一種藥物納米脂質載體-人工晶狀體系統及其應用
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于醫藥化學技術領域，設及一種藥物納米脂質載體-人工晶狀體系統及 其應用，還設及所述的藥物納米脂質載體-人工晶狀體系統在預防和治療術后并發癥的效 果。
【背景技術】：
[0002] 白內障手術是全球眼科最常見的手術操作之一，術后并發癥包括眼內炎，炎癥反 應和后發性白內障等。目前常規術后給藥劑型和方式是眼表應用抗生素和皮質類固醇激素 的滴眼液和軟膏劑。眼表給藥的優勢在于藥物可直接到達祀部位，但由于眼部獨特的結構 (角膜表層為親脂性、內層親水性的特點、血視網膜屏障）W及生理功能（淚液洗脫、淚液稀 釋、鼻淚管引流等)等因素，眼表給藥存在角膜滲透性差、生物利用度低等問題，而為了提高 藥物濃度和留滯時間而頻繁應用滴眼液又會導致患者耐受性差，甚至眼表毒副作用。目前 人工晶狀體作為一個新型的潛在眼內載藥系統可W用于治療眼內炎癥反應和后發性白內 障等白內障術后并發癥，并具有諸多優點：藥物直接曝露于前房，可W提高藥物有效濃度； 植入藥物無需額外操作;人工晶狀體固定在囊袋或者睫狀溝內也保證了藥物釋放位置的穩 定性。
[0003] 理想的人工晶狀體載藥系統必須滿足3個基本條件：1.達到治療的有效藥物濃度， 并且維持足夠長的時間；2.藥物不能影響人工晶狀體光學性質，比如屈光度和透明性，并且 不能影響人工晶狀體在囊袋或者睫狀溝的位置;3.人工晶狀體載藥的附加載體應具備生物 可降解性，且降解產物對眼內其他組織沒有炎癥反應、無毒副作用。
[0004] 目前將藥物加載到人工晶狀體上的方法主要有：1、浸泡吸附法;2、眼內植入劑法； 3、等離子體接枝法等。每種方法均有其優缺點。
[0005] 1、浸泡吸附法的原理是將人工晶狀體浸泡到不同藥物溶液中持續不同時間，通過 單純的物理吸附力將藥物載到人工晶狀體上達到治療白內障術后并發癥的效果。浸泡吸附 法最大的優點是制備簡單經濟，并且可應用于折疊和硬性人工晶狀體。缺點是:眼內藥物留 滯時間仍然相對較短，一般在數小時內完全釋放入房水，難W長時間維持有效的治療濃度； 而且藥物的突釋易于引起瞬間藥物濃度過高而導致眼內毒性反應。
[0006] 2、眼內植入劑法是將藥物與高分子材料混合制備成定量緩釋長效藥物制劑，裝入 微形裝置中，通過手術植入到前房或玻璃體內，從而使得藥物緩慢、持續地釋放。迄今為止， 最具實用價值而被廣泛應用的是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物即徑基乙酸與乳 酸的共聚物(PLGA)。運種藥物緩釋系統在眼內由微量藥物和PLGA按比例經物理過程混合而 成，隨著PLGA的不斷蝕解，藥物得到緩慢而持久地釋放，PLGA在體內最終降解為C〇2和也0排 出體外，因而安全無毒、具有良好的生物相容性。但化GA的缺點是其本身不透明，不適合載 到人工晶狀體光學區表面，只能將其植入到人工晶狀體細小的臀上，因此制約了其在人工 晶狀體載藥方面的應用。
[0007] 3、等離子體接枝法是應用低溫等離子處理過的人工晶狀體與不同藥物混合若干 時間將藥物載到人工晶狀體上。其原理是人工晶狀體經過低溫等離子體處理后，表面發生 自由基反應，生成不飽和基團，其粘附性和親水性增強，通過增加物理吸附力提高載藥量。 運種方法的優點是操作比較簡單，安全、目前很多人工晶狀體表面改性的研究均采用該方 法，缺點是相比載藥量不夠大，可能產生藥物突釋等后果，并且成本相對較高。
【發明內容】
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[0008] 本發明所要解決的技術問題是利用化學鍵將具有緩釋的藥物納米脂質載體加載 到人工晶狀體上形成藥物納米脂質載體-人工晶狀體系統，在白內障術中植入該載藥人工 晶狀體，可W起到術后藥物緩慢可控釋放預防術后并發癥的效果。
[0009] 本發明是通過如下技術方案實現的：
[0010] 本發明所述的藥物納米脂質載體-人工晶狀體系統是通過化學鍵法將藥物納米脂 質載體加載到人工晶狀體上。
[0011] 其中所述的納米脂質載體為陰離子納米脂質載體，包含藥物、固態脂質材料、液體 脂質材料、乳化劑，水。且每10毫升水中，含有藥物：lmg-20mg，固態脂質材料80-150mg，液態 脂質材料50-lOOmg，乳化劑200-400mg。
[0012] 進一步地，陰離子納米脂質載體，與親水性丙締酸醋人工晶狀體，通過化學鍵醋化 務主厶 臺口口 O
[0013] 所述的化學鍵醋化條件：酸性(PH = 4.0-6.0)緩沖液和1-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽 化DC)的混合溶液（1-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽的濃度為lmg/ml-5mg/ml)。所述藥物的納米脂 質載體粒徑為100-400nm;
[0014] 所述固態脂質材料為:單硬醋酸甘油醋、山齋酸甘油醋、S山齋酸甘油醋、S硬脂 酸甘油醋、甘油棟桐酸硬脂酸醋、=月桂酸甘油醋中的任意一種或者兩種的混合物。
[0015] 所述液態脂質材料為:橄攬油、花生油、大豆油、鏈長在C8-C18之間的中等鏈長脂 肪酸甘油醋、辛酸/癸酸=甘醋中的任意一種或者兩種的混合物。
[0016] 所述乳化劑為:大豆卵憐脂、蛋黃卵憐脂、聚氧乙締藍麻油、聚乙二醇十二徑基硬 脂酸醋、十二烷基硫酸鋼中的一種或幾種與脫氧膽酸鋼的混合。
[0017] 所述藥物為:抗炎藥，優選金雀異黃素、普拉洛芬、地塞米松、醋酸潑尼松龍、妥布 霉素、氧氣沙星。
[001引所用人工晶狀體品牌為:Human化tic,Rayner ,Baush化omb等親水型丙締酸醋人工 晶狀體。
[0019 ]所述的酸性緩沖液為藥學上常用的酸性緩沖液，優選K出PO4-K2HPO屬沖液。
[0020] 所述K此PO4-K2HPO4緩沖液通過如下方法配制：取K出P048.34g與K2HPO40.87g，加水 使溶解成1000ml，即得。
[0021] 進一步地，本發明優選如下組方：
[0022] 所述固態脂質材料為：山齋酸甘油醋；
[0023] 所述液態脂質材料為:辛酸/癸酸=甘醋；
[0024] 所述乳化劑為:憐脂、化emophor化與脫氧膽酸鋼的混合。
[0025] 更進一步地，本發明優選金雀異黃素。
[0026] 當W金雀異黃素為藥物，W山齋酸甘油醋為固態脂質材料，辛酸/癸酸=甘醋為液 態脂質材料，憐脂、化emophor化與脫氧膽酸鋼的混合為乳化劑時：
[0027] 每10毫升水中含有藥物：10mg-20mg，固態脂質材料100-120mg，液態脂質材料60-90mg，乳化劑 300-400mg。
[0028] 所述藥物的陰離子納米脂質載體-人工晶狀體載藥系統的制備方法如下：
[0029] 步驟一：將處方量的藥物、固態脂質材料、液態脂質材料混合，加熱到60-90°C烙 融，形成油相備用；
[0030] 步驟二:將處方量乳化劑溶于水中，形成濃度為0.5-1 %的溶液為水相，備用；
[0031] 步驟將水相加熱至與油相相同溫度，在400-6(K)r/min的攬拌速度下，把油相緩 慢滴加至水相中，滴加完畢后，乳化8-12min，得初乳：
[0032] 步驟四：在保持初乳體系溫度下W200-600W功率使用超聲破碎儀進行超聲破碎5-IOmin；
[0033] 步驟五:將超聲后的初乳轉移至冰浴條件下低溫固化，得到粒徑為100-400nm的陰 離子納米脂質載體；
[0034] 步驟六:全新親水性丙締酸醋人工晶狀體取出后用PBS清洗后干燥，放置預先配置 的酸性(PH=4.0-6.0)緩沖液和1-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽化DC)的混合溶液中（lmg/na-5mg/ ml )10-15 分鐘；
[0035] 步驟屯:人工晶狀體浸沒于藥物的陰離子納米脂質載體溶液中37°C，放置12-24小 時。
[0036] 本發明的原理：
[0037] 納米脂質載體的優勢在于難溶性藥物在液態脂質中的溶解度較固態脂質大，引入 液體脂質可W增加藥物的包封率和載藥量，液態脂質的加入能夠延緩固態脂質由a晶形向0 晶形的轉化，可W延緩藥物的泄漏。
[0038] 組方中由于含有脫氧膽酸鋼(SDC)而使藥物制劑帶上簇基，而親水性人工晶體表 面帶有徑基，兩者在酸化的抓C醋化的情況下能夠形成較為牢固的醋鍵，W達到增加載藥量 的作用;并且納米脂質載體和表面活性劑脫氧膽酸鋼均透明無毒安全。
[0039] 發明的技術效果