氨溴索沙丁胺醇滴丸的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種氨溴索沙丁胺醇滴丸及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 呼吸系統疾病是一種常見病、多發病，主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變 輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農村則占首位。更應重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國內外的慢性阻塞性肺病（簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病）、支氣 管哮喘、肺癌、肺部彌散性間質纖維化，以及肺部感染等疾病的發病率、死亡率有增無減。
[0003] 根據2006年全國部分城市及農村前十位主要疾病死亡原因的統計數，呼吸系統 疾病（不包括肺癌）在城市的死亡病因中占第四位（13. 1 % )，在農村占第三位（16. 4% )。 由于大氣污染、吸煙、工業經濟發展導致的理化因子、生物因子吸人以及人口年齡老化等因 素，使近年來呼吸系統疾病如肺癌、支氣管哮喘的發病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高 不下（40歲以上人群中超過8%)。肺結核發病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢。肺血 栓栓塞癥已經構成了重要的醫療保健問題，肺動脈高壓近年來也日益受到關注。肺部彌漫 性間質纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因為 肺部感染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底以來，在我國及世界范圍內暴發的傳染性 非典型肺炎（嚴重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發生于中青年，其傳染性強，病死率 高，又缺乏針對性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時給國民經濟造成巨大損失。目前在 多個國家出現的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內主要的靶器官也是肺。 這正說明呼吸系統疾病對我國人民健康危害仍是很大的，其防治任務艱巨。
[0004] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又稱鹽酸溴環己胺醇，化學名為反 式_4-[ (2-氨基3, 5-二溴芐基）氨基]環已醇鹽酸鹽，它是祛痰藥溴己新的活性代謝物 (N-去甲基，環己基對位引入反式羥基），毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。鹽酸氨溴 索是由德國勃林格殷格翰公司研發的黏液溶解劑，該藥于20世紀80年代初首先在德國上 市，隨后在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，是新一代黏痰溶解劑，可以改 善排痰，并具有促進肺表面活性物質和氣道分泌及纖毛運動的作用。鹽酸氨溴索在臨床上 可以調節黏液與黏漿分泌，活化纖毛擺動，易于稀釋痰液，強化黏液向外運輸，易于排出，它 也可以促進肺表面活性物質合成，以維持肺泡張力，保證肺部功能指標；促進抗生素向組織 滲透，以提高濃度，增強殺菌作用；抗氧化，減少炎性介質釋放，以減輕炎癥反應；與支氣管 解痙物質協同，以提高解痙藥物的療效。因此，該藥在臨床上可以廣泛用于伴有呼吸道異常 分泌的急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部 手術的輔助治療，具有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產生良好的協同效果等優點， 為最常用的祛痰藥之一。近幾年在我國主要城市的重點醫院用藥排名中，它一直居前。
[0005] 硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙丁胺醇，化學 名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-(叔丁胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動支氣管平 滑肌的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對支氣 管擴張作用較強，而對心臟的β?-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于 防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支 氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優點是起效快，可迅速改善 病人癥狀，解痙、平喘、祛痰，缺點是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用；較長 時間應用可導致β-受體向下調節，使患者出現對β受體激動劑失敏，甚至對哮喘治療無 效的耐藥現象。
[0006] 現有技術中已經存在含有鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見滴丸的報道。
[0007] 此外，硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分在同一個最小制劑單位中，長期保 存時，由于各成分間可能發生化學配伍變化，容易產生副產物，因此會降低效果或增加副作 用，產品穩定性不夠理想。
【發明內容】
[0008] 考慮到鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的協同作用，本發明的目的即是提供一種安全 有效，質量穩定，患者適應性強，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統 疾病的氨溴索沙丁胺醇滴丸。
[0009] 在研究中，我們意外發現，在制劑的制備時適量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和 甘露醇，能夠顯著提高制劑中鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的穩定性和生物利用度，對于藥 品的臨床使用具有重要意義。
[0010] 本發明解決該技術問題的技術方案是：
[0011] 一種氨溴索沙丁胺醇滴丸，由下列重量的組分制成：
[0012] 硫酸沙丁胺醇：8_10g ;
[0013] 鹽酸氨溴索：20_30g ;
[0014] 泊洛沙姆 188:6_8g ;
[0015] 葡甲胺：6-8g;
[0016] 甘露醇：2_4g;
[0017] PEG400 ：3〇-40g ；
[0018] PEG6000:1000_1500g。
[0019] 制備方法為：
[0020] 1)將PEG400和PEG6000充分混合均勻，形成基質混合物，將基質混合物置于加熱 容器內邊攪拌邊加熱使熔融；
[0021] 2)取硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇混合均勻后加入 基質混合物中，繼續加熱，直至得到熔融液；
[0022] 3)調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在60°C~90°C， 冷凝劑的溫度冷卻，并保持冷凝劑的上部溫度30°C~10°C，底部溫度10°C~-5°C的狀態；
[0023] 4)將熔融液倒入滴丸機的物料漏斗中，滴入冷凝劑中收縮成形，過濾，分離，擦拭 干凈，即得。
[0024] 所述的冷凝劑是液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合 物。
[0025] 優選處方為：（1000丸）
[0026] 硫酸沙丁胺醇：IOg ;
[0027] 鹽酸氨溴索：20g ;
[0028] 泊洛沙姆 188:8g;
[0029] 葡甲胺：8g;
[0030] 甘露醇：4g ;
[0031] PEG400 ：40g ；
[0032] PEG6000:1500g〇
[0033] 優選制備方法為：
[0034] 1)將PEG400和PEG6000充分混合均勻，形成基質混合物，將基質混合物置于加熱 容器內邊攪拌邊加熱使熔融；
[0035] 2)取硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇混合均勻后加入 基質混合物中，繼續加熱，直至得到熔融液；
[0036] 3)調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在80°C，二甲基 硅油的溫度冷卻，并保持二甲基硅油的上部溫度10°c，底部溫度-5°c的狀態；
[0037] 4)將熔融液倒入滴丸機的物料漏斗中，滴入冷凝劑中收縮成形，過濾，分離，擦拭 干凈，即得。
[0038] 本發明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇滴丸的活性成分含量顯著增加；穩定性 大幅提高；因此質量穩定，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統疾病。
【具體實施方式】
[0039] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例或份數按 重量計。
[0040] 除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內容相似或均