映異構體衍生物可以進行對映異構體的拆分，不過可離解的配合物是優選的(例如結晶性非對映異構體鹽)。非對映異構體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應活性等)，利用這些不同可以容易地分離。非對映異構體可以借助色譜法分離，或者優選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術來分離。然后借助任意不會導致外消旋化的實用手段回收旋光純的對映異構體以及拆分劑。可用于從外消旋混合物中拆分化合物的立體異構體的技術的更詳細說明可以參見Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
總之，制備式I化合物的方法可包括(a)反應流程1a、1b、2、3、4a、4b或5的方法；和(b)任選將本發明化合物轉化為可藥用鹽；(c)任選將本發明化合物的鹽形式轉化為非鹽形式；(d)任選將本發明化合物的未氧化形式轉化為可藥用的N-氧化物；(e)任選將本發明化合物的N-氧化物形式轉化為其未氧化形式；(f)任選從異構體混合物中拆分出本發明化合物的單一異構體；(g)任選將未衍生化的本發明化合物轉化為可藥用的前藥衍生物；和(h)任選將本發明化合物的前藥衍生物轉化為其未衍生化的形式。
只要沒有具體描述原料的生產，這些化合物是已知的或者可以類似于本領域已知的方法或如下文實施例的公開加以制備。
本領域技術人員將領會到，上述轉化僅僅是本發明化合物的制備方法的示例，其它已知方法可類似地被采用。
實施例下列中間體和實施例進一步例證但不限制本發明，它們闡述根據本發明的式I化合物的制備。
中間體4(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯步驟A將4’-羥基-3’-甲基苯乙酮1(25g，166.4mmol)和溴乙酸甲酯(25.5g，166.4mmol)溶于MeCN(600mL)。加入Cs2CO3(117.8g，332.9mmol)，將混合物于室溫攪拌過夜。將不溶性鹽過濾和用MeCN洗滌后，除去溶劑，將剩余物溶于EtOAc，依次用1M HCl(3×500mL)和H2O(2×500mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到2(35.9g，161.4mmol，97％)，為白色固體。
步驟B將(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯2(33g，151.3mmol)、177％ mCPBA(54.9g，264.8mmol)與p-TsOH(2.9g，15.1mmol)的DCM(650mL)溶液回流加熱48小時。然后反應混合物用1M KI(2×500mL)和NaHSO3(2×500mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到3(28.8g，121.0mmol，80％)，為褐色漿狀物。
步驟C將(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯3(25g，105.0mmol)的無水MeOH(400mL)溶液與0.5M NaOMe的MeOH溶液(210mL，105.0mmol)合并，于室溫攪拌1小時。將溶液用1M HCl中和，用H2O洗滌(2×500mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到4(17.5g，89.3mmol，85％)，為褐色固體1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝6.65-6.51(m，3H)，4.60(s，2H)，3.75(s，3H)，2.19(s，3H).MS C10H13O4(M+H+)計算值197.1，實測值197.2 中間體4(替代途徑)(4-羥基-2-甲基-苯氫基)-乙酸甲酯步驟A將(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯5(66.03g，340mmol)溶于二氯乙烷(400mL)。加入氯化鋁(100.02g，750mmol，2.2當量)，將淺褐色混合物于室溫攪拌10分鐘直至均勻。利用加液漏斗滴加乙酰氯(35mL，493mmol，1.45當量)。調節加入的速率，以維持相對緩慢的氯化氫氣體放出。使所得暗褐色溶液冷卻至室溫，然后倒在300g碎冰上。將混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋，依次用水、飽和NaHCO3溶液、水、飽和NH4Cl溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到6(76.54g，324mmol，95％)，為褐色的油，固化為結晶性物質。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.32(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
步驟B將(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯6(76.54g，324mmol)、77％ mCPBA(100.31g，407mmol，1.26當量)與p-TsOH(13g，68mmol，21mol％)在二氯乙烷(450mL)中加熱至50℃達30小時。然后反應混合物用1M KI(2×500mL)和NaHSO3(2×500mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到7，為褐色漿狀物。
步驟C將(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯7(來自上述步驟B)的無水MeOH(400mL)溶液與0.5M NaOMe的MeOH溶液(650mL，325mmol)合并，于室溫攪拌2小時。將溶液用1M HCl中和，用H2O洗滌(2×500mL)。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到4(21.7g，111mmol，34％，兩步)，為淺褐色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz)，6.50(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s；1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H).MS C10H13O4(M+H+)計算值197.1，實測值197.4 中間體10(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯步驟A向500mL三頸圓底燒瓶裝入氯磺酸(25mL，373.9mmol)，用氮氣沖洗，冷卻至0℃。在氮和劇烈攪拌下，滴加(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯8(40g，206.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌90分鐘，然后倒在冰水(200mL)上。將混合物于室溫另外攪拌45分鐘后，過濾白色沉淀，用冰水洗滌，真空干燥，得到9(28.4g，97.0mmol，47％)，為白色固體。
步驟B將(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯9(25g，85.4mmol)和錫(50.8g，427mmol)混懸在EtOH中，冷卻至0℃。滴加4N HCl的二烷溶液(107mL，427mmol)后，將所得混合物于回流加熱3小時。然后在真空中濃縮混合物，將剩余物溶于氯仿，過濾。將濾液在真空中濃縮至黃色的油，經色譜法純化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到10(15g，66.4mmol，78％)，為無色的油1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，6.59(m，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).MS C11H14O3S(M+H+)計算值227.1，實測值227.4 中間體15(3-氯-4-羥基-苯基)-乙酸甲酯步驟A將(3-氯-4-羥基-苯基)-乙酸14(20g，107mmol)溶于含有催化量濃H2SO4(2.5mL)的MeOH(250mL)。將溶液加熱至回流過夜。蒸發溶劑，將剩余物溶于DCM，用H2O洗滌(3×200mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到15(21.5g，107mmol，100％)，為淺黃色固體1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.1Hz，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.54(s，2H).MS C9H10ClO3(M+H+)計算值201.0，實測值201.2 中間體18(3-氯-4-巰基-苯基)-乙酸甲酯步驟A(3-氯-4-羥基-苯基)-乙酸甲酯15(4.1g，21.4mmol)、二甲基硫代氨甲酰氯(3.2g，25.6mmol)、Et3N(5.9mL，42.8mmol)和DMAP(261mg，2.14mmol)溶于無水二烷(30mL)，在氮氣下于回流加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用H2O洗滌(3×50mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到16(5.2g，18.1mmol，85％)，為無色的油。
步驟B將(3-氯-4-二甲基硫代氨甲酰氧基-苯基)-乙酸甲酯16(5.2g，18.1mmol)轉移至裝有溫度計的250mL三頸圓底燒瓶。加入十四烷(45mL)，將混合物加熱至回流(250℃)過夜。冷卻至室溫后，潷析溶劑，將剩余的油用己烷洗滌若干次，經色譜法純化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到17(3.1g，10.8mmol，60％)，為褐色的油。
步驟C將(3-氯-4-二甲基氨甲酰硫基-苯基)-乙酸甲酯17(3.1g，10.8mmol)溶于0.5M NaOMe溶液。將混合物于回流加熱4小時，然后用1M HCl酸化。蒸發有機溶劑，將剩余物萃取到EtOAc(50mL)中，用H2O洗滌(2×50mL)。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，純化(二氧化硅，己烷/EtOAc梯度)，得到18(1.5g，6.9mmol，64％)，為淡黃色油1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.26(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)3.87(s，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H).MS C9H10ClO2S(M+H+)計算值217.0，實測值217.3 中間體22.2-羥基甲基-4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-唑步驟A將茴香偶姻(anisoin)19(1.00g，3.49mmol)、溴乙酸(0.53g，3.84mmol)、1，3-二環己基碳二亞胺(0.88g，4.23mmol)、DMAP(21.5mg，0.17mmol)和CH2Cl2(25mL)的混合物于室溫和N2氛圍下攪拌。17小時后，混合物過濾并濃縮，得到油狀物，將其經快速色譜法純化。用己烷和乙酸乙酯的(10∶1)混合物洗脫，得到溴乙酸1，2-雙-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基酯20(1.02g，2.59mmol，74％)，為略黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.84(m，5H)，4.03-3.96(m，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H).
步驟B將溴乙酸1，2-雙-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基酯20(393.0mg，1.00mmol)和NH4OAc(384.0mg，5.0mmol)在AcOH(6mL)中的容液回流加熱1.5小時。然后將混合物傾入H2O中，用CH2Cl2萃取，得到油狀物。采用己烷和乙酸乙酯(10∶1)混合物作為洗脫劑進行快速色譜法，得到21(283.0mg，0.76mmol，76％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58-7.50(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，4H)，5.22(s，2H)，3.83(s，6H).
步驟C將中間體21(75.0mg，0.20mmol)、碳酸鉀(110.4mg，0.80mmol)和CH3CN(5mL)的混合物回流加熱2小時。將混合物傾入H2O中，加入EtOAc(50mL)。有機層干燥并過濾。真空除去溶劑，得到2-羥基甲基-4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-唑22(50.0mg，0.16mmol，80％)，為白色固體.％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(d，J＝5.2Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.77(s，6H).MS C18H18NO4(M+H+)計算值312.12，實測值312.10。
中間體27{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯步驟A將2-溴-4′-甲氧基苯乙酮23(20.0g，87.3mmol)和乙酰胺(15.5g，262.0mmol)于150℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和Na2CO3和鹽水洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗品，將其經硅膠色譜法純化(EtOAc/己烷梯度)，得到4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑24(10.3g，62％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.44(s，3H).MS C11H12NO2(M+H+)計算值190.2，實測值190.1。
步驟B將4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑(212mg，1.12mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，然后加入溴(63.3μL，1.23mmol)，將混合物于室溫攪拌30分鐘。過濾收集固體，然后溶于EtOAc(50mL)中，用飽和NaHCO3(20mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，濃縮，得到5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑25，為白色固體(240mg，80％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.43(s，3H).MS C11H11BrNO2(M+H+)計算值269.1，實測值269.0。
步驟C將N-溴代琥珀酰亞胺(4.89g，27.5mmol)加入5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑25(6.7g，25.0mmol)在四氯化碳(250mL)中的溶液中。將上述溶液于室溫攪拌15小時。然后將混合物用飽和Na2CO3和鹽水洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗品，將其經采用己烷/乙醚(梯度)的硅膠色譜法純化，得到5-溴-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑26(3.3g，38％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.85(s，3H).MSC11H10Br2NO2(M+H+)計算值348.0，實測值347.9。
步驟D將5-溴-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑26(2.75g，7.92mmol)、(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯4(1.24g，6.34mmol)和Cs2CO3(3.01g，9.48mmol)在MeCN(200mL)中的混合物于室溫攪拌1小時。過濾混合物，然后濃縮，得到粗品，將其經采用EtOAc/己烷(梯度)的硅膠色譜法純化，得到{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯27(2.51g，86％)，為固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(d，J＝9.8Hz，2H)，6.90(d，J＝9.8Hz，2H)，6.80(d，J＝3.2Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.58(m，1H)，4.99(s，2H)，4.52(s，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，2.20(s，3H).MS C21H21BrNO6(M+H+)計算值463.3，實測值463.0。
中間體334-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯步驟A在火焰干燥的三頸燒瓶中，將1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(8.93g，55.35mmol)溶于無水THF(50mL)中并冷卻至0℃。滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，21.55mL，53.88mmol)。將所得溶液于0℃攪拌10分鐘后，冷卻至-78℃。歷經30分鐘滴加溶于無水THF(64mL)中的4′-(三氟甲氧基)苯乙酮28(10.0g，48.98mmol)。將反應物于-78℃保持攪拌45分鐘。快速加入三氟乙酸2，2，2-三氟乙基酯(11.43g，58.78mmol)。20分鐘后，將反應物倒入含有200mL 5％HCl的分液漏斗中，用250mL乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，濃縮。將殘余物溶于乙腈(50mL)中，然后加入水(0.88mL，48.98mmol)和三乙胺(7.43g，73.47mmol)。于室溫歷經30分鐘加入新鮮制備的甲磺酰基疊氮化物(8.98g，73.47mmol)在乙腈(16mL)中的溶液[甲磺酰基疊氮化物按照下述方法制備將甲磺酰氯(8.85g，73.47mmol)溶于丙酮(50mL)中。然后歷經30分鐘加入疊氮化鈉(7.56g，116.0mmol)。將反應物于室溫攪拌1.5小時，然后過濾，并用丙酮洗滌。濃縮混合物，得到粗品]。將反應物保持攪拌1小時，然后濃縮。殘余物用乙醚(200mL)稀釋，用10％NaOH洗滌三次，然后用鹽水洗滌。經MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗品，將其經硅膠色譜法純化(乙醚/己烷梯度)，得到2-重氮基-4′-三氟甲氧基苯乙酮(29)(7.93g，70％)，為黃色固體H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，1H).MS C9H6F3N2O2(M+)計算值230.0，實測值203.0(M+H+-N2)。
步驟B將氯化鋁(19.6g，146.78mmol)分批小心加入無水乙腈(200mL)中。歷經30分鐘于室溫將溶于無水乙腈(200mL)中的2-重氮基-4′-三氟甲氧基苯乙酮29(16.89g，73.39mmol)經注射器滴加，有開口釋放所產生的氮氣。將反應物攪拌45分鐘，然后傾入乙醚(500mL)中。將溶液用0.2N HCl小心淬滅。然后用1N NaOH堿化至pH＝9-10。分離有機層。水層用乙醚萃取兩次。所合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗品，將其經硅膠色譜法純化(乙醚/己烷梯度)，得到2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑30(14.0g，78％)，為油狀物1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，2.46(s，3H).MS C11H9F3NO2(M+H+)計算值244.1，實測值244.0
步驟C將2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑30(3.07g，12.62mmol)溶于氯仿(100mL)中，然后滴加溴(648.7μL，12.62mmol)，將混合物于室溫攪拌15小時。溶液用CH2Cl2(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3(150mL)和鹽水(130mL)洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗品，將其經采用乙醚/己烷(梯度)的硅膠色譜法純化，得到4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑31，為油狀物(2.0g，49.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.6Hz)，2.47(s，3H).MSC11H8BrF3NO2(M+H+)計算值321.9，實測值321.9。
步驟D將N-溴代琥珀酰亞胺(4.89g，27.5mmol)加入4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑31(2.0g，6.25mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液中。將上述溶液于75℃攪拌20小時。溶液用CH2Cl2(100mL)稀釋，用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗品，將其經采用己烷/乙醚(梯度)的硅膠色譜法純化，得到4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑32(1.64g，66.0％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.91(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，4.41(s，3H).MS C11H7Br2F3NO2(M+H+)計算值399.9，實測值399.8。
步驟E將4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑32(895mg，2.232mmol)、(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯4(482mg，2.455mmol)和Cs2CO3(836mg，2.567mmol)在MeCN(50mL)中的混合物于室溫攪拌3小時。混合物過濾，然后濃縮，得到粗品，將其經采用EtOAc/己烷(梯度)的硅膠色譜法純化，得到{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯33(926mg，80.0％)，為固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.59(m，1H)，5.03(s，2H)，4.53(s，2H)，3.72(s，3H)，3.72(s，3H)，2.21(s，3H).MS C21H18BrF3NO6(M+H+)計算值516.0，實測值516.9。
中間體39[4-(5-聯苯-4-基-4-溴-唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯步驟A按照中間體33，步驟A的方法，除了在步驟A中用4′-苯基苯乙酮34替換4’-(三氟甲氧基)苯乙酮28，獲得1-聯苯-4-基-2-重氮基-乙酮35(7.20g，43％)，為黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.24(m，3H)，5.81(s，1H).MS C14H11N2O(M+)計算值223.0，實測值195.0(M+H+-N2)步驟B按照中間體33，步驟B的方法，獲得5-聯苯-4-基-2-甲基-唑36(6.05g，80％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.70-7.61(m，6H)，7.48-7.36(m，3H)，7.25(s，1H)，2.58(s，3H).MS C16H14NO(M+H+)計算值236.1，實測值236.0步驟C按照中間體33，步驟C的方法，獲得5-聯苯-4-基-4-溴-2-甲基-唑37(1.45g，54％)，為淺黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.17(m，3H)，2.36(s，3H).MS C16H13BrNO(M+H+)計算值314.0，實測值313.9步驟D按照中間體33，步驟D的方法，獲得5-聯苯-4-基-4-溴-2-溴甲基-唑38(1.36g，79％)，為淺黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)6＝7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.32(m，3H)，4.43(s，3H).MS C16H12Br2NO(M+H+)計算值391.9，實測值391.9
步驟E按照中間體33，步驟E的方法，獲得[4-(5-聯苯-4-基-4-溴-唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯39(492mg，36％)，為淺黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68-7.56(m，3H)，7.08(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00-6.85(m，2H)，5.30(s，2H)，4.80(s，2H)，3.99(s，3H)，2.48(s，3H).MSC26H23BrNO5(M+H+)計算值508.1，實測值508.0 中間體44{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯步驟A按照中間體33，步驟A的方法，除了在步驟A中用4′-丙基苯乙酮40替換4’-(三氟甲氧基)苯乙酮28，獲得2-重氮基-4′-丙基苯乙酮41(16.2g，93％)，為黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，5.81(s，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62-1.54(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).MS C11H13N2O(M+H+)計算值189.0，實測值161.1(M-N2+H+)步驟B按照中間體33，步驟B的方法，除了用溴乙腈替換乙腈，獲得2-溴甲基-5-(4-丙基-苯基)-唑42(5.3g，72％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44-4.30(m，2H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，1.47-1.38(m，2H)，0.72(t，J＝7.4Hz，3H).MS C13H15BrNO(M+H+)計算值280.0，實測值280.0步驟C按照中間體33，步驟C的方法，獲得4-溴-2溴甲基-5-(4-丙基-苯基)-唑43(2.7g，53％)，為淺黃色固體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63-4.48(m，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.62(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H).MS C13H14Br2NO(M+H+)計算值357.9，實測值357.9步驟D按照中間體33，步驟E的方法，獲得{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯44(1.4g，100％)，為淺黃色固體1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，6.70-6.61(m，2H)，5.00(s，2H)，4.54(s，2H)，3.65(s，3H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60-1.51(m，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H).MS C23H25BrNO5(N+H+)計算值474.1，實測值474.0中間體452-異丙氧基-5-吡啶硼酸 步驟A將NaH(5.2g，130mmol)混懸于異丙醇(50mL)中。將混合物于60℃攪拌30分鐘。待氣體放出停止后，加入溶于異丙醇(100mL)中的2-氯-5-溴吡啶(10.0g，52mmol)，將混合物回流加熱24小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于H2O中，用EtOAc萃取。分離有機層，經MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到2-異丙氧基-5-溴-吡啶(8.4g，39mmol，75％)，為淺棕色油狀物1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.5Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(m，1H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H).MS計算值C8H11BrNO(M+H+)216.0，實測值215.9步驟B將2-異丙氧基-5-溴-吡啶(0.65g，3mmol)溶于無水乙醚(10mL)中，在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。滴加丁基鋰(1.6M己烷溶液，2.81mL，4.5mmol)，混合物于-78℃攪拌2小時。然后快速加入硼酸三異丙酯(1.72mL，7.5mmol)，并將混合物于-78℃另外攪拌2小時。使混合物溫熱至室溫，用H2O(20mL)淬滅，于室溫攪拌過夜。真空除去乙醚，水層調節pH至10(采用2M NaOH)，用乙醚洗滌。然后將水層調節pH至3(采用48％ HBr水溶液)，用EtOAc萃取三次。分離有機層，經MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到2-異丙氧基-5吡啶硼酸45(0.42g，2.3mmol，77％)，為無色玻璃狀MS C8H13BNO3(M+H+)計算值182.1，實測值182.1中間體462-異丙氫基-5-嘧啶硼酸 按照中間體45的方法，除了在步驟A中用2-氯-5-溴嘧啶替換2-氯-5-溴吡啶，制得標題化合物，為白色固體(0.15g，0.8mmol，27％)MSC7H12BN2O3(M+H+)計算值183.1，實測值183.1中間體472-嗎啉代基-5-嘧啶硼酸 步驟A將嗎啉(5.4mL，62.4mmol)溶于MeCN(250mL)中。加入K2CO3(8.6g，62.4mmol)，將混合物于室溫攪拌1小時。然后加入2-氯-5-溴-嘧啶(10.0g，52mmol)，將混合物回流加熱5小時。真空除去部分溶劑，殘余物溶于H2O中，用EtOAc萃取。分離有機層，經MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到2-異丙氧基-5-溴-嘧啶(10.1g，41.1mmol，80％)，為淺棕色油狀物1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.24(s，2H)，3.69(m，8H).MSC8H11BrN3O(M+H+)計算值244.0，實測值243.9步驟B按照中間體45，步驟B的方法，除了用2-異丙氧基-5-溴-嘧啶替換2-異丙氧基-5-溴-吡啶，制得標題化合物，為白色固體(0.38g，1.8mmol，60％)MS C8H13BN3O3(M+H+)計算值210.1，實測值210.1
實施例A1.{4-[4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步驟A將中間體22(25mg，0.08mmol)、中間體4(18mg，0.09mmol)和三苯膦(30mg，0.11mmol)溶于無水DCM(1mL)中，冷卻至0℃。緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(24μL，0.15mmol)后，將溶液于室溫攪拌過夜。除去溶劑，得到{4-[4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯粗品，未經進一步純化用于步驟B。
步驟B將{4-[4，5-雙-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯粗品溶于THF(1mL)中，加入1M LiOH在H2O(0.2mL)中的溶液，將混合物于室溫攪拌過夜。混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有機層用H2O(3×5mL)洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾并濃縮，經反相HPLC(H2O/MeCN梯度)純化，得到標題化合物A1(10.4mg，0.022mmol，27％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.40-7.37(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，5.04(s，2H)，4.52(s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，2.16(s，3H).MS C27H26NO7(M+H+)計算值476.16，實測值476.10 實施例B1{4-[5-聯苯-4-基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步驟A將{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯27(30.0mg，0.064mmol)、4-聯苯基硼酸(25.7mg，0.13mmol)、四(三苯膦)鈀(7.9mg，0.006mmol)、碳酸鉀(35.8mg，0.26mmol)、1，4-二烷(1mL)、EtOH(0.4mL)和H2O(0.2mL)的混合物在密閉小瓶中于120℃加熱，并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，未經進一步純化用于下一步驟。MS C33H30NO6(M+H+)計算值536.2，實測值536.2步驟B將LiOH.H2O(13.6mg，0.32mmol)加入步驟A的反應混合物中。混合物于室溫攪拌2小時，然后過濾。濾液經反相HPLC(H2O/MeCN梯度)純化，得到標題化合物B1(15.0mg，0.029mmol，45％)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.63-7.57(m，6H)，7.49-7.47(m，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79-6.69(m，2H)，5.11(s，2H)，4.54(s，2H)，3.75(s，3H)，2.17(s，3H).MS C32H28NO6(M+H+)計算值522.2，實測值522.2
實施例C1{4-[4-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步驟A將{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯33(150mg，0.29mmol)、2-異丙氧基-5-吡啶硼酸45(63.1mg，0.35mmol)、四(三苯膦)鈀(33.5mg，0.029mmol)和碳酸鉀(1M H2O溶液，1.2mL，1.2mmol)的混合物混懸于1，4-二烷(6.0mL)和EtOH(3.0mL)中。將混合物于120℃在密閉小瓶中加熱10小時，然后冷卻至室溫，未經進一步純化用于下一步驟。MS C29H28F3N2O7(M+H+)計算值573.2，實測值573.2步驟B將LiOH.H2O(61mg，1.45mmol)加入步驟A的反應混合物中。混合物于室溫攪拌2小時，然后過濾。濾液經反相HPLC(H2O/MeCN梯度)純化，得到標題化合物C1，為白色固體(83.0mg，0.15mmol，52％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.77(m，3H)，5.28(m，1H)，5.20(s，2H)，4.63(s，2H)，2.26(s，3H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H).MS C28H26F3N2O7(M+H+)計算值559.2，實測值558.9
實施例D1{4-[5-聯苯-4-基-4-(4-異丙氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 按照實施例C1的方法，除了在步驟A用中間體39替換中間體33并用4-異丙氧基苯基硼酸替換2-異丙氧基-5-吡啶硼酸，制得標題化合物D1，為白色固體(9.2mg，0.17mmol，43％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.59-7.55(m，6H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝2.8Hz，2H)，6.79-6.68(m，2H)，5.08(s，2H)，4.56(m，1H)，4.52(s，2H)，2.17(s，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H).MS C34H32NO6(M+H+)計算值550.2，實測值550.2
實施例E1{4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-丙基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照實施例D1的方法，除了在步驟A中用中間體44替換中間體33并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸替換2-異丙氧基-5-吡啶硼酸，制得標題化合物E1，為白色固體(8.6mg，0.018mmol，55％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.66(s，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77-6.67(m，2H)，5.09(s，2H)，4.53(s，2H)，3.95(s，3H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.61-1.55(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).MS C27H28N3O6(M+H+)計算值490.2，實測值490.2重復上述實施例所述工藝，使用適當的原料，得到下列式I化合物，如表1所示。
表1
轉錄測定利用轉染測定評估本發明化合物調節PPAR轉錄活性的能力。簡言之，向哺乳動物細胞經瞬時轉染引入嵌合蛋白的表達載體以及報道基因質粒(其中熒光素酶基因處于GAL4結合位點的控制之下)，所述嵌合蛋白含有與PPARδ、PPARα或PPARγ的配體結合結構域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA結合結構域。一旦暴露于PPAR調節劑，PPAR轉錄活性改變，借助熒光素酶水平可以監測這一點。如果轉染細胞暴露于PPAR激動劑，則PPAR-依賴性轉錄活性增加且熒光素酶水平上升。
在實驗開始前一天，將293T人胚胎腎細胞(8×106)接種在175cm2燒瓶中的10％FBS、1％青霉素/鏈霉素/兩性霉素、DMEM培養基中。用PBS(30mL)洗滌收獲細胞，然后用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分離。加入測定培養基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白酶失活。將細胞自旋，重新懸浮至170,000個細胞/mL。制備GAL4-PPAR LBD表達質粒(1μg)、UAS-熒光素酶報道基因質粒(1μg)、Fugene(3∶1比率；6μL)與無血清培養基(200μL)的轉染混合物，于室溫溫育15-40分鐘。向細胞加入轉染混合物，得到0.16M細胞/mL，然后將細胞(50μL/細胞)平板接種到384孔白色實底的經過TC-處理的平板中。將細胞在37℃和5.0％ CO2下進一步溫育5-7小時。制備每種化合物在DMSO中的12點系列稀釋液(3倍系列稀釋)，起始化合物濃度為10μM。向測定平板中的每孔細胞加入供試化合物(500μL)，將細胞在37℃和5.0％ CO2下溫育18-24小時。向每孔加入細胞溶解產物/熒光素酶測定緩沖液Bright-GloTM(25％；25μL；Promega)。進一步于室溫溫育5分鐘后，測量熒光素酶活性。
將原始熒光值除以各平板上的DMSO對照值，進行標準化。分析標準化數據，采用Prizm圖形擬合程序擬合劑量-響應曲線。EC50被定義為化合物引起最大與最小值之間的半數響應的濃度。將由化合物引起的響應與參比PPAR調節劑所得最大值進行比較，計算相對功效(或功效百分比)。
游離或可藥用鹽形式的式I化合物表現出寶貴的藥理性質，例如本申請所述的體外試驗所示。本發明化合物優選具有小于1μM、更優選小于500nM、更優選小于100nM的PPARδEC50。本發明化合物對PPARδ的選擇性比PPARγ高至少100倍。
不言而喻，本文所述的實施例和實施方案僅供闡述目的，各種鑒于此的修改和變化將對本領域技術人員有所啟示，并且包括在本申請的宗旨和范圍以及所附權利要求的范圍之內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請出于各種目的引入本文作為參考。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、異構體和前藥 其中p是選自0至3的整數；L2選自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X獨立地選自價鍵和C1-4亞烷基；其中L2的任意亞烷基可任選被1至3個選自如下的基團取代鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R13選自鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R13的任意芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R14選自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R15和R16獨立地選自-R18和-YR18；其中Y選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、-C(O)NR17-和-OX-；X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R18選自C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基和C5-13雜芳基；或者R15和R16與R15和R16所連接的原子一起構成稠合的二環或三環C5-14雜芳基；其中R18的任意芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基或者R15與R16的組合任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基、C5-13雜芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基取代基進一步任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R19選自C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中R19的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基。
2.權利要求1的化合物，其中p是選自0至3的整數；L2選自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X獨立地選自價鍵和C1-4亞烷基；其中L2的任意亞烷基可任選被1至3個選自如下的基團取代鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R13是C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素；R14選自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R15和R16獨立地選自-R18和-YR18；其中Y選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、-C(O)NR17-和-OX-；X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R18選自C6-10芳基、C3-12環烷基和C5-13雜芳基；或者R15和R16與R15和R16所連接的原子一起構成稠合的二環或三環C5-14雜芳基；其中R18的任意芳基、雜芳基和環烷基或者R15與R16的組合任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C3-12環烷基、C3-8雜環烷基、任選被C1-6烷氧基取代的C6-10芳基、C5-13雜芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中X是價鍵或C1-4亞烷基；R17選自氫和C1-6烷基；R19選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-8雜環烷基和C3-12環烷基；其中R19的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基。
3.權利要求1的化合物，具有式Ia結構 L2選自-S(O)0-2(CH2)1-4O-、-O(CH2)1-4S(O)0-2-、-CH2S(O)0-2-、-S(O)0-2CH2-、-S(O)0-2-、-CH2O-和-OCH2-；R13選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代基；R14選自-OCH2C(O)OH和-CH2C(O)OH；R15和R16獨立地選自-R18和-YR18；其中Y選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、-C(O)NH-和-O(CH2)1-3-；R18選自苯基、聯苯基、環己基、萘基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二苯并呋喃-2-基、呋喃基、苯并[b]噻吩、噻吩基、氧硫雜蒽基-4-基、苯并唑基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氫-苯并唑-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基、苯并唑基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-基和喹啉基；或者R15和R16與R15和R16所連接的原子一起構成4，5-二氫-萘并[1，2-d]噻唑-2-基、4H-色烯并[4，3-d]噻唑-2-基、5，6-二氫-4H-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-基、苯并噻唑基、苯并唑基和1-氧雜-3-氮雜-環戊二烯并[a]萘-2-基；其中R15、R16的任意芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基或者R15與R16的組合任選被1至3個獨立選自如下的基團取代鹵代基、氰基、硝基、甲基、異丙基、異丙硫基、異丙氧基、羥甲基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、嗎啉代基、苯氧基、芐氧基、乙磺酰基、二甲氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰基、丙基、乙烯基、丙氧基、仲丁氧基、三氟甲硫基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基碳酰氨基、甲基羰基、環戊基氧基、異丙基甲基氨基羰基、環丙基氨基羰基、環己基、嗎啉代基、哌啶基、吲哚基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、哌啶基羰基、嗎啉代基羰基、異丙基甲基氨基、異丙基甲基氨基羰基、二乙氨基和任選被甲氧基取代的苯基。
4.權利要求3的化合物，具有式Ib結構 其中p1和p2獨立地選自0、1和2；Y選自N和CH；R13選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代基；R20選自三氟甲基和三氟甲氧基；且R21選自異丙氧基和甲氧基。
5.權利要求4的化合物，其為{4-[4-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
6.治療動物疾病或疾患的方法，其中PPARδ活性的調節能夠預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或癥狀學，該方法包含對該動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
7.權利要求6的方法，其中該疾病或疾患選自血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、惡病質、炎癥、關節炎、癌癥、食欲缺乏、神經性食欲缺乏、食欲過盛、阿爾茨海默氏病、皮膚疾患、呼吸系統疾病、眼部疾患、易激性腸病、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、1型糖尿病、2型糖尿病和X綜合征的治療或預防。
8.權利要求6的方法，其中該疾病或疾患選自HIV消瘦綜合征、長期危象、肌肉質量和/或肌肉強度降低、瘦體重下降、老年人肌肉強度和功能的維持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人衰弱。
9.權利要求1至5任一項的化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的用途，其中PPARδ活性對該疾病的病理學和/或癥狀學有作用。
10.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1至5任一項的化合物與一種或多種可藥用賦形劑的組合。
11.藥物組合，尤其藥物組合物，包含1)權利要求1至5任一項的化合物或其可藥用鹽；和2)至少一種選自如下的活性成分或其各自的可藥用鹽；和任選的可藥用載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺脲受體配體，例如格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401；雙胍類，例如甲福明；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-1模擬物；二肽基肽酶IV抑制劑，例如DPP728、vildagliptin、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE斷裂劑；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARγ激動劑，例如GI-262570；b)降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調節劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氫氯噻嗪、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制劑，例如SLV306；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO 66-1132、RO-66-1168；β-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑；和醛甾酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調節劑，例如Zetia和KT6-971；g)Apo-A1類似物和模擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛甾酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑；l)化學治療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆、抗雌激素劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優選伊馬替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物，例如替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。
12.治療或預防下列疾病的根據權利要求10的藥物組合物或根據權利要求11的組合血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關節炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾患、呼吸系統疾病、眼部疾患、炎性腸病、IBD(易激性腸病)、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、其中牽涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥，例如1型與2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。
13.用作藥物的根據權利要求1至5任一項的化合物或根據權利要求10的藥物組合物或根據權利要求11的組合。
14.根據權利要求1至5任一項的化合物或根據權利要求10的藥物組合物或根據權利要求11的組合在制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關節炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾患、呼吸系統疾病、眼部疾患、炎性腸病、IBD(易激性腸病)、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、其中牽涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥，例如1型與2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。
全文摘要
本發明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來治療或預防與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族活性、特別是PPAR活性有關的疾病或疾患的方法。
文檔編號C07D413/00GK1980919SQ200580016511
公開日2007年6月13日 申請日期2005年5月24日 優先權日2004年5月24日
發明者R·埃波, 謝永平, 王興, C·考, R·魯索 申請人:Irm責任有限公司