納米金屬在促進神經突生長和治療和/或預防神經病癥中的用圖
【技術領域】 本發明涉及一種使用金屬納米粒子來促進神經突生長并且治療和/或預防神經病癥 的方法。確切地說，本發明的方法使用金納米粒子來促進神經突生長并且治療和/或預防 神經病癥。
【背景技術】 神經病癥包括急性腦或脊髓損傷（例如中風）和慢性衰老以及若干神經變性病癥，例 如阿爾茨海默氏病（Alzheimer' s disease)、帕金森氏病（Parkinson' s disease)和亨 廷頓氏病（Huntington' s disease)。神經變性涉及神經元的結構或功能的進行性損失， 包括神經元死亡。許多神經變性疾病是由于神經變性過程而出現。目前，不存在針對神經 變性疾病提供神經元功能保護或恢復的有效療法。許多通過輸注神經營養因子提供所述益 處的臨床努力均已失敗，盡管其在臨床前評估中取得穩固作用。這些失敗的一個重要原因 是由于血腦屏障擴散限制而導致的難以以足夠量將這些蛋白質分子提供到中樞神經系統 中的預期細胞標靶。迫切需要研發新穎的促進軸突再生反應的治療途徑，在所述途徑中軸 突能夠再生、到達其標靶并且恢復功能。 由于其獨特的光學、電以及催化性質，金屬納米粒子已經受到深入研究。為了利用并且 優化納米尺寸金屬粒子的化學和物理性質，大范圍的研究已經集中到控制尺寸和形狀上， 其在調節所述金屬粒子的性質中是至關重要的。實踐若干途徑來合成金屬納米粒子，所述 途徑例如UV照射、激光燒蝕、氣溶膠技術、平版印刷術、超聲波場以及光化學還原技術。US 20100068240公開了可植入神經再生導管主要包含可生物降解聚合物和金屬，其中納米金 用于增強所述導管的物理強度或通過增加從神經膠質細胞釋放的BDNF和GDNF量來促進神 經再生。然而，用于US 20100068240的納米金屬是用以增強可植入導管的強度并且以高濃 度刺激神經膠質細胞以釋放BDNF和GDNF ;然而，這一在先技術參考既不教授也不表明通過 金屬納米粒子自身直接增加神經元生長并且治療神經病癥。姜勝文（Seungmoon Jung)等 人公開了細胞內金納米粒子增加興奮性并且使其惡化，然而所述參考顯示細胞內AuNP在 病理條件下導致異常的放電模式并且使癲癇活動惡化，因此表明一種可能，即細胞內AuNP 可能導致大腦中的神經元功能障礙或損傷或使其惡化（姜勝文等人，公共科學圖書館?綜 合（PLOS ONE)，第 9 卷，第 3 期，e91360)。 因此，仍需要研發促進神經元生長（growth/outgrowth)以及治療和/或預防神經病癥 的途徑。
【發明內容】
本發明提供一種金屬納米粒子或由復數個金屬納米粒子堆棧形成的金屬粒子在制備 組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，所述組合物、試劑盒或醫療裝置用于改進個體的神經 元的神經突生長（neurite outgrowth)。在一個實施例中，金屬納米粒子或金屬粒子選自由 銀納米粒子或銀粒子、金納米粒子或金粒子、鉬納米粒子或鉬粒子、鈀納米粒子或鈀粒子、 鋁納米粒子或鋁粒子、鎳納米粒子或鎳粒子、鈷納米粒子或鈷粒子、銅納米粒子或銅粒子以 及其組合所組成的群組。 本發明還提供一種金屬納米粒子或由復數個金屬納米粒子堆棧形成的金屬粒子在制 備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，所述組合物、試劑盒或醫療裝置用于治療和/或預 防個體的神經病癥的用途。 在另一個實施例中，金屬納米粒子可以通過直接接觸、經口投與、吸入、皮下投與 6.(：.)、靜脈內投與（1.￥.)、腹膜內投與（1.?.)、肌肉內投與（1.1〇、鞘內注射、鼻內、局部 (topical)施加或局部（localized)投與來投與。 在另一實施例中，金屬納米粒子或金屬粒子與穿過血腦屏障的靶向劑組合。 在另一實施例中，神經病癥是多發性硬化癥、坐骨神經缺陷、神經系統損傷、肌肉萎 縮性側索硬化（ALS);三叉神經痛；舌咽神經痛；貝爾氏麻痹（Beir s Palsy);重癥肌 無力；肌肉萎縮癥；進行性肌肉萎縮；原發性側索硬化（PLS);假性延髓麻痹；進行性延 髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮；進行性延髓麻痹；遺傳性肌肉萎縮；無脊椎盤綜合征（例如， 成疝、破裂以及脫垂盤綜合征）；頸椎病；叢病癥；胸廓出口毀壞綜合征；外周神經病； 卟啉癥、輕度認知障礙；阿爾茨海默氏病；亨廷頓氏病；帕金森氏病；帕金森疊加綜合征 (Parkinson-plus syndrome)(例如，多發性系統萎縮癥、進行性核上麻痹以及皮質基底核 變性癥）；路易體癡呆（dementia with Lewy bodies);額顳葉癡呆；脫髓鞘疾病（例如， 吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome)和多發性硬化癥）；恰克-馬利-杜斯 氏疾病（Charcot-Marie-Tooth disease) (CMT ;也稱為遺傳性運動和感覺神經病（HMSN); 遺傳性感覺運動神經病（HSMN)以及腓骨肌萎縮癥（Peroneal Muscular Atrophy)); 月元病毒病（例如，克雅二氏癥（Creutzfeldt-Jakob disease)、格-斯二氏綜合征 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS)、致命性家族性失眠癥（FFI)以及牛海 綿狀腦病（BSE，其通常稱為瘋牛病））；皮克氏病（Picl s disease);癲癇癥；AIDS癡呆 綜合征（也稱為HIV癡呆、HIV腦病以及HIV相關癡呆）；由糖尿病、癌癥、AIDS、肝炎、腎臟 功能障礙、科羅拉多壁虱熱（Colorado tick fever)、白喉、HIV感染、麻瘋病、萊姆病（Iyme disease)、結節性多動脈炎、類風濕性關節炎、結節病、休格連綜合征（sjogren syndrome)、 梅毒、全身性紅斑性狼瘡癥或淀粉樣變性病導致的周邊神經病和神經痛；由物理損傷（與 例如燒傷、創傷、手術以及事故相關）、局部缺血、長時間暴露于低溫（例如，凍傷）導致的周 邊神經損傷以及由于例如中風或顱內出血（例如腦出血）造成的中樞神經系統損傷。 本發明還提供一種醫療裝置，其以足以治療和/或預防神經病癥的量包含金屬納米粒 子或金屬粒子。本發明還提供一種含有有效量的金屬納米粒子或金屬粒子的醫療裝置用于 治療和/或預防神經病癥的用途。
【附圖說明】 圖IA到D顯示在不同天數的使用Oppm和0. 5ppm納米粒子的神經突生長分析的免疫 熒光染色結果（A :對照組；圖IB到ID :分別關于在第一天（DIV 1)、第二天（DIV2)以及第 三天（DIV3)的經金納米粒子處理的神經元）。 圖2A到D顯示使用0 (A)、0.1 ppm(B)、0. 3ppm(C)以及0. 5ppm〇))納米粒子的神經突生 長分析的免疫熒光染色結果。 圖3A到F顯示金納米粒子對處于不同細胞密度下的細胞分化的作用的免疫熒光染 色結果（A:對照組（DIV6) ;B:5X103個細胞/毫升（DIV2-DIV6) ;C:對照組（DIV6) ;D: 3\104個細胞/毫升（01￥2-01￥6)出：6\104個細胞/毫升密度（01￥6)以及？：6\10 4個 細胞/毫升密度（DIV2-DIV6)。
[0001] 圖4A到C顯示劃痕測試的結果（A :對照組；B :在0. 3ppm金納米粒子處理組中的 再生軸突（綠色）密度；C :在0· 5ppm金納米粒子處理組中的再生軸突（綠色）的密度）。
[0002] 圖5A到C顯示大小為Inm至5nm的金納米粒子的劃痕測試的結果（A:對照組； B: 0· 3ppm之金納米粒子及C: 0· 5ppm之金納米粒子）。
[0003] 圖6A到E顯示大小為Inm到20nm的金納米粒子的劃痕測試的結果（A :對照組； B :0. 5ppm的金納米粒子；C :0. 75ppm的金納米粒子；D :1. Oppm的金納米粒子及E :1. 25ppm 的金納米粒子）。
[0004] 圖7A到C顯示Inm to 5nm的金納米粒子的水迷宮分析（A :試驗天數中大鼠的； AuNP組的逃出延遲時間；B :在每天的象限中牠們所花的逃出時間及C :探針試驗（probe trial) 7天后在象限中所花的時間）。
[0005] 圖8A與B顯示經本發明的金納米粒子堆棧成的金粒子的水迷宮分析（A :試驗天 數中小鼠的逃出延遲時間；B :他們每天所花的逃出時間）。 圖9顯示用金納米粒子處理的坐骨神經受損小鼠的運動功能顯著恢復，而坐骨神經受 損對照組僅在四周之后略微恢復。 圖10顯示大鼠橫穿梁所需的時間。
【具體實施方式】 本發明是基于以下發現：金屬納米粒子或金屬粒子可以通過充當神經營養因子以及促 進軸突和樹突生長來促進神經突生長。鑒于金屬納米粒子或金屬粒子可以充當神經營養因 子自身的事實，金屬納米粒子可以修復和/或治療和/或預防神經病癥，例如神經變性疾病 和大腦或脊髓損傷。 在一個方面中，本發明提供一種金屬納米粒子或由復數個金屬納米粒子堆棧形成的金 屬粒子在制備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，所述組合物、試劑盒或醫療裝置用于改 進個體的神經元的神經突生長（neurite outgrowth) 〇 在另一方面中，本發明提供一種金屬納米粒子或由復數個金屬納米粒子堆棧形成的金 屬粒子在制備組合物、試劑盒或醫療裝置中的用途，所述組合物、試劑盒或醫療裝置用于治 療和/或預防個體的神經病癥的用途。 定義 除非另外定義，否則本文所用的所有技術和科學術語都具有與本發明所屬領域的普通 技術人員通常所理解的相同含義。雖然可以在本發明的實踐或測試中使用類似于或等效 于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料，但現在描述優