用于治療化學敏感性或化學耐藥性腫瘤的Dendrogenin A和抗腫瘤劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及治療癌癥。
[0002] 更具體地，本發明設及包含5a-徑基-6b-[ 2- (IH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或其藥學可接受鹽和抗腫瘤劑的成套試劑盒化it-of-parts)在治療癌癥中的用途。
[0003] 此外，本發明設及5a-徑基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或其 藥學可接受鹽在治療化學耐藥性癌癥中的用途。
【背景技術】
[0004] 癌癥管理包括外科手術、放療和化療，其可W單獨或組合、同時或順次使用。
[000引化療使用作為預防或抑制腫瘤成熟和增殖的藥物的抗腫瘤劑。抗腫瘤劑通過有效 祀向快速分裂的細胞起作用。由于抗腫瘤劑影響細胞分裂，具有高生長比率的腫瘤(例如急 性髓性白血病和侵襲性淋己瘤，包括霍奇金病)對化療更敏感，因為較大比例的祀細胞在任 何時候都在進行細胞分裂。具有較緩生長速率的惡性腫瘤例如慢性淋己瘤，傾向于對化療 的反應適度得多。
[0006] 然而，在化療治療期間化學耐藥性的發展是永恒的問題。例如，急性髓性白血病 (AML)的常規治療包括組合施用阿糖胞巧和蔥環類藥物例如柔紅霉素。5年總存活率在年輕 成人中為40 %和在年長患者中為約10 %。響應速率隨年齡顯著變化，大于60歲的患者中從 40%至55%，大于70歲的患者中從24%至33%。運對于具有不利的細胞遺傳學圖譜的年長 者甚至更糟，隨著增長的年齡和惡化，在治療后30天內的死亡為10%-50%。此外，運些分子 的使用限制還歸因于副作用，尤其是出現慢性屯、臟毒性(與蔥環類藥物有關）。超過60歲的 患者中密集化療相關的毒性死亡率是10-20%。
[0007] 根據常規方案的風險-效益曲線，僅30%患有新診斷的AML的年長患者接受抗腫瘤 化療。在過去的幾十年中，對于患有AML的年輕患者僅具有中等的結果改進，但對于大于60 歲的成人（患有AML的大部分患者)沒有改進。該數據強調需要減少抗腫瘤劑的劑量方案W 治療化學敏感性腫瘤并繞過化學耐藥性腫瘤對抗腫瘤劑的耐藥性的新的組合方法。
[0008] 必須克服兩個主要問題W實現運些目標:1)化學耐藥性;2)抗腫瘤藥的內在毒性。
[0009] 已經提出各種假說來解釋化學耐藥性的現象。所述假說包括藥物跨越質膜的輸送 改變、遺傳響應、DNA修復增強、祀分子改變、通向祀細胞、新陳代謝效應和生長因子。最近， 已經鑒定了將化療藥物從細胞內部主動移動到細胞外部的癌細胞表面上的小累。目前正在 進行對P-糖蛋白和其他運種化療射流累的研究。已經發現抑制P-糖蛋白功能的藥物能增強 化療的功效。然而，該方法在臨床評估期間失敗。化Olitz巧等，Blood 2010;Burnett AK 等，Br J Hematol 2009)。
[0010] 迫切需要開發新的治療方案W克服腫瘤的化學耐藥性或增加腫瘤對抗腫瘤藥的 敏感性。
[0011] 藥學活性化合物5a-徑基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇W名稱 Demlrogenin A所知。其結構式巧日下：
[0014] Den化Ogenin A公開于W003/89449和de Medina等（J.Med.Qiem. ,2009and 化 1:ure Commun.2013)，已經顯示其誘導各種腫瘤細胞系的細胞死亡。
[001引Dendrogenin A是在哺乳動物中鑒定的第一個內源性醬體生物堿。確定 Den化Ogenin A酶促形成于哺乳動物組織提取液中且是膽固醇環氧水解酶的選擇性抑制劑 (de Medina 等，Nature Communications, 2013) aDen 化 Ogenin A 誘導腫瘤細胞分化和免疫 細胞浸潤。Demlrogenin A的性質及其在腫瘤中的水平降低表明其保持細胞完整和分化的 生理功能。
[0016] 令人驚訝地，本發明人已經發現，Demlrogenin A能夠恢復對抗腫瘤劑具有化學耐 藥性的腫瘤的敏感性或增加抗腫瘤劑對腫瘤的效果，運反過來允許降低針對化學敏感性腫 瘤的抗腫瘤劑的有效細胞毒性劑量。
[0017] 發明簡述
[0018] 本發明的目的是包含5a-徑基-6b-[ 2-( IH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或 其藥學可接受鹽和抗腫瘤劑的成套試劑盒在治療癌癥中的用途。
[0019] 在一個實施方式中，癌癥是腺泡腺癌、腺泡癌、肢端雀斑樣捷黑素瘤、光線性角化 病、腺癌、腺樣囊性癌、腺鱗癌、附件癌、腎上腺剩余腫瘤、腎上腺皮質癌、醒固酬分泌癌、腺 泡狀軟組織肉瘤、無黑色素性黑素瘤、無黑色素性甲狀腺癌、血管肉瘤、大汗腺癌、阿什肯腫 瘤、星形細胞瘤、基底細胞癌、肛管基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、膽管癌、骨癌、骨髓癌、 葡萄樣肉瘤、腦癌、乳腺癌、細支氣管肺泡癌、支氣管腺癌、支氣管癌、多形性腺瘤癌、宮頸 癌、綠色瘤、肝小膽管癌、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、脈絡叢癌、透明細胞性腺癌、結腸癌、結腸直 腸癌、粉刺狀癌、產生考的索的癌、柱狀細胞癌、去分化脂肪肉瘤、前列腺導管腺癌、導管癌、 原位導管癌、十二指腸癌、分泌腺癌、胚胎性癌、子宮內膜癌、子宮內膜間質癌、上皮樣肉瘤、 食管癌、尤文氏肉瘤、外植體癌、纖維母細胞性肉瘤、纖維癌、纖維層狀癌、纖維肉瘤、濾泡性 甲狀腺癌、膽囊癌、胃腺癌、巨細胞癌、巨細胞肉瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母 細胞瘤、顆粒細胞癌、頭頸癌、血管瘤、血管肉瘤、肝胚細胞瘤、肝細胞癌、何氏細胞癌、回腸 癌、浸潤性小葉癌、炎性乳癌、導管內癌、表皮內癌、空腸癌、卡波西氏肉瘤、克魯肯伯格氏 瘤、庫利奇茨基細胞癌、枯氏細胞肉瘤、大細胞癌、喉癌、惡性雀斑樣捷性黑素瘤、脂肪肉瘤、 肝癌、小葉癌、原位小葉癌、肺癌、淋己上皮瘤、淋己上皮瘤、淋己肉瘤、惡性黑色素瘤、髓樣 癌、甲狀腺髓樣癌、成髓細胞瘤、腦膜癌、梅克爾細胞癌、微乳頭狀癌、混合細胞肉瘤、粘液 癌、粘液表皮樣癌、粘膜黑素瘤、粘液樣脂肪肉瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、腎母細胞癌、神經母細 胞瘤、結節性黑素瘤、非透明細胞腎癌、非小細胞肺癌、燕麥細胞癌、眼黑素瘤、口腔癌、骨樣 癌、骨肉瘤、卵巢癌、佩吉特氏癌、膜腺癌、膜母細胞瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀甲狀 腺癌、骨盆癌、壺腹周圍癌、葉狀腫瘤、垂體癌、多形性脂肪肉瘤、胸膜肺胚細胞瘤、原發性骨 內癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、圓形細胞脂肪肉瘤、癒痕 癌、血吸蟲病性膀脫癌、施奈德氏癌、皮脂腺癌、印戒細胞癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小細胞骨 肉瘤、軟組織肉瘤、梭形細胞癌、梭形細胞肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、淺表擴散性黑素瘤、滑膜 肉瘤、毛細管擴張性肉瘤、端管癌、陰囊癌、甲狀腺癌、轉移細胞癌、管狀癌、致癌性黑素瘤、 未分化性癌、廝尿管腺癌、膀脫癌、子宮癌、子宮體癌、葡萄膜黑色素瘤、肛口癌、cerrucous 癌、絨毛狀癌、高分化脂肪肉瘤、維爾姆氏腫瘤或卵黃囊瘤。
[0020] 在一個實施方式中，本發明成套試劑盒用于治療患有腫瘤的患者的癌癥，當不與 5a-徑基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或其藥學可接受鹽組合向所述患 者施用時，所述腫瘤對所述抗腫瘤劑是化學耐藥的。
[0021] 在另一個實施方式中，本發明成套試劑盒用于治療患有對所述抗腫瘤劑化學耐藥 的腫瘤的患者的癌癥，向所述患者施用的與5a-徑基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽 醬燒-3b-醇或其藥學可接受鹽組合的抗腫瘤劑的劑量低于當不與5a-徑基-6b-[2-(lH-咪 挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或其藥學可接受鹽組合向所述患者施用時抗腫瘤劑的劑 量。
[0022] 在一個更具體的實施方式中，癌癥是血液系統癌癥或血癌，例如白血病，尤其是急 性髓性白血病或急性淋己細胞性白血病;淋己瘤，尤其是非霍奇金氏淋己瘤或多發性骨髓 瘤。
[0023] 在一個實施方式中，抗腫瘤劑是破壞DNA的試劑例如喜樹堿、伊立替康、拓撲替康、 安叮晚、依托泊巧、憐酸依托泊巧、替尼泊巧、順銷、卡銷、奧沙利銷、環憐酷胺、苯下酸氮芥、 氮芥、白消安、蘇消安或嚷替派;抗腫瘤抗生素例如柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、依達比星、 米托蔥釀、戊柔比星、放線菌素 D、絲裂霉素、博來霉素或普卡霉素;抗代謝物例如5-氣尿喀 晚、阿糖胞巧、氣達拉濱或氨甲噪嶺;抗有絲分裂劑例如紫杉醇、多締紫杉醇、長春花堿、長 春新堿、去乙酷長春酷胺或長春瑞濱;或混雜的抗腫瘤劑例如棚替佐米、全反式維甲酸或= 氧化二神;或其組合產品。
[0024] 在一個實施方式中，抗腫瘤劑是柔紅霉素與阿糖胞巧的組合。
[0025] 在一個實施方式中，抗腫瘤劑是氣尿喀晚與順銷的組合。
[0026] 在一個實施方式中，抗腫瘤劑是=氧化二神與全反式維甲酸的組合。
[0027] 在一個實施方式中，5a-徑基-6b-[ 2- (IH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或 其藥學可接受鹽和抗腫瘤劑同時施用。
[0028] 在一個實施方式中，5a-徑基-6b-[ 2- (IH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇或 其藥學可接受鹽和抗腫瘤劑順次施用。
[0029] 本發明的另一個目的是5a-徑基-6b-[2-(lH-咪挫-4-基）乙基氨基]膽醬燒-3b-醇 或其藥學可接受鹽在治療化學耐藥性癌癥中的用途。
[0030] 在一個實施方式中，所述癌癥對柔紅霉素、阿糖胞巧、氣尿喀晚、順銷、全反式維甲 酸、=氧化二神、棚替佐米或其組合化學耐藥。
【附圖說明】
[0031] 附圖中，使用W下縮寫：
[0032] MTT =漠化嚷挫藍四氮挫
[0033] Conc.=濃度
[0034] DNR或Dauno =柔紅霉素 [003引 Arac =阿糖胞巧
[0036] 5-即=5-氣尿喀晚
[0037] Ci SP =順銷
[0038] DDA = Dendrogenin A
[0039] bort.=棚替佐米
[0040] ATO = S 氧化二神 [0041 ] ATRA =全反式維甲酸
[0042] 圖1是顯示柔紅霉素對癌細胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的細胞存活率的影響的 曲線圖。
[0043] 圖2是顯示阿糖胞巧對癌細胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的細胞存活率的影響的 曲線圖。
[0044] 圖3是顯示5-氣尿喀晚對癌細胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的細胞存活率的影響 的曲線圖。
[0045] 圖4是顯示順銷對癌細胞系^4-11、雌1、雌1曰和化60的細胞存活率的影響的曲線 圖。
[0046] 圖5是顯示DerKlrogenin A對癌細胞系MV4-11、KG1、KGla和HL60的細胞存活率的影 響的曲線圖。
[0047] 圖6A是顯示化學耐藥性癌細胞系KGla中Den化Ogenin A和阿糖胞巧組合的細胞死 亡誘導的柱狀圖。
[004引圖6B是顯示化學耐藥性癌細胞系KGla中Den化Ogenin A和柔紅霉素組合的細胞死 亡誘導的柱狀圖。
[0049] 圖7A是顯示藥物敏感性癌細胞系KGl中Demlrogenin A和阿糖胞巧組合的細胞死 亡誘導