一種三七總皂甙透皮劑的制備方法
【專利摘要】一種三七皂甙透皮劑的制備方法，具體步驟為：(1)將三七皂甙依次溶于無水乙醇、蒸餾水中；(2)加熱配制殼聚糖冰醋酸溶液；(3)將中藥提取物與殼寡糖冰醋酸溶液混合；(4)將混合物加入乳化體系進行乳化(5)乳化產物進行交聯反應(6)通過洗滌、沉淀、離心、烘干方式處理交聯反應產物，得到載有中藥提取物的透皮藥膜，所述制備方法簡單，適合規模化工業生產的需要。
【專利說明】
_種三七總阜ft透皮劑的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種透皮劑的制備方法，尤其是一種三七總皂甙透皮劑的制備方法。
【背景技術】
[0002] 三七總皂甙是中藥三七中的主要活性生物堿，現代醫學研究表明三七總皂甙具有 擴張血管、防止血栓形成、抑制血小板聚集、改善腦缺血等多種作用，在臨床上被廣泛用于 缺血性腦血管病的治療并達到較為理想的治療效果，根據藥動學研究結果，三七總皂甙具 有吸收快、代謝快、半衰期短（2. 8小時）的特點，因此在以口服或肌注方式給藥時，要求頻 繁給藥才能維持藥物的有效血濃，故有必要研制其長效制劑。
[0003] 透皮劑是采用親水性高分子材料、保濕劑、交聯劑等與藥物混合而形成的空間網 狀充水交聯體結構，具有載藥量大、無刺激、無致敏、含液體量大、利于藥物釋放和透皮吸收 等優點。醇質體具有藥物包封率高、穩定性好、脂質體膜變形性高及易于攜帶藥物穿過皮膚 黏膜的特性，成為近年來透皮給藥的一個新技術。但其作為局部給藥制劑時，常因液體制劑 臨床給藥不便而被限制利用。本發明將三七總皂甙制備成透皮劑，具有非常重要的生產實 踐意義。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題在于提供一種三七總皂甙透皮劑的制備方法。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明提出以下技術方案：
[0006] -種三七總皂甙透皮劑的制備方法，具體步驟為：
[0007] (1)取三七總皂甙溶于無水乙醇，W/V比為25-30:1，置于密封錐形瓶中，置于磁力 攪拌器上持續攪拌，得溶液A，緩慢加入V/V為16:1的蒸餾水，得中藥A。
[0008] (2)將殼聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比為1-1. 8:32,攪拌溶解得殼聚糖冰 醋酸溶液，其中，攪拌溫度為45-55°C，加熱方式為蒸汽加熱。
[0009] (3)將中藥A溶于步驟⑵殼寡糖冰醋酸溶液中，V/V比為1:3-3:1，得混合溶液 B〇
[0010] (4)將混合物B緩慢加入乳化劑中，高速磁力攪拌35-50分鐘，V/V比為1:35-45， 溫度控制在50-55°C，用pH調節劑將pH調至7. 8-9. 2,其中，乳化設備是帶有隔層的乳化 鍋，轉速1000-2000rpm，得乳化液C后；將超純水緩慢加入乳化液C中，V/V比為1:10-30， 中速攪拌至室溫得穩定的乳化液D。
[0011] (5)連續攪拌乳化液D，將交聯劑戊二醛加入乳化液D中，交聯反應2. 5-3. 5小時， V/V 比為 1:10-2:9，
[0012] (6)交聯反應完成后，低速離心（50rpm，20-30分鐘）后靜置30分鐘，棄上清液，得 固體混合物E。
[0013] (7)用無水乙醇和丙酮交替洗滌沉淀混合物E 2-4次，并離心脫泡處理；
[0014] (8)采用流延法，將反應充分的體系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，從而得到透皮劑藥膜。
[0015] 其中，上述三七總皂甙、無水乙醇按重量體積比為28:1。
[0016] 優選的，上述三七總皂甙的透皮劑的制備方法，其特征在于，所述三七總皂甙粒徑 為50-100 μ m，過100-300目篩，密閉保存備用。
[0017] 優選的，上述三七總皂甙的透皮劑的制備方法，其特征在于，殼聚糖的分子量大于 等于10萬以上。
[0018] 優選的，上述三七總皂甙的透皮劑的制備方法，其特征在于，所述乳化劑 是聚乳酸-羥基乙酸共聚物與吐溫80或司盤80中的一種的混合物，體積比為 98. 5:1. 5-97. 5:2. 5〇
[0019] 優選的，上述三七總皂甙的透皮劑的制備方法，其特征在于，所述pH調節劑是磷 酸鹽緩沖溶液（〇. 2mol/L NaH2P04:Na2HP04S 16:84 ~5. 3:94. 7)或者 0. 2mol/L 氨水。 [0020] 優選的，上述三七總皂甙的透皮劑的制備方法，其特征在于，所述干燥方式是真空 干燥（需在35-45 °C條件）或冷凍干燥。
[0021] 本發明的有益效果是：
[0022] 本發明方中，三七總皂甙為三七的主要活性成分，具有明顯的抗炎、抗菌、抗病毒、 保護肝細胞與免疫調節等多方面的藥理活性。對于局部炎癥如靜脈炎有較好效果，還可以 用于治療慢性肝炎及肝癌等。
[0023] 選擇殼寡糖作為微丸載體，是因為：其本身具有一定的免疫原性，能夠刺激機體 免疫應答；殼寡糖分子與存在于腸內皮細胞上的有害微生物的受體結構相似，能與一定的 毒素、病毒和真菌細胞的表面結合，可作為外源抗原的佐劑減緩抗原的吸收，增加抗原的效 價，從而增強動物體的細胞和體液免疫反應；殼寡糖可促進有益菌如雙歧桿菌等的大量增 殖，而雙歧桿菌可以提高機體的抗體水平，激活巨噬細胞的吞噬活性，從而影響機體的免疫 功能。
[0024] 本發明未采用醫學上公知的透皮劑薄荷油、氮酮、1，2_丙二醇，通過制備殼聚糖緩 釋膜是把藥物溶解并均勻分散在成膜材料中，通過添加無水乙醇，改變膜材料pH，改變皮膚 表面細胞通透性，使藥物順利達到病灶。
[0025] 總之，上述三七總皂甙透皮劑的制備方法，操作簡單，所制備載有中藥混合物的殼 聚糖微球可透過皮膚直達病灶，并在炎癥部位維持較高的藥物濃度，提高藥物生物利用度， 提高機體免疫能力，緩解局部癥狀，見效快，持續時間長，使用方便，實用性強；適合規模化 工業生產的需要。
【具體實施方式】
[0026] 下面結合具體實施例對本發明所述技術方案作進一步的說明。
[0027] 實施例1
[0028] 一種三七總皂甙透皮劑主要包含三七總皂甙，包封率為86. 79±1. 68%。
[0029] 上述一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，具體制備步驟如下：
[0030] (1)將三七總皂甙進行超微粉碎，過200目篩；
[0031] (2)稱取三七總皂甙25g為原料；
[0032] (3)將三七總皂甙加入1L無水乙醇中，室溫，密閉防爆環境下磁力攪拌6小時；
[0033] (4)將步驟（3)中所得溶液置入V/V為16:1蒸餾水，攪拌30min，待用；
[0034] (5)將lg殼聚糖溶于32mL 1 %冰乙酸溶液中，攪拌溶解得殼聚糖冰醋酸溶液，其 中，攪拌溫度為45-55°C，加熱方式為蒸汽加熱；
[0035] (6)將32mL中藥浸膏A溶于步驟（5)殼寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B ;
[0036] (7)將64mL混合物緩慢加入乳化劑中，高速磁力攪拌30分鐘，乳化劑體積為 2560mL，溫度控制在50-55°C，用pH調節劑將pH調至7. 8,其中，乳化設備是帶有隔層的乳 化鍋，轉速lOOOrpm，得乳化液C后；將262. 4mL超純水緩慢加入乳化液C中，中速攪拌至室 溫得穩定的乳化液D;
[0037] (8)連續攪拌乳化液D，將交聯劑戊二醛加入乳化液D中，交聯反應3小時，交聯劑 體積為288. 6mL ;
[0038] (9)交聯反應完成后，低速離心（50rpm，20-30分鐘）后靜置30分鐘，棄上清液，得 固體混合物E ;
[0039] (10)用無水乙醇和丙酮交替洗滌沉淀混合物E 3次，并離心脫泡處理；
[0040] (11)采用流延法，將反應充分的體系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，從而得到透皮劑藥膜。
[0041] 其中，殼聚糖分子量為10萬以上。
[0042] 其中，乳化劑成分是由98%的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和2%的吐溫80組成的。
[0043] 實施例2
[0044] 一種三七總皂甙透皮劑主要包含三七總皂甙，包封率為84. 89±1. 79%。
[0045] 上述一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，具體制備步驟如下：
[0046] (1)將三七總皂甙進行超微粉碎，過300目篩；
[0047] (2)稱取三七總皂甙30g為原料；
[0048] (3)將三七總皂甙加入1L無水乙醇中，室溫，密閉防爆環境下磁力攪拌6小時；
[0049] (4)將步驟⑶中所得溶液置入V/V為16:1蒸餾水，攪拌30min，待用；
[0050] (5)將7. 5g殼聚糖溶于160mL 2%冰乙酸中，攪拌溶解得殼聚糖冰醋酸溶液，攪拌 溫度為45°C，加熱方式為蒸汽加熱。
[0051] (6)將160mL中藥提取物A溶于步驟（5)殼寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
[0052] (7)取上述100mL混合物B緩慢加入乳化劑中進行乳化，高速磁力攪拌40分鐘，乳 化劑體積為4500mL，溫度控制在50°C，用pH調節劑將pH調至8,乳化設備是帶有隔層的乳 化鍋，轉速2000rpm，得乳化液C后，將131mL超純水緩慢加入乳化液C中，中速攪拌至室溫 得穩定的乳化液D。
[0053] (8)連續攪拌乳化液D，將交聯劑戊二醛加入乳化液D中，交聯反應2. 8小時，戊二 醛添加量為1051. 3mL。
[0054] (9)交聯反應完成后，低速離心（50rpm，20-30分鐘）后靜置30分鐘，棄上清液，得 固體混合物E。
[0055] (10)用無水乙醇和丙酮交替洗滌沉淀混合物E2次，并離心脫泡處理；
[0056] (11)采用流延法，將反應充分的體系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，從而得到透皮劑藥膜。
[0057] 其中，殼聚糖分子量為10萬以上。
[0058] 其中，乳化劑成分是由98. 5%的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和1. 5%的吐溫80組成 的。
[0059] 實施例3
[0060] 一種三七總皂甙透皮劑主要包含三七總皂甙，包封率為81. 89±1. 33%。
[0061] 上述一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，具體制備步驟如下：
[0062] (1)將三七總皂甙進行超微粉碎，過100目篩；
[0063] (2)稱取三七總皂甙28g為原料；
[0064] (3)將三七總皂甙加入1L無水乙醇中，室溫，密閉防爆環境下磁力攪拌6小時；
[0065] (4)將步驟（3)中所得溶液置入V/V為16:1蒸餾水，攪拌30min，待用；
[0066] (5)將1. 8g殼聚糖溶于32mL 3%冰乙酸，攪拌溶解得殼聚糖冰醋酸溶液，攪拌溫 度為55°C，加熱方式為蒸汽加熱。
[0067] (6)將64mL中藥提取物A溶于步驟（5)殼寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
[0068] (7)取96mL混合物B緩慢加入乳化劑中進行乳化，高速磁力攪拌50分鐘，乳化劑 體積為3360mL，溫度控制在55°C，用pH調節劑將pH調至9. 2,乳化設備是帶有隔層的乳化 鍋，轉速1200rpm，得乳化液C后，將99mL超純水緩慢加入乳化液C中，V/V比為1:20-1:35， 中速攪拌至室溫得穩定的乳化液D。
[0069] (8)連續攪拌乳化液D，將交聯劑戊二醛加入乳化液D中，交聯反應3. 5小時，戊二 醛添加量為400mL。
[0070] (9)交聯反應完成后，低速離心（50rpm，20-30分鐘）后靜置30分鐘，棄上清液，得 固體混合物E。
[0071] (10)用無水乙醇和丙酮交替洗滌沉淀混合物E3次，并離心脫泡處理；
[0072] (11)采用流延法，將反應充分的體系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，從而得到透皮劑藥膜。
[0073] 其中，殼聚糖分子量為10萬以上。
[0074] 其中，乳化劑成分是由97. 8%的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和2. 2%的吐溫80組成 的。
[0075] 實施例4
[0076] -種三七總皂甙透皮劑主要包含三七總皂甙，包封率為82. 89±1. 33%。
[0077] 上述一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，具體制備步驟如下：
[0078] (1)將三七總皂甙進行超微粉碎，過140目篩；
[0079] (2)稱取三七總皂甙26g為原料；
[0080] (3)將三七總皂甙加入1L無水乙醇中，室溫，密閉防爆環境下磁力攪拌6小時；
[0081] (4)將步驟（3)中所得溶液置入V/V為16:1蒸餾水，攪拌30min，待用；
[0082] (5)將3. 6g殼聚糖溶于64mL 3%冰乙酸，攪拌溶解得殼聚糖冰醋酸溶液，攪拌溫 度為45°C，加熱方式為蒸汽加熱。
[0083] (6)將64mL中藥提取物A溶于步驟（5)殼寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
[0084] (7)將混合物B緩慢加入乳化劑中進行乳化，高速磁力攪拌35-50分鐘，乳化劑體 積為5120mL，溫度控制在55°C，用pH調節劑將pH調至8. 0,乳化設備是帶有隔層的乳化鍋， 轉速lOOOrpm，得乳化液C后，將175mL超純水緩慢加入乳化液C中，V/V比為1:20-1:35， 中速攪拌至室溫得穩定的乳化液D。
[0085] (8)連續攪拌乳化液D，將交聯劑戊二醛加入乳化液D中，交聯反應3小時，戊二醛 添加量為813mL。
[0086] (9)交聯反應完成后，低速離心（50rpm，20-30分鐘）后靜置30分鐘，棄上清液，得 固體混合物E。
[0087] (10)用無水乙醇和丙酮交替洗滌沉淀混合物E 2次，并離心脫泡處理；
[0088] (11)采用流延法，將反應充分的體系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真 空干燥，從而得到透皮劑藥膜。
[0089] 其中，殼聚糖分子量為10萬以上。
[0090] 其中，乳化劑成分是由98. 5%的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和1. 5%的吐溫80組成 的。
[0091] 實施例1-4之一所述三七總皂甙均為市售產品，將各組分用量按照相同比例增加 或減少，所得各組分的重量份數關系均屬于本發明的保護范圍。
[0092] 實施例1-4之一所述中藥材均符合《中國藥典》2010年版二部標準。
[0093] 體外實驗釋放例：
[0094] 將殼聚糖載藥復合膜切割成橫截面積為圓形（S = 2. 190cm2)的樣品留作透皮試 驗備用〃試驗選取SD小鼠（體重20g)，擊頭迅速處死，用剪刀剪取腹部皮膚，再用電動理發 器除去鼠皮的絨毛，將皮膚浸于2mol/L的NaBr溶液中24h，取出分離皮下組織和脂肪，即得 離體鼠皮〃選用無破損的鼠皮浸入生理鹽水中洗滌，直至洗液澄清，于一 20°C冰箱中冷凍 保存"使用前，從冰箱中取出，用生理鹽水反復淋洗，濾紙拭干后用于透皮試驗"將處理好 的皮膚固定于Franz擴散池上，角質層面向外〃接受液應具有接受通過皮膚的藥物的能力， 在體內藥物滲透通過皮膚能很快被皮膚中的血液轉移出去，形成漏槽條件，體外試驗時接 受液也應該提供漏槽條件，接受液應有適宜的pH值（7.2~7. 4)和一定的滲透壓，常用生 理鹽水、格林液和等滲磷酸鹽緩沖液等。本試驗中，擴散池面積為2. 190cm2)，接收池裝滿模 仿人體環境的生理鹽水，整個裝置置于32°C恒溫水浴中，分別在0. 5,1，1. 5, 2. 5, 3. 5,4. 5， 5. 5, 7. 5,9. 5,11. 5, 24h從接受池內取樣1. 0ml，并同時補充入等體積的新鮮生理鹽水，接 收池磁力攪拌設定為300r/min，將所取樣品稀釋一定倍數后，用紫外分光光度計分析樣品 在295nm處的吸收，比較透皮體系的釋藥性能。
[0095]
[0096] 上述參照實施例是對三七總皂甙透皮劑的制備方法的詳細描述，是說明性的而不 是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個實施例，因此在不脫離本發明總體構思下的 變化和修改，應屬本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，具體步驟為： (1) 取三七總皂甙溶于無水乙醇，W/V比為25-30:1，置于密封錐形瓶中，置于磁力攪拌 器上持續攪拌，得溶液A，緩慢加入V/V為16:1的蒸餾水，得中藥A ; (2) 將殼聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中，W/V比為1-1. 8:32,攪拌溶解得殼聚糖冰醋酸 溶液，其中，攪拌溫度為45-55°C，加熱方式為蒸汽加熱； (3) 將中藥A溶于步驟⑵殼寡糖冰醋酸溶液中，V/V比為1:3-3:1，得混合溶液B ; (4) 將混合物B緩慢加入乳化劑中，高速磁力攪拌35-50分鐘，V/V比為1:35-45,溫度 控制在50-55°C，用pH調節劑將pH調至7. 8-9. 2,其中，乳化設備是帶有隔層的乳化鍋，轉 速1000-2000rpm，得乳化液C后；將超純水緩慢加入乳化液C中，V/V比為1:10-30,中速攪 拌至室溫得穩定的乳化液D ; (5) 連續攪拌乳化液D，將交聯劑戊二醛加入乳化液D中，交聯反應2. 5-3. 5小時，V/V 比為 1:10-2:9 ; (6) 交聯反應完成后，低速離心（50rpm，20-30分鐘）后靜置30分鐘，棄上清液，得固體 混合物E ; (7) 用無水乙醇和丙酮交替洗滌沉淀混合物E 2-4次，并離心脫泡處理； (8) 采用流延法，將反應充分的體系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30°C烘箱中真空干 燥，從而得到透皮劑藥膜； 其中，上述三七總皂甙、無水乙醇按重量體積比為28:1。2. 根據權利要求1所述的一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，其特征在于，所述三七 總皂甙粒徑為50-100 μ m，過100-300目篩，密閉保存備用。3. 根據權利要求1所述的一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，其特征在于，，殼聚糖的 分量大于等于10萬以上。4. 根據權利要求1所述的一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，其特征在于，，所述 乳化劑是聚乳酸-羥基乙酸共聚物與吐溫80或司盤80中的一種的混合物，體積比為 98. 5:1. 5-97. 5:2. 5〇5. 根據權利要求1所述的一種三七總皂甙透皮劑的制備方法，其特征在于，所述pH調 節劑是磷酸鹽緩沖溶液（〇· 2mol/L NaH2P04:Na2HP04S 16:84 ~5. 3:94. 7)或者 0· 2mol/L 氨水。
【文檔編號】A61K9/70GK106031717SQ201510110293
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月13日
【發明人】田東奎, 何磊
【申請人】天津法莫西醫藥科技有限公司