包含膽汁酸-脂肪酸綴合物的抗痤瘡組合物的制作方法

包含膽汁酸-脂肪酸綴合物的抗痤瘡組合物的制作方法
【專利說明】包含膽汁酸-脂肪酸綴合物的抗瘦瘡組合物 發明領域
[0001] 本發明設及包含膽汁酸脂肪酸綴合物的藥物組合物W及使用其用于治療與改變 的皮膚皮脂水平相關的狀況的方法，所述狀況諸如尋常瘦瘡。
[0002] 發明背景
[0003] 皮脂是主要從皮脂腺合成和分泌的相對非極性脂質（諸如甘油=醋、油、蠟和脂 肪）的混合物。人類皮脂腺是全質分泌組織，所述全質分泌分泌組織是毛皮脂單位(PSU)的 一部分。皮脂腺與毛囊連接并存在于大多數皮膚表面。全質分泌分泌物，諸如皮脂，是由腺 體中分泌細胞的裂解形成的。全質分泌分泌物首先在腺體中存在的分泌細胞內產生。然后 運些分泌細胞破裂W釋放(分泌)運些細胞的內含物到腺體的內腔或內部空間中。皮脂通常 通過通常被稱為毛孔的囊開口被排空到皮膚表面上。
[0004] 分泌的皮脂為皮膚外表面提供包被。雖然皮脂通常幫助潤滑、潤濕和保護皮膚，其 產生在皮膚狀況的發病機制中起到關鍵作用，所述皮膚狀況諸如瘦瘡和皮脂溢(一種異常 增加的皮脂分泌和排出）。已知異常皮脂產生促進黑頭粉刺的形成，并且增加的皮脂產生是 可導致瘦瘡發生的早期事件之一。皮脂分泌的增加在許多人中發生，開始于約9歲并持續增 加至最高達17歲，此時通常達到皮脂分泌的成人水平。運一增加的皮脂產生的時期是大多 數瘦瘡病例發生之時。
[0005] 在美國和其他國家，尋常瘦瘡是受治療最多的皮膚狀況之一。盡管已知許多其他 不同且臨床上不同形式的瘦瘡，尋常瘦瘡通常被簡單地稱為"瘦瘡"。瘦瘡影響許多少年和 成人。
[0006] 尋常瘦瘡是皮膚的毛皮脂單位的疾病。瘦瘡的發病機制是復雜的、未被完全了解 的，并且通過至少W下四個因素的相互作用定義:來自皮脂腺的增加的皮脂產生、囊的上部 的超角質化、瘦瘡丙酸菌（Pr〇pi〇n;Lbacte;rium acnes，P.acnes)對毛皮脂單位的定殖和炎 癥介質釋放至所述囊和周圍表皮。
[0007] 存在四個治療瘦瘡的主要策略，每個策略針對上述因素中至少一種的治療。一個 策略是矯正囊角質化的改變的方式，所述囊角質化的改變的方式作為瘦瘡的結果發生。第 二個策略是降低皮脂腺活性和皮脂產生。第=個策略是降低毛囊細菌群體的大小，且特別 地，減少毛囊的瘦瘡丙酸菌細菌的數量。第四個策略是抑制細胞外炎癥介質(例如細胞因子 和炎癥細胞）的產生和/或其作用。重要的是，運些治療策略的大部分受有限的效力或不需 要的副作用之苦，并因此運些策略中的幾個可W結合用于治療。
[000引已經使用幾類組合物來實行運些不同的瘦瘡治療策略。異維甲酸和維生素 A衍生 物代表一類運樣的組合物。異維甲酸通過減少基底皮脂細胞的增殖、W最高達90%減少皮 脂生產和抑制皮脂細胞分化來減小皮脂腺的大小。可W從適合局部或口服施用的劑型獲得 異維甲酸。異維甲酸的口服施用引起嚴重瘦瘡的治療的革命。運是由于異維甲酸是第一個 能夠改變囊角質化、改變皮脂產生并產生抗炎效果的藥物。不幸的是，異維甲酸是已知的致 崎因子并可W引起發育不良。許多其他嚴重的副作用也與異維甲酸治療的口服施用有關。 運些副作用包括精神素亂，例如抑郁癥和精神異常，W及煩內高壓、急性膜腺炎、升高的血 脂水平、聽力損傷、肝臟毒性和炎癥性腸病。局部地，已知視黃酸是主要刺激物。類視黃醇， 其通常用于瘦瘡的治療，已顯示出在0.6-3*105M的范圍內對成纖維細胞和上皮細胞有細胞 毒性（Varani等.Journal of Investigative De;rmatology(1993)101,839-842)，并增加上 皮細胞死亡(Ding等.Invest Ophthalmol Vis Sci.2013Jun26;54(6) :4341-50)0
[0009] 脂肪酸膽汁酸或膽汁鹽綴合物(FABAC)，也被稱為膽汁酸脂肪酸綴合物(BAFAC)， 是可用于改善與膽汁酸或膽固醇代謝相關的狀況的合成分子家族。FABAC被認為降低血液 膽固醇濃度，降低肝臟脂肪水平W及溶解膽結石(Gilat等，Hepatology 2003; 38:436-442; 和GiIat等，胎patology 2002;35:(597-600)。
[0010] 美國專利6，384，024，6，395，722，6，589，946公開了某些FABAC在溶解膽汁中的膽 固醇膽結石W及治療動脈硬化中的用途。美國專利7，501，403和US 8,110,564?及美國申 請公布US2012/0214872中公開了運些和另外的FABAC用于治療脂肪肝、降低血液膽固醇水 平和治療高血糖癥、糖尿病、膜島素耐受W及肥胖癥。最近，美國申請號2012/0157419公開 了 FABAC可用于治療W淀粉樣蛋白斑沉積為特征的腦疾病(例如阿爾茲海默癥）。本領域并 未公開或表明FABAC可W用于預防或治療與改變的皮脂水平有關的皮膚狀況(諸如瘦瘡）。
[0011] 加拿大專利申請2,166,427公開了膽汁酸碟去氧膽酸和/或熊脫氧膽酸用于制備 用于治療特應性皮炎的藥物的用途。W002/083147公開了某些膽汁酸衍生物如法尼醋X受體 (FXR)配體用于預防或治療FXR-介導的疾病或狀況。然而，對于用于治療或預防與改變的皮 脂水平有關的狀況(諸如瘦瘡)的安全且有效的試劑仍然存在未滿足的需求。
[0012] 發明概述
[0013] 本發明設及包含脂肪酸膽汁酸綴合物(FABAC)的組合物和其用于治療與改變的皮 脂水平相關的皮膚狀況的用途，所述皮膚狀況包括，但不限于瘦瘡。
[0014] 本發明部分基于出乎意料的發現:FABAC能夠降低皮膚成纖維細胞中角蛋白10和 角蛋白1的基因表達水平，如下文所例示的。不希望圓于任何理論或機制，降低的角蛋白1和 10的表達可W導致降低的角質形成細胞分化，因此可用FABAC治療超角質化和囊堵塞相關 的狀況諸如瘦瘡。
[0015] 本發明還基于出乎意料的發現:與類視黃醇類的施用不同，FABAC的施用對表皮細 胞的生存力不產生顯著影響。
[0016] 根據第一方面，本發明提供了一種治療與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況的方 法，該方法包括向需要其的受試者施用有效量的組合物的步驟，該組合物包含脂肪酸膽汁 酸綴合物(FABAC)作為活性成分W及藥學上可接受的稀釋劑或載體，其中該FABAC具有式I:
[0017] W-X-G(I)
[0018] 其中G代表膽汁酸或膽汁鹽基團;W代表具有6-22個碳原子的一個或兩個脂肪酸基 團；并且X代表鍵合成員，所述鍵合成員包含雜原子或直接的C-C或C=C鍵。每種可能性代表 本發明的單獨實施方案。
[0019] 根據一些實施方案，組合物是藥物組合物。根據一些實施方案，該藥物組合物被配 制成用于口服施用。根據某些實施方案，該藥物組合物是被配制成用于局部施用的局部組 合物。根據一些實施方案，被配制成用于局部施用的藥物組合物還包含美容上可接受的稀 釋劑、載體或賦形劑。根據一些實施方案，局部施用指應用至患有與改變的皮脂水平相關的 皮膚狀況的受試者的皮膚。
[0020] 根據其他實施方案，組合物是配制成用于美容用途的局部組合物。根據一些實施 方案，配制成用于美容用途的局部組合物被配制成用于局部施用。用于本文時，術語"局部 施用"指通過身體表面，優選通過皮膚的施用。根據一些實施方案，除藥學上可接受的稀釋 劑或載體W外或代替藥學上可接受的稀釋劑或載體，配制成用于美容用途的局部組合物包 含美容上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。
[0021] 根據一些實施方案，施用設及局部或口服施用。每種可能性代表本發明的單獨實 施方案。根據一些實施方案，施用設及口服施用。
[0022] 根據一些實施方案，公開的組合物是包含至少一種FABAC作為活性成分并配制成 用于口服施用的藥物組合物。根據某些實施方案，公開的組合物是配制成用于局部施用的 局部藥物組合物，所述局部藥物組合物包含至少一種本發明的FABAC作為活性成分。
[0023] 根據另一方面，提供了一種用于治療與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況的組合 物，該組合物包含脂肪酸膽汁酸綴合物(FABAC)作為活性成分W及藥學上可接受的稀釋劑 或載體，其中所述FABAC具有式I:
[0024] W-X-G(I)
[0025] 其中G代表膽汁酸或膽汁鹽基團;W代表具有6-22個碳原子的一個或兩個脂肪酸基 團；并且X代表鍵合成員，該鍵合成員包含雜原子或直接的C-C或C=C鍵;從而治療所述受試 者中與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。
[00%]根據一些實施方案，本發明提供了至少一種脂肪酸膽汁酸綴合物(FABAC)，所述至 少一種脂肪酸膽汁酸綴合物(FABAC)用于制備用于治療與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況 的藥物，其中所述FABAC具有式I:
[0027] W-X-G(I)
[00%]其中G代表膽汁酸或膽汁鹽基團;W代表具有6-22個碳原子的一個或兩個脂肪酸基 團；并且X代表鍵合成員，該鍵合成員包含雜原子或直接的C-C或C = C鍵;從而治療所述受試 者中與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。根據某 些實施方案，所述藥物是配制成用于局部施用的局部藥物。根據一些實施方案，所述藥物還 包含至少一種藥學上可接受的或美容上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。每種可能性代表 本發明的單獨實施方案。
[0029] 根據一些實施方案，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一 種FABAC作為活性成分，其中所述藥物組合物是被配制成用于局部施用的局部組合物，并還 包含至少一種藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。根據一些實施方案，除至少一種藥學 上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑之外或代替至少一種藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦 形劑，本發明的組合物包含至少一種美容上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。每種可能性代 表本發明的單獨實施方案。
[0030] 根據一些實施方案，與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況選自由W下組成的組:瘦 瘡、頭皮屑、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂囊腫、皮脂腺增生及其組合。每種可能性代表本發明 的單獨實施方案。
[0031] 根據另一個實施方案，所述與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況是瘦瘡。在一個具 體的實施方案中，所述瘦瘡是尋常瘦瘡。
[0032] 根據一些實施方案，與改變的皮脂水平相關的皮膚狀況是與升高的皮脂水平相關 的皮膚狀況。根據一些實施方案，與升高的皮脂水平相關的皮膚狀況是瘦瘡。
[0033] 根據一些實施方案，本發明的方法和組合物的FABAC包含兩個脂肪酸基團，其中每 次出現時，W獨立地為具有6-22個碳原子的脂肪酸基團；并且X獨立地為鍵合成員，該鍵合成 員包含雜原子或直接的C-C或C = C鍵。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。
[0034] 根據一些實施方案，所述FABAC的鍵合成員選自由W下組成的組:NH、P、S、0或者直 接的C-C或C=C鍵。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。根據一個示例性實施方案，所 述鍵合成員是NH。
[0035] 根據另一個實施方案，所述一個或兩個脂肪酸基團獨立地選自由W下組成的組的 脂肪酸的基團：二十燒醇酸(arachidylic acid)、硬脂酸、山齋酸、棟桐酸、花生四締酸、二 十碳五締酸和油酸。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。根據又另一個實施方案，所述 一個或兩個脂肪酸基團是硬脂酸的基團。根據又另一個實施方案，所述一個或兩個脂肪酸 基團是二十燒醇酸的基團。
[0036] 根據另一個實施方案，所述膽汁酸選自由W下組成的組:膽酸、熊脫氧膽酸、碟脫 氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸W及其衍生物。每種可能性代表本發明的單獨實施方案。根據又 另一個實施方案，所述膽汁酸是膽酸。
[0037] 根據一些實施方案，用于本文時，術語"膽汁鹽基團"是指選自由W下組成的組的 膽汁酸的膽汁鹽基團：膽酸、熊脫氧膽酸、碟脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸W及其衍生物。每 種可能性代表本發明的單獨實施方案。根據一些實施方案，膽汁鹽基團是膽酸的膽汁鹽基 團。
[0038] 根據一些實施方案，所述FABAC選自由W下組成的組：
[0039] 3-0-硬脂酷-氨基，7日，12a-二徑基-5-0-膽燒-24-酸；
[0040] 3-0二十燒醇氨基，7a，12a-二徑基-5-0-膽燒-24-酸;及其組合。每種可能性代表 本發明的單獨實施方案。
[0041 ]根據一個示例性實施方案，所述FABAC是3-0-二十燒醇氨基，7a，12a-二徑基-5-0-膽燒-24-酸(在本文中也被稱為"Aramchor )。
[0042] 根據一些實施方案，本發明的組合物被配制成用于局部應用。根據一些實施方案， 本發明的組合物是被配制成用于局部施用的藥物組合物。根據其他實施方案，本發明的組 合物是被配制成用于口服施用的藥物組合物。根據一些實施方案，藥物組合物包含至少一 種藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。根據一些實施方案，至少一種藥學上可接受的稀 釋劑、載體或賦形劑適用于局部施用。
[0043] 根據另一個實施方案，組合物是被配制成選自由W下組成的組的形式的局部組合 物：水性溶液、霜劑、洗液、油包水或水包油乳液、多重乳液、娃酬乳液、微米乳液 (microemulsion)、納米乳液(nanoemulsion)、凝膠和具有共溶劑的水性溶液。每種可能性 代表本發明的單獨實施方案。
[0044] 本發明的其他目的、特征和優勢從下文的描述和附圖將變得清楚。
[0045] 附圖簡述
[0046] 圖1示出了根據一些實施方案，用于產生30-硬脂酷氨基-7a，12a，二徑基-50-膽 燒-24-酸(硬脂酷氨基膽燒酸，在本文中也被稱為"Steamchor )的方法。
[0047] 圖2描繪了未處理的（陰性對照）、用1 %Trito