一種骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架及其制備方法，屬于生物醫學材料技術應用領域，該復合支架是以激光加工成型得到的有機泡沫為載體，浸漬含有磷酸鈣粉體的漿料，再進行加熱、干燥、熱處理等工藝，制備出具有不規則通孔和規則直通孔相結合的多孔磷酸鈣支架，然后將制備出的多孔磷酸鈣支架與明膠復合，得到骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架，該復合支架具有不規則通孔和規則直通孔相結合的孔洞結構，孔隙率為70~95%，不規則直通孔孔徑為50?600μm，規則直通孔孔徑為0.4?1.8mm，本發明所述方法工藝簡單，便于操作，產量穩定，制備出的支架細胞毒性合格，成骨效果良好，具有良好的應用前景。
【專利說明】
一種骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架及其制備方法，屬于生 物醫學材料技術應用領域。
【背景技術】
[0002] 隨著全球生態環境的日益惡化，由于感染、腫瘤、創傷等原因造成的骨缺損病例越 來越多，人們對合成生物材料需求不斷增大，越來越多的研究者投人大量的精力和物力研 究開發骨修復或骨替代材料，因此，具有良好的生物活性、生物相容性、骨傳導性能等的鈣 磷陶瓷，作為骨修復或替代材料被廣泛研究，但如何合成出與自然骨強度相似、細胞界面相 容性好及降解速率與骨形成速率一致的鈣磷陶瓷材料，是目前骨組織工程研究領域亟待解 決的問題之一。
[0003] 羥基磷灰石(HAP)性脆，微溶于水，易溶于酸而難溶于堿，呈弱堿性，是人體和動物 骨骼的主要無機成分，羥基磷灰石在人體骨中，成分大約占60%，是一種長度為20~40nm，厚 度為1.5~3. Onm的針狀結晶，其周圍規則地排列著骨膠原纖維，羥基磷灰石晶體為六方晶 系，其結構為六角柱體，與C軸垂直的面試一個六邊行，A、B軸夾角120，晶胞參數a=b=0.943~ 0.938nm，c=0.688~0.686nm，其結構中存在兩種Ca+:配位數為9的Ca( 1)和配位數為7的Ca (2)位置。羥基磷灰石由于其具有良好的骨傳導性能和生物活性，能與骨組織形成牢固的骨 性結合促進骨骼生長，并且形態比較穩定，是公認的性能良好的骨修復材料。
[0004] 磷酸三鈣(TCP)有4種同質異晶體，分別是α型、β型、γ型和超α型，γ多晶型是一種 高壓相，超α多晶型在約1500°C以上的高壓條件下才能被觀察到，因此，常見的磷酸三鈣陶 瓷為α型和β型，X衍射分析證明溫度為1120~1290Γ時，β多晶型會轉化為α多晶型，目前的骨 修復材料的應用一般選擇β-磷酸三鈣而非α-磷酸三鈣，其中主要原因是β-磷酸三鈣（β-TCP)類似于人骨的天然無機構成，具有優于其他無機材料的生物相容性，植入后與機體骨 接合良好，骨傳導性好;磷酸三鈣的溶解度過大，植入人體后降解和成骨不能很好匹配， 導致人工骨材料不能較好地發揮作用。
[0005] 明膠是動物膠原蛋白部分水解后得到的產物，是一種膠原三螺旋結構轉化為無規 則鏈而獲得的蛋白質，因而具有良好的生物可降解性和生物相容性，長期以來廣泛應用于 食品、醫藥等行業，但是，由于膠原在體溫下水溶性好、體內降解快，經常需要交聯后使用。
[0006] 當生物陶瓷應用于臨床時，生物陶瓷的結構主要指空隙因素，如孔徑尺寸、空隙 率、孔的貫穿性等，極大地影響了陶瓷的生物學性能和應用。理想的細胞支架材料一般具備 三維立體多孔結構，這種結構可提供寬大的表面積和空間，利于細胞粘附生長、細胞外基質 沉積、營養和氧氣進入及代謝產物排出，液有利于血管和神經長入。Lane J. Μ.的研究表 明，有利于骨組織生長的最佳孔徑是150_500μπι，整體孔隙容積高、孔徑大的材料，更有利于 體液在其中循環，為材料內細胞提供養分，加強機體組織與材料的緊密附著，微孔結構有利 于組織的滲入，產生局部酸性環境，促進材料的降解;大孔結構則有利于發揮材料的骨傳導 性，有利于纖維血管組織和骨組織長入，400μπι-700μπι的大孔有利于纖維血管組織和骨組織 長入；貫通道尺寸大，細胞迀移時遭遇的阻力小，骨形成效率高，是影響陶瓷上細胞生長的 重要參數。
[0007] 目前用于制備多孔生物支架的方法主要有添加造孔劑法、有機泡沫浸漬法、發泡 反應法、溶膠-凝膠法等，其中添加造孔劑法難以得到高的孔隙率，并且易造成支架材料的 孔徑分布不均勻;發泡法則很難控制氣孔的分布，并且多孔體的機械強度往往不高;而泡沫 浸漬法工藝簡單，制備的多孔材料孔隙率高(70-90%)，孔徑可控且為三維開孔網狀結構，能 夠適應一定范圍的應力變化，同時多孔組織能夠使血液流通，保證骨組織的正常生長，能較 好地滿足骨組織工程支架材料對多孔結構的要求，但現今應用的泡沫浸漬法制備的生物陶 瓷支架均為三維通孔結構，如何使三維貫通多孔陶瓷的孔洞結構更優化，是目前研究的一 個熱點和難點。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于提供一種骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架，所述復合 支架以磷酸鈣多孔支架為基體，明膠為第二材料復合制得，該復合支架具有不規則通孔和 規則直通孔相結合的孔洞結構，其孔隙率為70~95%，不規則直通孔孔徑為50-600μπι，規則直 通孔孔徑為0.4_1.8mm。
[0009] 本發明的另一目的在于提供所述骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備 方法，具體包括以下步驟： (1) 采用激光加工成型技術將有機泡沫制備成具有規則通孔的有機泡沫載體A; (2) 將蒸餾水和硅溶膠以質量比為1:0-1:3的比例混合均勻，得溶液B; (3) 將磷酸鈣粉體與雞蛋清以質量比為1:3-1:7的比例混合均勻，得到漿料C; (4) 將溶液B按體積比2:1-2:7加入到漿料C中，其中溶液B可以是不含硅溶膠的蒸餾水， 混勻得到浸漬漿料； (5) 將有機泡沫載體A置于步驟(4)得到的浸漬漿料中，在微波加熱條件下、30-60°C浸 漬1 -5次，每次浸漬1 _5min;再在40-60°C，干燥6-18小時，得到浸漬坯體D; (6) 將浸漬坯體D進行熱處理，得到磷酸鈣多孔支架E; (7) 按照質量比為1:50-1:10的比例將明膠與蒸餾水進行混合，在40-70°C的溫度下，劇 烈攪拌，使明膠完全溶解，得到明膠溶液F，將明膠溶液F置于25-40°C保存； (8 )將磷酸鈣多孔支架E放入明膠溶液F中，25-40 °C靜置浸泡12-48h，取出用濾紙充分 吸取支架表面多余溶液，空氣中靜置5-15 min得到支架G; (9)將支架G在常溫下放入Ι-lOwt%的戊二醛溶液中交聯6-24 h，取出后置于蒸餾水中 浸泡3-5次，每次10-30min，干燥后，得到多孔磷酸鈣/明膠復合支架H。
[0010]優選的，本發明步驟（1)所述有機泡沫為聚氨酯泡沫，其密度為15-50kg/m3,激光 成型后其直通孔孔徑為0.6-2mm。
[0011] 優選的，本發明步驟(2)所述硅溶膠的分子式為mSWs · ηΗ20,主要成分為二氧化 娃。
[0012] 優選的，本發明步驟(3)所述的磷酸鈣粉體為β-磷酸三鈣和/或羥基磷灰石，其粉 體粒徑為0.1-40μηι。
[0013] 優選的，本發明步驟(6)所述熱處理工藝為：以l-3°C/min的升溫速率從室溫升到 130-160°C，以4-6°C/min的升溫速率從130-160°C升到280-320°C，以Ο· 5-2.5°C/min的升溫 速率從280-320°C升到550-650°C，以4-8°C/min的升溫速率從550-650°C升到800-850°C，保 溫3-6h，最后隨爐冷卻。
[0014] 本發明的有益效果： (1)本發明采用激光加工成型技術制備出具有規則直通孔的有機泡沫載體，通過有機 泡沫浸漬法能夠提供一個組織生長的三維支架結構，制備出能更能滿足骨組織工程要求的 孔洞結構和孔隙大小。
[0015] (2)β-磷酸三鈣和羥基磷灰石均為自然骨中的主要無機成分，具有優異的生物相 容性，無生物毒性，具有良好的骨傳導性。
[0016] (3)β-磷酸三鈣/羥基磷灰石雙相磷酸鈣陶瓷材料具有比單一材料更好的降解性 能，當植入人體后，這類材料最終和自體骨組織融合并逐漸被自體骨組織替代。
【附圖說明】
[0017] 圖1是本發明實施例2中采用的磷酸媽粉體和實施例2制備的骨組織工程用多孔磷 酸鈣/明膠復合支架的XRD圖； 圖2是本發明實施例2中采用的明膠和實施例2制備的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠 復合支架的FTIR圖； 圖3是本發明實施例2骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的SEM圖片； 圖4是本發明實施例2骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的SEM圖片。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明的保護范圍并 不限于所述內容。
[0019] 實施例1 本實施例所述骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架，其具體組分為磷酸三鈣、明 膠，其中明膠組分的質量占整個多孔磷酸鈣/明膠復合支架的12.7%，該復合支架具有不規 則通孔和規則直通孔相結合的孔洞結構，其孔隙率為95%，不規則直通孔孔徑為100-500μπι， 規則直通孔孔徑為1-1.5_。
[0020] 本實施所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，具體包括以 下步驟： (1) 采用激光加工成型技術，將聚氨酯有機泡沫制備成具有規則通孔的聚氨酯有機泡 沫載體，聚氨酯泡沫的密度為15kg/m3,激光成型后直通孔孔徑為1.2-1.7mm，得到有機泡沫 載體A; (2) 將β-磷酸三鈣粉體與雞蛋清以質量比為1:3的比例混合均勻，得到漿料C，其中β-磷 酸三鈣粉體粒徑為25-40μπι; (3) 將蒸餾水按體積比2:1加入到漿料C中，用玻璃棒攪拌均勻得到浸漬漿料； (4) 將激光加工成型技術制備好的具有規則通孔的有機泡沫載體Α，置于步驟(4)得到 的浸漬漿料中，在微波加熱干燥器加熱到30°C條件下，浸漬1次，浸漬lmin;再置于40°C的烘 箱干燥6小時，得到浸漬坯體D; (5) 將浸漬坯體D置于馬弗爐中進行熱處理，熱處理工藝為：以TC/min的升溫速率從室 溫升到130°C，以4°C/min的升溫速率從130°C升到280°C，以0.5°C/min的升溫速率從280°C 升到550°C，以4°C/min的升溫速率從550°C升到800°C，保溫3h，最后隨爐冷卻，得到β-磷酸 三鈣多孔支架Ε; (6) 按照質量比為1:50的比例將明膠與蒸餾水進行混合，置于40°C的恒溫水浴中，劇烈 攪拌，使明膠完全溶解后，得到明膠溶液F，將明膠溶液F置于25 °C烘箱內保存； (7 )將β-磷酸三鈣多孔支架E放入明膠溶液F中，在25 °C烘箱內靜置浸泡12h，取出用濾 紙充分吸取支架表面多余溶液，并在空氣中靜置5min得到支架G; (8)將支架G在常溫下放入lwt%的戊二醛溶液中交聯6h后，取出置于蒸餾水中浸泡3次， 每次lOmin，干燥后，最終得到多孔磷酸鈣/明膠復合支架H。
[0021] 本實施例通過對β-磷酸三鈣多孔支架E和最終得到的多孔磷酸鈣/明膠復合支架Η 分別進行稱量，多次稱重計算得出該多孔磷酸鈣/明膠復合支架中明膠組分的質量占整個 支架的12.7%。
[0022] 本實施例制得的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架具有不規則通孔和規則 直通孔相結合的孔洞結構，其孔隙率為95%，不規則直通孔孔徑為100-500μπι，規則直通孔孔 徑為 1_1 · 5mm〇
[0023] 實施例2 本實施所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架，其具體組分為雙相磷酸鈣、明 膠和二氧化硅;雙相磷酸鈣為磷酸三鈣和羥基磷灰石兩相，明膠組分的質量占整個多孔 磷酸鈣/明膠復合支架的21.4%，該復合支架具有不規則通孔和規則直通孔相結合的孔洞結 構，其孔隙率為84%，不規則直通孔孔徑為150-600μπι，規則直通孔孔徑為0.4-1.2_。
[0024] 本實施所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，具體包括以 下步驟： (1) 采用激光加工成型技術，將聚氨酯有機泡沫制備成具有規則通孔的聚氨酯有機泡 沫載體，聚氨酯泡沫的密度為30kg/m3，激光成型后直通孔孔徑為0.6-1.4mm，得到有機泡沫 載體A; (2) 將蒸餾水和硅溶膠(分子式為rnSWs · ηΗ20,主要成分為二氧化硅）以質量比為1:2混 合均勻，得溶液B; (3) 將雙相磷酸鈣粉體與雞蛋清以質量比為1:5的比例混合均勻，得到漿料C，其中雙相 磷酸鈣粉體為磷酸三鈣和羥基磷灰石粉體，粉體粒徑為5-1 Own，β-磷酸三鈣和羥基磷灰 石兩相質量比為7:2; (4) 將溶液Β按體積比2:5加入到漿料C中，充分攪拌后得到浸漬漿料； (5) 將激光加工成型技術制備好的具有規則通孔的有機泡沫載體Α，置于步驟(4)得到 的浸漬漿料中，在微波加熱干燥器加熱到40°C條件下，浸漬2次，每次浸漬2min;再置于50°C 的烘箱干燥12小時，得到浸漬坯體D; (6) 將浸漬坯體D置于馬弗爐中進行熱處理，熱處理工藝為：以2°C/min的升溫速率從室 溫升到150°C，以5°C/min的升溫速率從150°C上升到300°C，以2°C/min的升溫速率從300°C 上升到600°C，以6°C/min的升溫速率從600°C上升到830°C，保溫4h，最后隨爐冷卻，得到雙 相磷酸鈣多孔支架E; (7)按照質量比為1:40的比例將明膠與蒸餾水進行混合，置于60°C的恒溫沙浴中，劇烈 攪拌，使明膠完全溶解后，得到明膠溶液F，將明膠溶液F置于37 °C烘箱內保存； (8 )將雙相磷酸鈣多孔支架E放入明膠溶液F中，在37 °C烘箱內靜置浸泡24h，取出用濾 紙充分吸取支架表面多余溶液，并在空氣中靜置10 min得到支架G; (9)將支架G在常溫下放入2wt%的戊二醛溶液中交聯12 h后，取出置于蒸餾水中浸泡4 次，每次20min，干燥后，最終得到多孔磷酸鈣/明膠復合支架H。
[0025] 本實施例通過對雙相磷酸鈣多孔支架E和最終得到的多孔磷酸鈣/明膠復合支架Η 分別進行稱量，多次稱重計算得出該多孔磷酸鈣/明膠復合支架中明膠組分的質量占整個 支架的21.4%。
[0026] 本實施例中采用的磷酸鈣粉體和制備的多孔磷酸鈣/明膠復合支架的XRD分析如 圖1所示，由圖可看出該粉體為雙相磷酸鈣粉體，具有為β-磷酸三鈣和羥基磷灰石兩相，該 多孔磷酸鈣/明膠復合支架與粉體相比，磷酸三鈣和羥基磷灰石兩相成分未變，但彌散峰 明顯增多，這是由于明膠成分的加入使得結晶性降低的結果;本實施例中采用的明膠和制 備的多孔磷酸鈣/明膠復合支架的FTIR分析如圖2所示，由圖可看出該復合支架紅外特征峰 與明膠完全吻合，說明該復合支架中含有明膠成分;本實施例中制備的多孔磷酸鈣/明膠復 合支架的SEM圖片如圖3和圖4所示，由圖可看出，該復合支架具有不規則通孔和規則直通孔 相結合的孔洞結構，不規則直通孔孔徑為150-600μπι，規則直通孔孔徑為規則直通孔孔徑為 0.4-1.2mm，測得該復合支架孔隙率為84%，同時多孔支架中明膠成分成網狀結構包裹磷酸 鈣粉體顆粒，顆粒粒徑為1-5M1。
[0027] 根據國家標準GB/T14233.3-2005,采用選用293T細胞(轉染腺病毒E1A基因的人腎 上皮細胞）、CCK-8法對實施例1制備的多孔磷酸鈣/明膠復合支架材料進行細胞毒性測試， 實驗結果如表1所示，結合國家標準GB/T14233.3-2005相關規定，細胞毒性結果表明，支架 濃度在〇. lg/mL和0.2g/mL時，細胞增殖度為111.2和94.6，細胞毒性為0級，由此說明實施例 1所制備的多孔磷酸鈣/明膠復合支架材料無細胞毒性。
[0028] 表1多孔磷酸鈣/明膠復合支架的細胞增殖度
[0029] 實施例3 本實施所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架，其具體組分為羥基磷灰石、明 膠和二氧化硅，其中明膠組分的質量占整個多孔磷酸鈣/明膠復合支架的34.6%，該復合支 架具有不規則通孔和規則直通孔相結合的孔洞結構，其孔隙率為70%，不規則直通孔孔徑為 50-600μπι，規則直通孔孔徑為0.8-1.8mm。
[0030] 本實施所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，具體包括以 下步驟： (1) 采用激光加工成型技術，將聚氨酯有機泡沫制備成具有規則通孔的聚氨酯有機泡 沫載體，聚氨酯泡沫的密度為50kg/m3,激光成型后直通孔孔徑為l-2mm，得到有機泡沫載體 A； (2) 將蒸餾水和硅溶膠(分子式為mSWs · ηΗ20,主要成分為二氧化硅）以質量比為1:3混 合均勻，得溶液B; (3) 將羥基磷灰石粉體與雞蛋清以質量比為1:7的比例混合均勻，得到漿料C，其中羥基 磷灰石粉體粒徑為〇. 1_5μπι; (4) 將溶液Β按體積比2:7加入到漿料C中，用玻璃棒攪拌均勻得到浸漬漿料； (5) 將激光加工成型技術制備好的具有規則通孔的有機泡沫載體Α，置于步驟(4)得到 的浸漬漿料中，在微波加熱干燥器加熱到60°C條件下，浸漬5次，每次浸漬5min，再置于60°C 的烘箱干燥18小時，得到浸漬坯體D; (6) 將浸漬坯體D置于馬弗爐中進行熱處理，熱處理工藝為：以3°C/min的升溫速率從室 溫升到160°C，以6°C/min的升溫速率從160°C上升到320°C，以2.5°C/min的升溫速率從320 °C上升到650°C，以8°C/min的升溫速率上升到850°C，保溫6h，最后隨爐冷卻，得到羥基磷灰 石多孔支架E; (7) 按照質量比為1:10的比例將明膠與蒸餾水進行混合，置于70°C的恒溫水浴中，劇烈 攪拌，使明膠完全溶解后，得到明膠溶液F，將明膠溶液F置于40°C烘箱內保存； (8 )將羥基磷灰石多孔支架E放入明膠溶液F中，在40 °C烘箱內靜置浸泡48h，取出用濾 紙充分吸取支架表面多余溶液，并在空氣中靜置15min得到支架G; (9)將支架G在常溫下放入10wt%的戊二醛溶液中交聯24h后，取出置于蒸餾水中浸泡5 次，每次30min，干燥后，最終得到多孔磷酸鈣/明膠復合支架H。
[0031 ]本實施例通過對羥基磷灰石多孔支架E和最終得到的多孔磷酸鈣/明膠復合支架Η 分別進行稱量，多次稱重計算得出該孔磷酸鈣/明膠復合支架中明膠組分的質量占整個支 架的34.6%。
[0032]本實施例制得的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架具有不規則通孔和規則 直通孔相結合的孔洞結構，其孔隙率為70%，不規則直通孔孔徑為50-600μπι，規則直通孔孔 徑為 0.8-1.8mm。
【主權項】
1. 一種骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架，其特征在于:所述復合支架以磷酸鈣 多孔支架為基體，明膠為第二材料復合制得，該復合支架具有不規則通孔和規則直通孔相 結合的孔洞結構，其孔隙率為70~95%，不規則直通孔孔徑為50-600μπι，規則直通孔孔徑為 0.4-1.8mm〇2. 權利要求1所述骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，其特征在于， 具體包括以下步驟： (1) 采用激光加工成型技術將有機泡沫制備成具有規則通孔的有機泡沫載體A; (2) 將蒸餾水和硅溶膠以質量比為1:0-1:3的比例混合均勻，得溶液B; (3) 將磷酸鈣粉體與雞蛋清以質量比為1:3-1:7的比例混合均勻，得到漿料C; (4) 將溶液B按體積比2:1-2:7加入到漿料C中，混勻得到浸漬漿料； (5) 將有機泡沫載體A置于步驟(4)得到的浸漬漿料中，在微波加熱條件下、30-60°C浸 漬1 -5次，每次浸漬1 _5min;再在40-60°C，干燥6-18小時，得到浸漬坯體D; (6) 將浸漬坯體D進行熱處理，得到磷酸鈣多孔支架E; (7) 按照質量比為1:50-1:10的比例將明膠與蒸餾水進行混合，在40-70°C的溫度下，劇 烈攪拌，使明膠完全溶解，得到明膠溶液F; (8 )將磷酸鈣多孔支架E放入明膠溶液F中，25-40 °C靜置浸泡12-48h，取出用濾紙充分 吸取支架表面多余溶液，空氣中靜置5-15 min得到支架G; (9)將支架G在常溫下放入Ι-lOwt%的戊二醛溶液中交聯6-24 h，取出后置于蒸餾水中 浸泡3-5次，每次10-30min，干燥后，得到多孔磷酸鈣/明膠復合支架H。3. 根據權利要求2所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，其特征 在于:步驟（1)所述有機泡沫為聚氨酯泡沫，其密度為15-50kg/m 3，激光成型后直通孔孔徑 為0·6_2mm。4. 根據權利要求2所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，其特征 在于:步驟(3)所述磷酸鈣粉體為β-磷酸三鈣和/或羥基磷灰石，其粉體粒徑為0.1-40μπι。5. 根據權利要求2所述的骨組織工程用多孔磷酸鈣/明膠復合支架的制備方法，其特征 在于，步驟(6)所述熱處理工藝為：以l-3°C/min的升溫速率從室溫升到130-160°C，以4-6 °C/min的升溫速率從130-160°C升到280-320°C，以0 · 5-2 · 5°C/min的升溫速率從280-320°C 升到550-650°C，以4-8°C/min的升溫速率從550-650°C升到800-850°C，保溫3-6h，最后隨爐 冷卻。
【文檔編號】A61L27/58GK105833345SQ201610248379
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月20日
【發明人】陳慶華, 吳思宇, 顏廷亭
【申請人】昆明理工大學