一種促進腹部術后胃腸功能恢復的中藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種促進腹部術后胃腸功能恢復的中藥組合物以及該中藥組合物在制備促進腹部術后胃腸功能恢復的藥物中的應用。
【專利說明】
一種促進腹部術后胃腸功能恢復的中藥組合物
技術領域
[0001] 本發明屬于中藥領域，涉及一種中藥組合物，特別涉及一種促進腹部術后胃腸功 能恢復的中藥組合物以及該中藥組合物在制備促進腹部術后胃腸功能恢復的藥物中的應 用。
【背景技術】
[0002] 圍手術期術后胃腸功能障礙(PostoperativeGastrointestinal Disorder)是術 后胃腸道功能未能盡早恢復帶來的一系列癥狀和體征的統稱。幾乎所有中等及以上手術 (尤其是腹部手術)和麻醉都會使術后胃腸功能產生不同程度的影響，一般情況下，腹部術 后小腸需要12~24小時才恢復蠕動，胃動力恢復時間為24~48小時，而結腸則需3~5天。即 整個胃腸道的運動在術后3~5天才能恢復。凡超過此時間胃腸功能未恢復及其帶來的一系 列的癥狀體征則稱之為圍手術期術后胃腸功能障礙。是外科術后最常見的并發癥，發生率 為47.4%，遠超過感染等其他病癥。胃腸功能障礙常見臨床表現為腹脹腹痛，納差，惡心，嚴 重將引起水、電解質及酸解平衡紊亂，腸粘連，吻合口痿，腸道菌群失調和營養障礙。如急性 胃擴張約70%病例發生于腹部手術后;腹部術后約有60~70%發生腸粘連，是急、慢性腸梗 阻的主要原因。同時，胃腸功能與營養密切相關，營養不良者術后并發癥的發生率20倍于無 營養不良者，且住院時間長，費用多，病死率高。腸內營養能夠降低并發癥的發生率、縮短并 發癥的持續時間，感染和非感染并發癥危險性分別降低40.8%和26.6%。這是國際上研究 熱點領域之一。
[0003] 胃腸功能恢復是圍手術期快速康復中的關鍵環節。現代醫學認為，手術創傷、麻 醉、胃腸病變、全身狀況等均會對胃腸功能產生一定的影響。不同的手術對胃腸動力的影響 不盡相同，一般以腹部手術、尤其是胃腸道手術對胃腸動力的影響較大。但是必須指出的 是，除了胃腸外科手術以外，肝膽外科手術、婦科手術、心臟手術、脊柱手術等各類手術、包 括麻醉都會影響胃腸功能，影響手術患者的術后快速康復。同時，手術應激必然引起緊張和 焦慮情緒，從而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(ΗΡΑ)的激素釋放，也是導致胃腸動力紊亂的因 素，慢性應激大鼠可使下丘腦和血中促腎上腺皮質釋放因子等腦腸肽水平明顯發生變化， 并同時引起離體胃竇平滑肌肌條動力下降，提示精神心理應激與術后胃腸運動障礙的關 系。因此，圍手術期術后胃腸功能障礙的發生機制，主要緣于手術創傷、解剖改變、麻醉影響 等因素，故圍手術期促胃腸動力藥不僅需要針對術后胃腸動力障礙的直接治療，比如胃腸 起搏細胞環節的作用，同時應能產生中樞調節作用，改善術后的胃腸動力紊亂。新的圍手術 期全胃腸動力藥的研發與臨床應用將有利于術后患者快速康復。
[0004] 胃腸動力是胃腸功能恢復的基礎。現在常用的胃腸動力藥如嗎丁啉、胃復安、西沙 比利等雖有肯定的療效，但主要用于對癥治療，同時也發現這些藥物均有不同程度的副作 用，在一定程度上限制了其臨床的應用。例如，高劑量的多潘立酮導致QT間期延長，而心血 管事件的發生也使得其風險需要重新評估，而莫沙必利也面臨同樣的困境。相比而言，普盧 卡必利的高選擇性和親和力為其對慢性便秘的治提供了更低的風險。但是，其對上消化道 促動力作用的不足，不能給我們提供一種全胃腸道的促動力藥物。現代醫學目前的術后處 理主要是給予補液、糾正水電解質和酸堿失衡、預防感染、解痙止痛以及胃腸減壓等基礎處 理為主，尚缺乏有效藥物等針對胃腸功能恢復的主動干預措施。國外研發的愛維莫潘是一 種μ受體阻斷劑，可用于術后胃腸功能恢復，但目前尚未在中國上市。因此，目前仍缺乏安全 有效的促進全胃腸動力的中藥及西藥，給臨床用藥帶來極大的困擾，亟待開發出既有良好 療效、又能方便患者服用的胃腸動力中藥新藥提供臨床使用。
[0005] 中醫藥關于胃腸功能方面的論治內容十分豐富，包括六腑以通為用，胃主受納，脾 主運化;脾氣宜升，胃氣宜降，脾胃升降正常等，代表治法有攻下通腑法、行氣通調法、益氣 健脾法、疏肝和胃法等，代表方劑有大柴胡湯、四磨湯、平胃散、五磨飲子、調胃承氣湯等，但 是主要用于內科胃腸道疾病。近年來，也有學者關注到胃腸動力中藥促進術后胃腸功能恢 復問題，開展了一些中醫臨床研究，例如李謹峰[大承氣湯對膽總管結石患者術后胃腸功能 恢復的影響.中國中醫急癥，2010,（5) :745-746]以大承氣湯(大黃12g，芒硝9g，厚樸15g，枳 實12g)胃管注入治療86例膽總管結石術后患者，結果排氣時間、排便時間及進食時間均明 顯縮短，腸鳴音恢復時間、腹脹緩解時間及壓痛減輕時間均明顯降低;王強[大柴胡湯對腹 腔鏡膽囊切除術后胃腸功能恢復的影響.中國中西醫結合外科雜志.2009，15(3):223-225] 觀察大柴胡湯(柴胡、生大黃、枳實、黃芩各l〇〇g，白芍150g、半夏90g、大棗50枚、生姜60g，濃 縮混懸液)對腹腔鏡膽囊切除術后胃腸功能恢復的影響，結果治療組在治療后胃泌素水平 較高(P〈0.05)，腸鳴音恢復時間明顯縮短(P〈0.05)，肛門排氣時間明顯縮短(P〈0.05);許小 娟[參苓白術散治療消化系統惡性腫瘤術后胃腸功能紊亂58例.吉林中醫藥，2006,26(1): 22-23]應用參苓白術散(黨參15g，白術10g，茯苓10g，山藥30g，白扁豆30g，薏苡仁30g，砂仁 l〇g，蓮子肉l〇g，炙甘草5g，桔梗6g)治療消化系統惡性腫瘤術后胃腸功能紊亂58例取得較 好的療效；李桂娥[自擬術后湯對婦科手術后胃腸功能恢復的療效觀察.中國醫藥導報， 2010,7(14) :62-63]觀察自擬術后湯（黨參、黃芪、法夏、竹茹、谷芽、厚樸、大黃、木香）的療 效，結果顯示其對腰硬聯合麻醉下婦科手術患者胃腸道功能恢復有一定作用。
[0006] 上述報道提示中醫藥對促進腹部術后胃腸功能恢復有著一定的療效，但是既往使 用中藥主要以經驗總結和中藥復方為主，成分復雜，不利開發和推廣應用，且缺乏嚴格的科 學研究，亟待開發出針對性強，既有良好療效、又能方便患者服用的單味胃腸動力中藥新 藥及提取其有效成分提供臨床使用。此亦為本專利研發內容的創新之處。
[0007] 檳榔作為藥用最早見于漢代的《李當之本草經》，至南北朝時期，陶弘景則開始有 較詳盡的敘述。李時珍《本草綱目》:檳榔……治瀉痢后重、心腹各種疼痛、大小便氣秘、痰氣 喘急，療各種瘧疾，抵御瘴癘。歷代醫家均用于殺蟲消積降氣，行氣，截瘧。檳榔堿為檳榔的 主要活性物質，早在1932年，Epstein提出，檳榔堿有煙堿樣作用，而近年來的研究發現，檳 榔堿是一種類Μ受體激動劑，但均未提及檳榔堿在腹部術后的全胃腸動力促進作用。
【發明內容】
[0008] 本發明以圍手術期胃腸功能恢復中醫藥研究為切入點，近年來開展了大量的研究 工作，最終篩選出具有全胃腸動力促進作用的中藥組合物。
[0009] -方面，本發明提供了一種促進腹部術后胃腸功能恢復的中藥組合物。
[0010] 其中，該中藥組合物的活性物質為檳榔堿。
[0011] 本發明所述的檳榔堿，包括其藥學上可接受的鹽。
[0012] 所述檳榔堿藥學上可接受的鹽，優選為氫溴酸檳榔堿。
[0013] 本發明所述的檳榔堿，可以從市場上購買，也可以按照如下的方法進行制備：
[0014] 1、檳榔的前處理
[0015] 將檳榔用粉碎機粉碎，全部過3號篩。
[0016] 2、檳榔堿粗提物的制備
[0017] 檳榔堿粗提物可分別按照如下兩種方法進行制備：
[0018] 2.1稀鹽酸提取法
[0019] 取檳榔粉末10kg，用1%的稀鹽酸浸潤后裝入滲漉柱，再用該濃度的稀鹽酸滲漉。 調節滲漉速度，使滲漉液成滴流出。當滲漉液無色時，認為檳榔堿被提取完全。
[0020] 合并并過濾滲漉液，向滲漉液中滴加濃氨水，調節pH使其為7~9，再用三氯甲烷萃 取4~6次。在60°C的條件下減壓蒸餾萃取液，待提取物揮發至恒定體積得紅褐色油狀液體， 即檳榔堿粗提物。或，
[0021] 2.2高濃度乙醇提取法
[0022] 取檳榔粉末10kg，用75%乙醇浸潤后裝入滲漉柱，再用該濃度的乙醇滲漉。
[0023] 調節滲漉速度，使滲漉液成滴流出。當滲漉液無色時認為檳榔堿已被提取完全。
[0024] 將滲漉液減壓蒸餾，揮干后得浸膏，加入鹽酸及適量蒸餾水使其溶解后過濾，棄除 濾渣，向濾液中滴加濃氨水，調節pH使其為7~9，再用三氯甲烷萃取4~6次，在60°C的條件 下減壓蒸餾萃取液，待提取物揮發至恒定體積得紅褐色油狀液體，即檳榔堿粗提物。
[0025] 3、檳榔堿的純化
[0026]分別將檳榔提取物用乙醚溶解之后過濾，待乙醚揮干后，再用高濃度乙醇溶解過 濾，揮干濾液得紅棕色油狀液體，即檳榔堿。
[0027]本發明的檳榔堿，還可進一步的按照如下方法制備為氫溴酸檳榔堿：
[0028] 將純化之后的檳榔堿分別以適量95%乙醇溶解后，用36%的氫溴酸調節pH至2~ 4.5,放于水浴鍋上蒸干(溫度40~50°C)，再用95%乙醇重結晶得白色粉末，即得氫溴酸檳 榔堿。
[0029] 本發明所述的中藥組合物，還包括藥學上可接受的載體，并制成任意可服用的藥 物形式：如：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服 液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏 劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。
[0030] 本發明所述的中藥組合物，優選的是單位劑量的藥物制劑形式。
[0031] 本發明所述的中藥組合物，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的中藥 組合物藥物活性物質0.1-1000mg，其余為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重 量計可以是制劑總重量的0.01-99.99%。
[0032] 本發明所述的中藥組合物在使用時根據病人的情況確定用法用量，如一日1-3次。 一次1-10片等。
[0033] 優選的，本發明所述的中藥組合物為口服制劑。
[0034] 其中，所述口服制劑選自顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸、濃縮丸、口服液和合劑中的 一種。
[0035]本發明所述的中藥組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、 填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包 衣。
[0036]適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
[0037] 本發明所述的中藥組合物可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組 合物。進行反復混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
[0038] 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含有 常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠;非水性載體(它們可以包括食用油），例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規的香味劑或著色劑。
[0039] 本發明所述的中藥組合物，其中所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素 C、EDTA二鈉、 EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基 酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、 乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫 80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺 土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
[0040] 另一方面，本發明提供了該中藥組合物在制備促進腹部術后胃腸功能恢復的藥物 中的應用。
[0041] 促進腹部術后胃腸功能恢復的具體表現為，消除術后胃腸動力障礙所導致的無排 氣、排便、腹脹、腹痛等癥狀，恢復胃腸道消化吸收的正常功能。
【附圖說明】
[0042] 圖1腹部術后犬空腹胃腸運動恢復曲線
[0043] 圖2側腦室注射不同劑量氫溴酸檳榔堿對犬胃腸運動的影響
【具體實施方式】
[0044] 以下通過2個實驗例來說明本發明的中藥組合物在促進腹部術后胃腸功能恢復方 面的的有益效果：
[0045] 實驗例1檳榔堿對犬剖腹探查術后胃腸動力作用的實驗研究 [0046] 實驗材料：
[0047] 1.實驗動物:健康成年畢格犬(Beagle)30只，雄性，體重15.0± 1. Ok。由廣州醫藥 研究總院有限公司實驗動物研究開發中心提供。
[0048] 2.受試藥物:檳榔堿為北京伊諾凱提供，加無菌水溶解至每lml含0.25mg。對照藥 物為等量生理鹽水。
[0049] 3.試劑:丙泊酚注射液，四川國瑞藥業有限責任公司產品。注射用青霉素鈉，四川 制藥制劑有限公司產品。
[0050] 實驗方法和結果
[0051] 方法：用30只畢格犬剖腹探查手術圍手術期模型進行慢性實驗，在胃竇、幽門、十 二指腸、空腸和結腸植入應力傳感器記錄胃腸運動。在頸部留置的靜脈管注射藥物，實驗分 為3組，每組10只，觀察對照組、剖腹探查術組+生理鹽水組、剖腹探查術組+檳榔堿組。造模 過程:術前2周訓練犬，使之適應實驗室環境。術前注射丙泊酚(Pr 〇p〇f〇l)5mg · kg^1基礎麻 醉。術中：靜脈灌流丙泊酚10_20mg · kg< · h'維持麻醉，并青霉素160萬單位靜滴預防感 染，并予氣管插管。在無菌條件下完成下列手術：（1)腹部安裝胃痿管手術:沿腹部正中線切 開腹壁，長約8-lOcm。在賁門下4cm胃體部前璧，距大彎邊緣約2cm處安裝一個不銹鋼胃痿管 (內孔徑2cm X高4cm X底盤直徑3.5cm)，在選好的位置上作二道荷包縫合，用刀在荷包口縫 合內圈沿長軸作一全層切口直達胃內，痿管旋轉入胃腔內，分別扎緊二道荷包縫線。在腹壁 正中切口左緣旁開約2cm處皮膚作一切口，將痿管安置在腹壁上，旋接上套管外套，最后將 管塞旋入管莖塞緊，以經胃給藥。（2)胃腸應力傳感器的放置:全部犬用5個高靈敏度應力傳 感器分別縫在胃竇（幽門上2cm)、幽門、十二指腸(幽門下5cm)、空腸(Treitz韌帶下lcm)及 遠端結腸(降結腸中部)漿膜上以記錄胃腸的機械收縮活動。應力傳感器導線由不銹鋼套管 引出體外。（3)在犬一側頸外靜脈內置PE-90硅膠管，以備靜脈給藥和抽血化驗，用150IU/ml 肝素封管，頸外靜脈插管通過切口旁側皮下安裝的鋁合金管道從頸部引出體外。術后:連續 3天靜滴160萬單位青霉素預防感染。
[0052]胃腸運動記錄:實驗前禁食12h以上，實驗時動物在清醒自由狀態下站立于巴甫洛 夫臺上進行胃腸運動記錄。術后1-3天，先觀察120min做基礎對照，后根據分組分別給予干 預，觀察給藥前后作用。觀察指標:振幅指數(Motor Index，MI g) :MI =單位時間收縮波振 幅總和。
[0053] 統計學處理：應用SPSS 17.0統計軟件分析數據.各組實驗數據以表示，t檢 驗，P<0.05為差異有統計學意義。
[0054] 結果：
[0055] (1)對照組：消化間期出現典型的消化間期移行性復合運動(MMC)周期；剖腹探查 手術組:術畢當日麻醉期及術后1~3日清醒狀態，消化間期胃腸運動沒有MMC周期，沒有位 相收縮。術后1~3d，分別經靜脈置管注射檳榔堿或生理鹽水。術后3d，生理鹽水組胃竇、幽 門、十二指腸、空腸和結腸振幅指數明顯下降，下降（45.01±5.18) %~(89.41 ±10.62) % (P<0.01)，檳榔堿給藥后能恢復至對照組胃腸運動水平，與生理鹽水組相比較，檳榔堿能 明顯增強術后胃腸動力（均Ρ<〇·〇1)。（表1)。
[0056] (2)剖腹探查術后0~3日，經靜脈注射給予0.25mg檳榔堿可克服術后消化間期胃 腸動力紊亂，重新出現MMC及位相收縮，明顯增加胃腸動力。給藥后胃、幽門、十二指腸、空腸 和結腸振幅指數增加（98.16±13.64)%~（329.26±67.61)%(均？<0.01)，且給予0.0611^ 檳榔堿促胃腸動力作用不明顯，至〇.125mg方可增強十二指腸、空腸胃腸運動，隨著檳榔堿 由低劑量至高劑量依次增強，其作用強度也依次增強(表2)。
[0057] 結論：
[0058]檳榔堿可明顯增強犬剖腹探查手術后胃腸收縮運動，呈作用強度-效應反應，檳榔 堿具有全胃腸道促動力作用。
[0059]表1檳榔堿對犬剖腹探查術后胃腸振幅指數作用(MI · g/120min，n = 10)
[0060]
[0061 ] 注:*與對照組比較，p < 0.01，Λ與生理鹽水組相比較，p < 0.01 [0062]表2檳榔堿對犬剖腹探查術后胃腸動力劑量反應(ΜΙ · g/120min，n = 10)
[0063]
[0064] 注：與給藥前比較，*ρ<0·05,林ρ<0·01 ·
[0065] 實驗例2側腦室注射氫溴酸檳榔堿對術后犬胃腸動力的影響 [0066] 實驗材料：
[0067] 1.實驗動物:健康成年畢格犬(Beagle)30只，雄性，體重15.0± 1. Ok。由廣州醫藥 研究總院有限公司實驗動物研究開發中心提供。
[0068] 2.受試藥物:檳榔堿為北京伊諾凱提供，加無菌水溶解至每lml含0.25mg。對照藥 物為等量生理鹽水。
[0069] 3.試劑:丙泊酚注射液，四川國瑞藥業有限責任公司產品。注射用青霉素鈉，四川 制藥制劑有限公司產品。
[0070] 實驗方法和結果
[0071] 方法：用10只畢格犬剖腹探查手術圍手術期模型進行慢性實驗，在胃體、胃竇、十 二指腸、空腸和結腸植入應力傳感器記錄胃腸運動。在頸部留置的靜脈管注射藥物，實驗分 為2組，每組5只，剖腹探查術組+生理鹽水組、剖腹探查術組+檳榔堿組。造模過程:術前2周 訓練犬，使之適應實驗室環境。術前注射丙泊酸(Propofol)5mg · kg^1基礎麻醉。術中：靜脈 灌流丙泊酚10_20mg · kg< · h'維持麻醉，并青霉素160萬單位靜滴預防感染，并予氣管插 管。在無菌條件下完成下列手術：（1)腹部安裝胃痿管手術:沿腹部正中線切開腹壁，長約8-10cm。在賁門下4cm胃體部前璧，距大彎邊緣約2cm處安裝一個不銹鋼胃痿管（內孔徑2cm X 高4cm X底盤直徑3.5cm)，在選好的位置上作二道荷包縫合，用刀在荷包口縫合內圈沿長軸 作一全層切口直達胃內，痿管旋轉入胃腔內，分別扎緊二道荷包縫線。在腹壁正中切口左緣 旁開約2cm處皮膚作一切口，將痿管安置在腹壁上，旋接上套管外套，最后將管塞旋入管莖 塞緊，以經胃給藥。（2)胃腸應力傳感器的放置:全部犬用5個高靈敏度應力傳感器分別縫在 胃體（胃竇上4cm)、胃竇(幽門上2cm)、十二指腸(幽門下5cm)、空腸(Treitz韌帶下lcm)及遠 端結腸(降結腸中部)漿膜上以記錄胃腸的機械收縮活動。應力傳感器導線由不銹鋼套管引 出體外。（3)在犬一側頸外靜脈內置PE-90硅膠管，以備靜脈給藥和抽血化驗，用150IU/ml肝 素封管，頸外靜脈插管通過切口旁側皮下安裝的鋁合金管道從頸部引出體外。術后:連續3 天靜滴160萬單位青霉素預防感染。（4)側腦室插管:在立體定位儀下，沿兩外耳孔連線中 點，旁開〇· 5cm用顏鉆各鉆一孔，放置一長2.5cm中空金屬管，深入2cm，后用牙托粉固定。 [0072] 一周后，行雙側頸迷走神經切斷術。再分別先觀察120min做基礎對照，后根據分組 分別給予干預(側腦室注射生理鹽水或檳榔堿），觀察給藥前后作用。
[0073]胃腸運動記錄:實驗前禁食12h以上，實驗時動物在清醒自由狀態下站立于巴甫洛 夫臺上進行胃腸運動記錄。術后1-3天，先觀察120min做基礎對照，后根據分組分別給予干 預（側腦室注射生理鹽水或檳榔堿），觀察給藥前后作用。觀察指標：振幅指數（Motor Index,MI g):MI =單位時間收縮波振幅總和。
[0074] 統計學處理：應用SPSS 17.0統計軟件分析數據.各組實驗數據以.? ± 5表示，t檢 驗，P<0.05為差異有統計學意義。
[0075] 結果：
[0076] (1)腹部手術后，手術當日（0天)術畢麻醉期（圖1B)及術后1天清醒期，胃體、胃竇、 十二指腸、空腸和結腸在120min內均沒有出現MMC周期，沒有位相收縮（圖1C)，至術后第3 天，出現不典型MMC周期，胃竇-十二指腸協調運動出現（圖1D)。結果表明，術畢當日和術后1 天胃腸動力明顯下降，術畢當日麻醉期比術后清醒期下降更明顯，胃腸振幅以十二指腸及 空腸下降最為明顯，至術后3天開始恢復比較正常的胃腸運動。術后胃竇十二指腸協調性為 (31·8±4·2)%，明顯低于對照組(P < 0 · 05)。
[0077] 注：圖1Α:生理鹽水組正常對照圖，可見由胃體傳導至空腸的完整的MMC周期，結腸 連續出現高幅的推進性收縮波，斜線表示MCCIII相的傳播。圖1Β:腹部術后，在丙泊酚維持 麻醉下胃腸運動情況，MMC周期性收縮消失，運動明顯被抑制。圖1C:術后第1天，MMC消失，胃 腸收縮運動不協調，箭頭處顯示十二指腸至空腸的同步收縮，結腸未見蠕動收縮。圖1D:術 后第3天，出現不典型MMC周期，胃竇-十二指腸協調運動出現，結腸出現高幅推進性收縮波。 [0078] (2)如表3所示，手術當日（0d)麻醉期及術后1~3d清醒期，經側腦室插管給予氫溴 酸檳榔堿〇.〇6mg · 15kg · 25ul均可明顯使胃體、胃竇、十二指腸、空腸及結腸運動增強，振 幅指數分別增加（187.1 ±47.2) %，（210·2±58·5) %，（192·9±59·9) %，（224.6土 69.2)% ,(153.6±42.3)%(均Ρ<0.05)。手術當日及術后1、3d出現的低振幅波型被氫溴酸 檳榔堿打斷，代之出現高頻率和高振幅的波型，并呈劑量反應效應(圖2)。結果表明，檳榔堿 使術后胃體、胃竇、十二指腸、空腸和結腸振幅指數增加。結果同時表明，給檳榔堿后，手術 當日麻醉期及術后清醒狀態胃竇十二指腸協調運動明顯增加，分別增加(62.5 ± 7.1) %和 (74.6±6.9)%(均卩<0.05)(表3)。
[0079]表3氫溴酸檳榔堿對腹部術后胃體、胃竇、十二指腸、空腸及結腸振幅指數比較(g/ 120min，X土S，n = 5)
[0080]
[0081 ] 注:與同部位給藥前相比較，*P〈0.05 ·
[0082] (3)為了進一步了解側腦室注射檳榔堿的作用途徑，于腹部術后一周行雙側頸迷 走神經切斷術，阻斷神經下行通路。結果顯示，雙側頸迷走神經切斷后，胃體、胃竇、十二指 腸、空腸及結腸運動增強，振幅指數分別增加（37.1 ±17.2) %，（40.2±8.2) %，（22.9土 9.1)%，（32.3±7.9)%，（15.2±6.3)%，與迷走神經切斷前相比較，差異具有統計學意義。
[0083] 結論：
[0084]側腦室注射氫溴酸檳榔堿可明顯增強犬腹部手術后胃腸收縮運動，呈作用強度_ 效應反應，迷走神經參與了檳榔堿中樞給藥后對胃腸動力作用的絕大部分介導作用。
[0085] 實施例1
[0086] 將1~2g枸緣酸溶于100~200ml純化水中，加入淀粉150~300g分散均勻，加熱糊 化，制成5~15%淀粉漿，備用。取0.5~2g氫溴酸檳榔堿與0 . lg淀粉混合均因，加入適量淀 粉漿，制軟材，過16目篩，將濕粒40°C~60°C干燥，用16目篩整粒，加入適合的填充劑，壓片， 制備為片劑。
[0087] 實施例2
[0088]取0.5~2g氫溴酸檳榔堿溶于10ml純化水中，加入適量淀粉，混合均勻后制粒，粉 碎，過120目篩，裝入空心膠囊中，制備為膠囊劑。
[0089] 實施例3
[0090]取0.1~4g氫溴酸檳榔堿溶于10ml純化水中，加入適量淀粉，混勻，噴霧干燥，加入 淀粉或麥芽糊精等常規賦形劑適量，粉碎，混勻，干法制粒，干燥，即得顆粒劑。
[0091] 實施例4
[0092]取0.5~4g氫溴酸檳榔堿溶于1000ml無菌生理鹽水中，，充分溶解后過濾，采用本 領域公知的方法灌注、熔封、滅菌即得。
【主權項】
1. 一種促進腹部術后胃腸功能恢復的中藥組合物，其特征在于，活性成分為檳榔堿。2. 如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述檳榔堿包括檳榔堿藥學上可接受 的鹽。3. 如權利要求2所述的中藥組合物，其特征在于，所述檳榔堿為氫溴酸檳榔堿。4. 如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，還包括藥學上可接受的載體。5. 如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于，可進一步制成任意形式的制劑。6. 如權利要求5所述的中藥組合物，其特征在于，優選制成口服制劑。7. 如權利要求1-6任一所述的中藥組合物，在制備促進腹部術后胃腸功能恢復的藥物 中的應用。8. 如權利要求7所述的應用，其特征在于，用于促進腹部術后胃腸動力障礙導致的無排 氣、排便、腹脹、腹痛等癥狀的恢復。
【文檔編號】A61P1/14GK106038559SQ201610579178
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月21日 公開號201610579178.5, CN 106038559 A, CN 106038559A, CN 201610579178, CN-A-106038559, CN106038559 A, CN106038559A, CN201610579178, CN201610579178.5
【發明人】陳志強, 曹立幸, 陳其城, 蔣志
【申請人】廣州中醫藥大學第二附屬醫院