透皮釋放活性物質的系統的制作方法

透皮釋放活性物質的系統的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用于釋放藥物活性物質的透皮治療系統(TTS)，其包括背襯層(7)和至少一種含活性物質的載體材料(1)，其中，至少一個固定元件(6a?6d)位于含活性物質的載體材料和背襯層之間，通過該固定元件將含活性物質的載體材料固定在背襯層上。本發明還涉及一種用于在鉤和環帶節段存在的情況下將含活性物質的載體材料固定到TTS的背襯層上的方法，并涉及鉤和環帶在將藥物或治療活性物質透皮或離子電滲給藥至患者的方法中的用途。
【專利說明】透皮釋放活性物質的系統
[0001] 本發明涉及用于釋放治療有效量的藥物活性物質至生物體的新系統。
[0002] 本發明優選涉及一種易于操作的系統，所述系統用于以治療有效量透皮釋放溶解 在液體中的藥物活性物質，更優選用于通過離子電滲療法透皮釋放陽離子活性物質。
[0003] 腸胃外給藥的透皮途徑與其它給藥途徑相比提供了許多優點。通過皮膚施用藥物 的方法和系統在藥學領域是眾所周知的。透皮給藥通常利用被動透皮系統(例如，透皮的、 治療系統，TTS)，其借助擴散將確定量的藥物活性物質透過皮膚供給生物體。
[0004] 具體地說，溶解在液體中的活性物質的透皮傳輸存在以下問題：由無紡布或海綿 布或凝膠構成的含有活性物質的載體材料必須保持與背襯層分開，在TTS中的活性物質連 同背襯層一起被固定到皮膚上，其原因在于否則不能保證長時間的儲存穩定性，或者其原 因在于活性物質可能必須保持冷卻，或者其原因在于活性物質可能對氧化敏感。醫藥貼劑 的使用者必須就此從事先通過除去封閉薄膜而開啟的、通常是密封的并因此不透液體的包 裝中將含活性物質的載體材料轉移至透皮治療系統(TTS)的背襯層上并在其上固定。然而， 使用者在此因沾染菌落的風險，應盡可能不用手指接觸含活性物質的載體材料并盡可能也 不使用其他額外的用于轉移的輔助手段。
[0005] 因此，通常將TTS背襯層以其下側面放置到含活性物質的載體材料的上側面的開 啟的包裝上，并在此將載體材料按在TTS背襯層上。當此后再次將TTS從打開的包裝中取出 時，含活性物質的載體材料被保持附著于TTS背襯層，并與TTS背襯層結合以形成在實際意 義上的TTS，但是這并不總是可靠地發生的。經常或至少偶爾發生的是，含活性物質的載體 材料仍只是被留在包裝中。
[0006] 尤其是在采用離子電滲療法的方法時發生這種問題。當被動透皮藥物釋放對于某 些類型的藥物非常低效時則采用離子電滲療法。特別是離子化的藥物往往不能以治療有效 量被動地透過皮膚。
[0007] 離子電滲療法的方法最初是由勒杜克在1908年和甚至更早地在US 222276(1879) 和US 486902(1892)中描述的。自此，離子電滲療法在商業上被用于離子帶電治療活性分 子，如毛果蕓香堿，利多卡因，地塞米松，利多卡因和芬太尼的透皮應用。
[0008] 離子電滲療法一般是基于以下的基本原理的釋放方法：電流的應用提供外部能 量，借助于提高的活性物質藥物透過皮膚膜的滲透力使得能夠產生活性物質粒子透過皮膚 的改善的穿透性。
[0009] 當帶有正電荷(例如，陽離子活性物質）的離子置于離子電滲系統的陽極中或離子 電滲系統的陽極下方時，在電流的應用下脈沖將作用到這些離子上，所述脈沖在向陰極的 電場的方向上移動這些離子并使其遠離陽極，所述陰極被置于無間質的皮膚近旁。在此過 程中，陽離子藥物通過皮膚的輸送被改善或促進。
[0010] 可以以活性藥物成分的各種形式進行離子電滲，最有利的是具有電荷并且由此在 電場中發展出克服障礙(例如，皮膚)的能力的那些。
[0011] 典型的離子電滲藥物釋放系統包括由陽極和陰極構成的電解電系統，身上陽極和 陰極被置于患者的不同（優選相鄰的）皮膚區域，在此每個電極通過導線連接到外部電源。 在一般情況下，這是一個微處理器控制的電子儀器。這種類型的裝置是已知的，包括非常簡 單的設計（例如，US 5685837或US 6745071)或其他更復雜的系統，其中本領域的技術人員 具有所述系統的原理知識。利多卡因和芬太尼的透皮離子電滲系統已經在美國被成功推 出。通過離子電滲療法釋放藥物的系統的非常特別詳細的描述在WO 2012/071175中被找 到。
[0012] US 5558633涉及離子電滲療法的裝置，其特別適用于從液體或從凝膠化水性制劑 釋放藥物。然而，在這種裝置中，藥物活性物質的離子電滲給藥可以被存在的"背景"電解質 嚴重破壞（例如參見Luzardo_Alvarez，A.，等人，Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of bioactive Materials(2000)，第27版，第159至 160頁）。離子電滲裝置的構造，還導致本身并不作為"背景"抗衡離子的醫藥凝膠或液體的 不足。
[0013]盡管仍然存在各種不足之處，離子電滲療法已經被證明在所有這些情況(其中常 規的TTS不足以確保這種活性物質的治療有效劑量的快速給藥）下是有用的釋放方法。然 而，存在采用離子電滲療法的固有風險，即副作用如皮膚刺激，皮膚發紅，灼熱或其他皮膚 壞死可以特別在增加電流強度中或在長時間實施離子電滲治療中發生。另一方面，在電流 強度的增加對于更高劑量治療活性物質的施用可以是完全理想的，因為運輸的離子數目與 的每單位時間的電流的水平成正比。
[0014] 因此鑒于上述，本發明解決的問題是提供一種方法，通過所述方法，含有活性物質 的載體材料可以從它的包裝可靠地取出并固定到用于隨后應用(無論該應用是否通過離子 電滲的增強)的目的的TTS背襯層上，而不需要用手或額外的輔助的碰觸來轉移含活性物質 的載體材料。
[0015] 這個問題是由文端所述類型的TTS來解決的，所述TTS包括背襯層和至少一種含活 性物質的載體材料，其中所述含活性物質的載體材料和背襯層之間具有至少一個固定元 件，其用于將含活性物質的載體材料固定到背襯層上。
[0016] 根據本發明優選固定元件被構造為鉤和環帶(Klettband)的伸長成型的節段。
[0017] 根據本申請，鉤和環帶被理解為紡織品，其為任意地經常被解除的閉合介質，其基 于牛蒡果(Klettfriichten)的原理。仿生學轉化以典型的形式由兩個紡織的纖維帶構成，其 一個具有柔韌的倒鉤或蘑菇頭，另一個卻表現為環。一起按壓使之或多或少地具有負荷能 力，但無論如何是可逆的快速閉合。紡織的鉤和環帶由聚酰胺、聚酯或聚烯烴纖維構成。對 于鉤帶，鉤可以在織造過程中或以后被引入。鉤和環帶和壓敏閉合也可以在其背面用粘附 劑自粘性地進行層貼。
[0018] 根據本發明，設置在TTS的背襯層上的鉤和環帶形成鉤側，而含活性物質的載體材 料料承擔環側的功能。通過按壓置于TTS的背襯層上的該固定原件到朝上地通過事先去除 封閉膜而開啟的其中有含活性物質的載體材料的包裝的上側面，使之根據本發明產生所述 鉤和環帶與載體材料的掛鉤作用，當TTS從包裝取出時附著至TTS的固定元件，而當包裝隨 后再次被除去時不被留在包裝中。
[0019] -般情況下，含活性物質的載體材料在包裝中，其恰在將載體材料加上活性物質 轉移至TTS的背襯層前通過除去封閉膜，打開所述包裝。
[0020]通過將含活性物質的載體材料用液體浸漬，其粘附在包裝膜上。為了獎載體材料 從包裝膜上解除，因此需要力(Xi)。現在，如果在沒有額外輔助如，例如，手指或用于轉移的 夾持元件的情況下，將載體材料轉移到TTS上，則將TTS平放到載體材料上和被按下。就此所 述液體浸漬的載體材料還附著到按下的TTS(塑料膜/聚酯膜)上。然而，附著至TTS的附著力 (=F tts)近似于附著至包裝的附著力（=押裝)。在TTS已被按下后，在再次除去TTS時，兩個附 著力的大小決定了含活性物質的載體材料是否保持附著在TTS上或另一種情況地附著在包 裝上。除非附著至TTS的附著力(F tts)比附著至包裝膜的附著力(F包g)顯著更大，否則存在以 下風險:液體浸漬的載體材料仍然保留在包裝中，而不是象所希望的附著在TTS上。
[0021] 為了從包裝膜中可靠地轉移含活性物質的載體材料至TTS，附著力必須被改變，使 得它們顯著不同：
[0022] Ftts>>F觸
[0023] 含活性物質的載體材料附著至包裝膜的附著力幾乎不能降低。即使抗粘涂層減小 這種附著力，因液體粘度也不會顯著。即使表面的輪廓化(Profilierung)也不引起附著力 的任何變化，其原因在于液體填充表面輪廓和擠出空氣泡。
[0024]因此，提供增加的對TTS的附著力(Ftts)以保證轉移過程的可靠性是問題的解決方 案。
[0025] 根據本發明采用鉤和環帶來增加附著TTS的附著力(Ftts)。由于鉤和環帶，含活性 物質的載體材料(F tts)的附著力顯著增加。這是因為，鉤和環帶甚至可以在潮濕狀態下發揮 功能。在將含活性物質的載體材料按壓在鉤和環帶上的情況下，使得載體材料的纖維與鉤 和環帶的鉤發生掛鉤。所以鉤和環帶即使在潮濕的環境中也顯著增大附著力(F tts)，保證了 液體浸漬的載體材料從包裝轉移到TTS的背襯層。
[0026] 作為背襯層，根據本發明描述的是基本上自支撐的面片體，其覆蓋發生藥物活性 物質透皮釋放至生物體的皮膚位點。如果所述TTS不是通過粘附性配置的覆蓋性貼劑固定 到皮膚上的，則所述背襯層還有利地具有將系統固定到皮膚上的功能，其通過背襯層面朝 皮膚的一側的平面粘貼或圖案形粘貼的構造實現的，其中一種或多種含活性物質的載體材 料的一個或多個區域至少是無粘貼劑的。
[0027] 在本發明的進一步的實施方案，背襯層是閉合背襯層。閉合背襯層特別是用于液 體和水蒸汽、防止液體或水蒸汽通過背襯層逸出到外部的阻擋層，所述逸出在待釋放的藥 物活性物質是液體或溶解在液體的情況下將導致系統脫水。本發明中的閉合背襯層可以由 塑料(如聚乙烯或聚丙烯或聚酯或聚氨酯或聚酰胺)膜構成，其基本特性是，它構成了水、水 蒸汽或水混合的有機溶劑的充分可靠的阻斷物。所述塑料構成的適宜的膜的厚度范圍為5 至 300wii，優選 10 至 200wii，更優選 12 至 150wii。
[0028] 閉合背襯層可另外還包含或結合到用于加強的非閉合載體層。作為非閉合載體 層，織物(ein textiles Gewebe)可以是適宜的，或者是無紡布或氈材料或其它含纖維素的 材料。非閉合性載體層和閉合背襯層之間的結合可以通過在壓力下的層壓或通過擠出或通 過用合適的粘合劑粘結來建立。合適的粘合劑可以包括聚異戊二烯或聚異丁烯或聚丙烯酸 酯或其他的聚硅氧烷共聚物。
[0029] 作為閉合背襯層還可以在其下側面，即，面朝皮膚的側面，設計有自粘性層。作為 自粘性材料適宜的是上述粘合劑，優選丙烯酸系粘合劑。
[0030] 在進一步的實施方案中，所述含活性物質的載體材料是水凝膠，或被撒上粉狀活 性物質的或采用液體浸漬的載體材料。本發明中的液體可以理解為活性物質在溶劑(優選 含水溶劑）中的溶液，否則，可以替代地理解為活性物質在合適的分散介質或乳化介質中的 分散體或乳液。作為載體材料在此考慮無紡布型材料或織物材料或針織物或海綿狀材料， 有利地是采用或任選地還有形成凝膠的聚合物。
[0031] 在本發明的一個優選實施方案中，伸長成型的鉤和環帶的形狀與含活性物質的載 體材料的形狀相匹配。當含活性物質的載體材料具有矩形形狀時，所述伸長成型的鉤和環 帶的長度優選相應于矩形形狀的含活性物質的載體材料的多個側邊中的一個的長度。當含 活性物質的載體材料具有圓形或橢圓形時，所述伸長成型的鉤和環帶的形狀優選是弓形環 段的形狀，所述弓形環段具有相應于圓形或橢圓形的含活性物質的載體材料的半徑的半 徑。
[0032] 根據本發明所適宜的鉤和環帶是自粘性的，即它們以其自粘性背面粘附到背襯層 上。但也有可能采用合適的粘合劑，例如丙烯酸系粘合劑或雙組分粘合劑或熱熔粘合劑用 于將鉤和環帶固定到背襯層上。
[0033] 所述伸長成型的鉤和環帶的寬度可以在寬的范圍內變化。鉤和環帶不必覆蓋整個 區域(TTS中所述含活性物質的載體材料通過所述鉤和環帶在所述區域上伸展），當所述伸 長成型的鉤和環帶不取決于含活性物質的載體材料的幾何形狀，僅覆蓋所述區域的一部 分，這就足夠了。還可能的是，鉤和環帶僅位于靠近側邊緣的區，或者是作為環繞帶構造的， 其具有寬度范圍為2至15毫米，優選3至10毫米。
[0034] 本發明還可以包括兩個或多個鉤和環帶，所述鉤和環帶被放置例如，在區域的相 對兩側，在所述區域中含活性物質的載體材料被固定到TTS或將被固定到TTS。
[0035] 本發明還提供在鉤和環帶節段的存在下將含活性物質的載體材料固定于TTS背襯 層的方法。這涉及使在通過預先除去封閉膜而向上打開的包裝中的含活性物質的載體材料 接近閉合背襯層和設置在其上的鉤和環帶節段。然后，將包裝與存在于其中的含活性物質 的載體材料通過壓力一起按在閉合背襯層上的鉤和環帶節段上。此后，可以將包裝解開并 除去，含活性物質的載體材料固定地留存在鉤和環帶節段以及閉合背襯層上。
[0036]本發明還提供了一種使用鉤和環帶作為透皮治療系統(TTS)的組成部分或作為離 子電滲透皮治療系統的組成部分的方法。
[0037]本發明進一步包括鉤和環帶在將陽離子活性物質透皮或離子電滲給藥至需要采 用這種活性物質治療的患者的方法中的用途。
[0038]本發明的系統特別是與具有陽離子結構的治療活性物質相結合是特別有用的，特 別是在其分子中具有氨基或亞氨基基團的活性物質。
[0039] 因此本發明適于透皮給藥，特別是通過離子電滲療法給藥止痛劑如芬太尼或嗎 啡，止吐劑如格拉司瓊或其他作用于中樞神經系統的藥物如利凡斯的明或加蘭他敏。
[0040] 當本發明的系統被用于這樣的活性物質的透皮給藥時，液體浸漬的載體材料用作 基質或儲庫，陽離子活性物質從基質或儲庫中被釋放到皮膚，然后被動地或在離子電滲協 助下通過皮膚。
[0041] 具有陽離子結構的活性物質通常是如下活性物質:是在帶正電荷的離子(陽離子） 的形式中的活性物質，或能夠在水性介質中形成帶正電的離子的活性物質。例如許多生物 活性劑具有在水性介質中容易解離成帶正電荷的離子和抗衡離子的官能團，其實例是堿性 活性物質的可溶性鹽。
[0042]術語"活性物質"具體包括治療活性劑，藥理活性劑或當給予人或動物時具有有利 的效果的其它試劑。
[0043]術語"活性物質"一般指藥物活性物質或藥物，即，治療性活性物質。表達"活性物 質"也進一步包括獸藥中使用的試劑。
[0044] 本發明特別適用于透皮給藥，特別是通過離子電滲療法給藥的活性物質，所述活 性物質例如
[0045] -阿片樣激動劑，包括鎮痛劑，如芬太尼，舒芬太尼，嗎啡，嗎啡衍生物如可待因或 如海洛因，二氫可待因，氫化嗎啡，羥考酮，氫可酮(二氫可待因酮），哌替啶，洛哌丁胺，地芬 諾酯，美沙酮，曲馬多或替利定；
[0046] -阿片樣拮抗劑如納洛酮，納曲酮；
[0047] -混合阿片激動劑/拮抗劑，如丁丙諾啡，噴他佐辛，納布啡；
[0048]-止吐劑包括5-HT3受體詰抗劑，例如格拉司瓊，來立司瓊，昂丹司瓊，多拉司瓊，甲 氧氯普胺和也包括抗多巴胺能藥物如多潘立酮，并且還包括H1受體拮抗劑，諸如，例如，異 丙嗪或美克洛嗪以及毒蕈堿拮抗劑，例如東莨菪堿；
[0049] -作用于中樞神經系統的藥物化合物，如利斯的明，加蘭他敏，他克林，多奈哌齊， 并且還例如普拉克索，腎上腺素，多巴胺，羅匹尼羅，尼古丁，氟奮乃靜，氯丙嗪，苯并二氮革 類，單胺再攝取抑制劑如阿米替林，抗抑郁劑如米安色林；
[0050] _生物堿，如麥角胺，雙氫麥角胺，美西麥角或利舒脲，顛茄生物堿；
[0051] -肽，特別是肽類激素，如胰島素和催產素或凝血因子和生長激素；
[0052] -陽離子活性吲哚化合物，例如N-二甲基色胺，舒馬曲坦或賽洛新；
[0053]-局部麻醉劑如利多卡因，buprivacaine，阿替卡因，普魯卡因；
[0054] -胃腸道活性治療劑，如肉堿氯化物或甲氧氯普胺；
[0055] -肌肉松弛劑，如泮庫溴銨(vancuronium bromide);
[0056] -抗生素如四環素，基于四環素的制劑，卡那霉素，基于卡那霉素的制劑，慶大霉 素，基于慶大霉素的制劑或奎寧；
[0057]-減食欲劑如芬氟拉明或麻黃堿；
[0058]-抗糖尿病藥物諸如二甲雙胍；
[0059] -血小板聚集抑制劑，例如，噻氯匹定或氯吡格雷；
[0060] -抗心律失常藥，如奎尼丁或利多卡因；
[0061] _心臟或心血管藥物如多巴胺，去甲腎上腺素，甲氧明，腎上腺素，維拉帕米，地爾 硫卓，普萘洛爾，可樂定，妥拉唑啉；
[0062] -擬交感神經劑例如沙丁胺醇或特布他林；
[0063] -抗組胺藥，如氯馬斯汀，西替利嗪或氯苯沙明。
[0064] 在一個優選實施方案中，活性物質來自以下組成的組：陽離子吲哚化合物，特別是 選自以下組成的組：陽離子吲哚化合物，N-二甲基_色胺和賽洛新，前述組也包括這些陽離 子活性吲哚化合物的藥學上適宜的鹽。
[0065] 上述陽離子活性物質也可以存在于藥學上合適的鹽的形式。藥學上合適的鹽的實 例包括鹽酸鹽，氫溴酸，氫碘酸，硫酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥 珀酸鹽，馬來酸鹽，葡糖酸鹽，甲磺酸鹽，月桂酸鹽，十二烷酸鹽，肉豆蔻酸鹽，棕櫚酸鹽和硬 脂酸鹽，但不限于這些。
[0066] 離子電滲療法期間的電流的強度應理想地不超過600iiA/cm2的值，從而避免燒皮 膚或皮膚上的燒灼感。起動電壓一般是在0.5至10伏的范圍，這取決于兩個電極和皮膚在兩 者之間的區域之間的電阻，其可以通常為50kQ或更大。
[0067] 在進一步的實施方案中，液體浸漬的載體材料含有陽離子活性物質或其鹽，所述 陽離子活性物質或其鹽的含量為0.1至20wt%，優選0.2至10wt%，更優選為2至10wt%，，最 優選3至5wt %，基于載體材料中液體的總重量。
[0068] 在本發明的液體浸漬的載體材料的液體優選為水或含水溶劑混合物。溶劑混合物 中水的比例優選為至少15wt%，更優選至少40wt%，基于液體的總重量。
[0069]在本發明的進一步的實施方案中，溶劑混合物的水含量或比例是在80至99wt%的 范圍內。
[0070] 術語"含水溶劑混合物"通常包含液體混合物，其中含有水和至少一種另外的溶 劑，所述另外的溶劑是極性水混溶的有機溶劑，例如，醇如乙醇，異丙醇或甘油。
[0071] 本發明還包含以下應用:其中將陽離子活性物質與至少一種另外的活性物質相組 合使用，所述是另外的活性物質選自包括具有中性電荷的活性劑的組，并甚至可能還包括 陰離子活性物質。
[0072] 本發明的系統通常采用能夠通過被動擴散通過皮膚或適于皮膚離子電滲滲透的 活性物質。
[0073] 在進一步的實施方案中，液體浸漬的載體材料可以是水凝膠組合物，在這種情況 下，額外地存在形成凝膠的聚合物，其可從由聚丙烯酸酯或鹽和纖維素衍生物，如羥基丙基 甲基纖維素，羥丙基纖維素或羥基乙基纖維素組成的組中選擇。
[0074] 在離子電滲療法中使用水凝膠制劑是特別有利的，因為，在這種情況下，離子強度 可以通過改變水凝膠中的水的比例進行調整。因此，容易的是，調節離子強度以在任何特定 的情況下優化離子電滲過程的效力。
[0075] 在進一步的實施方案中，在液體浸漬的載體材料中的液體的pH在以下范圍內：3至 8,優選5.5至7,更優選為約6。
[0076]通常優選的是，建立當TTS施加到皮膚時與皮膚pH無顯著差異的pH。在進一步的實 施方案中，皮膚pH值變化±4.0或更小，約± 3.5或更小，約± 3.0或更小，約± 2.5或更小，約 ± 2.0或更小，約± 1.5或更小、，約± 1.0或更小，或約± 0.5或更小。用于調節或建立pH的物 質和緩沖劑是本領域的技術人員已知的。
[0077] 液體浸漬的載體材料可以任選含有其它的添加劑，在這種情況下，添加劑可選自 增溶劑，皮膚滲透增強劑，防腐劑和抗微生物劑。
[0078] 在此背景下，作為一般含義，術語"溶解度改進劑"應被理解為能夠有助于提高陽 離子活性劑在液體中的溶解度的化合物。這是可以通過以下實現:調節存在于液體中的陽 離子活性物質和其它成分之間可能的相互作用，或者額外摻入合適的輔助材料。
[0079] 可替代地，通過改變晶型實現活性物質的溶解度。
[0080] 增溶劑的實例包括水，二醇，如丙二醇和甘油，一元醇如乙醇，丙醇和高級醇，二甲 基亞砜(DMS0)，二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-取代烷基氮雜環烷基-2-酮。
[0081]術語"皮膚滲透增強劑"進一步包含，其中增加活性物質、特別是陽離子活性物質 的皮膚的滲透性的具體化合物。由于這種皮膚透過性的增強，活性物質通過皮膚而進入血 液循環的速率增加。
[0082] 滲透增強劑的實例包括二甲基亞砜(DMSO)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，癸基甲基亞 砜(C 10MS0)，聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)，丙二醇(PG)，丙二醇單月桂酸酯(PGML)，甘油 單月桂酸酯(GML)，卵磷脂，1-取代的烷基氮雜環烷基-2-酮，特別是Indodecylcyl氮雜環庚 燒 _2_酮，醇等。
[0083]滲透增強劑也可以選自植物油，例如，紅花油，棉籽油或玉米油。
[0084]含兩種或多種不同滲透增強劑的組合是同樣可用的。
[0085]作為一般含義，術語"抗微生物劑"是進一步應被理解為適合于防止微生物在藥物 制劑中、特別是在本發明的液體浸漬的載體材料的液體中的生長的試劑。
[0086]合適的抗微生物劑的實例包括氯己定的鹽，例如碘代丙炔丁基氨基甲酸酯或鹽， 尿素醛(Diazolidinyl-Harnstoff)，氯己定二葡糖酸鹽，氯己定醋酸鹽，氯己定異硫化輕酸 鹽或氯己定鹽酸鹽。其它陽離子抗微生物劑也同樣可以使用，例如苯扎氯銨，芐索氯銨，三 氯卡班（Triclocarbon)，聚六亞甲基雙胍，氯化鯨錯基吡啶鐵，氯化甲節乙氧銨 (Methylbenzethoniumchlorid)〇
[0087]其他抗微生物劑包括鹵代酚類化合物，如2,4，f -三氯-2-羥基二苯醚(三氯生）， 對氯間二甲苯酸(parachlorometa Xylenol) (PCMX)，對羥基苯甲酸甲酯和短鏈醇，如乙醇， 丙醇等。抗微生物劑的總濃度優選在〇. 〇 1至2wt%的范圍內，基于其中存在抗微生物劑的液 體的總重量。
[0088] 適宜的載體材料可以是纖維板層，紡織物，針織物，海綿，海綿布，針織-無紡布或 氈織物或氈樣材料等。
[0089] 本發明進一步提供了使用上述系統作為離子電滲貼劑的整體組成部分、優選作為 貼劑的陽極儲庫的方法。 實施例
[0090] 現在將通過舉例的方式參考【附圖說明】本發明及其效果，其中
[0091] 圖1以示意形式表示從下面的、即從皮膚側的視角中的根據本發明的TTS;
[0092] 圖2以示意性的形式示出從上面的、即從背向皮膚側的根據本發明的TTS;
[0093]圖3a，3b，3c和3d以示意形式示出，在分步驟中，含活性物質的載體材料如何從其 分開儲存的包裝中取出并固定至TTS的背襯層。
[0094]圖1表示，1為含活性物質的載體材料，其具有圓形形狀并且已經被放到TTS的左手 區域的位置，而具有在右手側的開口 3的覆蓋膜2給出了電極4的視圖，線上電器5和四個弧 形（弓形)鉤和環帶6a、6b、6c和6d。然后，將含有活性物質的載體材料(未示出）進一步在接 下來的步驟中壓在鉤和環帶6a、6b、6c和6d上，并使其與鉤和環帶6a、6b、6c和6d牢牢固定。 [0095]圖2基本上示出背襯層7,電流供給5和5'通過所述背襯層7并且分別在左側和右側 是可見的。可以在描繪的中心發現具有電池和電子控制的電流供給單元8。
[0096]圖3a在頂部示出背襯層7，在背襯層7上設置有兩個鉤和環帶節段6a和6c，并在底 部示出含活性物質的載體材料1，所述含活性物質的載體材料1處于向上打開的包裝10中， 由被預先剝離的封閉膜打開所述包裝1〇(未描述）。
[0097]圖3b示出含活性物質的載體材料1如何在仍然在打開的包裝10中的同時接近背襯 層7以及鉤和環帶節段6a和6c。
[0098]圖3c顯示了含活性物質的載體材料1如何與包裝10-起從下面在箭頭方向上被按 在鉤和環帶節段6a和6c上以及背襯層7上。
[0099]圖3d示出如何向下去除包裝10,而保持含活性物質的載體材料1固定至所述鉤和 環帶節段6a和6c，并且由此保持含活性物質的載體材料1固定到背襯層上7。
【主權項】
1. 一種用于藥物活性物質的釋放的透皮治療系統(TTS)，其包含背襯層和至少一種含 活性物質的載體材料，其中所述含活性物質的載體材料和背襯層之間具有至少一個固定元 件，其用于將含活性物質的載體材料固定到背襯層上。2. 根據權利要求1所述的TTS，其特征在于，所述固定元件是鉤和環帶的伸長成型的節 段的鉤側。3. 根據權利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述TTS在皮膚上的固定是通過粘貼性 配置的覆蓋貼劑進行的，或者通過背襯層面朝皮膚的一側的平面粘貼或圖案形粘貼的構 造，其中一種或多種含活性物質的載體材料的一個或多個區域至少是無粘貼劑的。4. 根據權利要求1至3中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述背襯層是閉合背襯 層，其是液體和水蒸汽的阻擋層。5. 根據權利要求4所述的TTS，其特征在于，所述閉合背襯層由塑料薄膜如聚乙烯或聚 丙烯或聚酯或聚氨酯或聚酰胺構成，并具有范圍是5至300μπι，優選10至200μπι，更優選12至 150μπι的厚度。6. 根據權利要求1至5中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述伸長成型的鉤和環帶 的形狀與含活性物質的載體材料的形狀相匹配。7. 根據權利要求1至6-項或多項所述的TTS，其特征在于所述含活性物質的載體材料 具有圓形或橢圓形形狀，并且所述伸長成型的鉤和環帶具有弓形環段的形狀，所述弓形環 段具有相應于圓形或橢圓形的液體浸漬的載體材料的半徑的半徑。8. 根據權利要求1至7-項或多項所述的TTS，其特征在于所述伸長成型的鉤和環帶的 寬度可以改變，其中，所述鉤和環帶不覆蓋所述背襯層的整個區域，在TTS中所述含活性物 質的載體材料在所述區域上伸展。9. 根據權利要求8所述的TTS，其特征在于，所述伸長成型的鉤和環帶僅覆蓋所述區域 的一部分，優選被設置在所述區域靠近側邊緣的區，在TTS中所述含活性物質的載體材料在 所述區域上伸展。10. 根據權利要求1至9 一項或多項所述的TTS，其特征在于，包含設置在所述區域的對 側的多個鉤和環帶，在TTS中所述含活性物質的載體材料在所述區域上伸展。11. 根據權利要求1至10-項或多項所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質的載體材 料是液體浸漬的載體材料，其中所述載體材料是無紡布、紡織材料、織物、針織物或者海綿 狀的材料、海綿布或者形成凝膠的聚合物。12. 在鉤和環帶節段的存在下將含活性物質的載體材料固定于TTS背襯層的方法，其中 將在向上地通過預先剝離封閉膜而打開包裝中的含活性物質的載體材料接近背襯層和設 置在其上的鉤和環帶節段，然后，將包裝與存在于其中的含活性物質的載體材料通過壓力 一起按在背襯層上的鉤和環帶節段上，此后將包裝解開并除去，含活性物質的載體材料固 定地留存在鉤和環帶節段以及背襯層。13. 鉤和環帶在將治療活性物質透皮或離子電滲給藥至需要采用這種活性物質治療的 患者的方法中的用途，其用于將含活性物質的載體材料固定到閉合背襯層上。14. 根據權利要求13所述的用途，其特征在于，具有陽離子結構的治療活性物質是在其 分子中具有氨基或亞氨基基團的活性物質。15. 根據權利要求13或14所述的用途，其用于透皮離子電滲給藥鎮痛劑如芬太尼或嗎 啡，止吐劑如格拉司瓊或其他作用于中樞神經系統的藥物如利凡斯的明或加蘭他敏或肽， 特別是肽類激素，如胰島素和催產素或凝血因子和生長激素。16.根據權利要求13至15任一項所述的用途，其特征在于，所述含活性物質的載體材料 是液體浸漬的載體材料，其用作為基質或儲庫，治療活性物質從中釋放到皮膚上，然后被動 地或經由離子電滲增強地透過皮膚。
【文檔編號】A61N1/32GK105873634SQ201480070086
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月17日
【發明人】M·薩梅蒂, R·哈克巴斯, K·舒曼, C·施密茨
【申請人】Lts勒曼治療系統股份公司