一種治療類風濕性關節炎的藥物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的化合物和藥學上可接受的載體，所述化合物具有下列結構：本發明的藥物組合物包括上述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、異構體、基于上述化合物基礎上的藥物前體或以上所述形式的任意混合物。這些化合物可用于制備預防和/或治療類風濕性關節炎的藥物。
【專利說明】
一種治療類風濕性關節炎的藥物
技術領域
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體的說，本發明涉及一種治療類風濕性關節炎的藥物。
【背景技術】
[0002] 類風濕性關節炎(RA)是一種以關節滑膜炎為主要特征的慢性全身性自身免疫性 疾病。滑膜炎持久反復發作，可導致關節內軟骨和骨的破壞，關節功能障礙，甚至殘廢。血管 炎病變累及全身各個器官，故本病又稱為類風濕病。其臨床表現為慢性、對稱性、進行性多 關節炎、關節外病變等，隨著病情的進展、或失治誤治，繼而發生全身多系統受累。該病好發 于手、腕、足等小關節，反復發作，呈對稱分布。早期有關節紅腫熱痛和功能障礙，晚期關節 可出現不同程度的僵硬、楔形變等畸形和功能嚴重受損，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易導 致機體殘疾。從病理改變的角度來看，RA是一種主要累及關節滑膜，以后可逐漸波及到關節 軟骨、骨組織、關節韌帶和肌腱，其次為漿膜、心、肺及眼等結締組織的廣泛性炎癥性疾病。 RA的全身性表現除關節病變外，還有發熱、疲乏無力、心包炎、皮下結節、胸膜炎、動脈炎、周 圍神經病變等。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物。
[0004] 為了實現本發明的目的，本發明提供一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物，所 述藥物組合物包含有效量的化合物和藥學上可接受的載體，所述化合物具有下列結構：
[0005]
?
[0006] 優選地，所述藥學上可接受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑或矯 正劑。
[0007] 優選地，所述稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。
[0008] 優選地，所述稀釋劑為乳糖。
[0009] 優選地，所述藥物組合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
[0010] 本發明還提供化合物在制備治療類風濕性關節炎的藥物中的用途，該化合物具有 下列結構：
[0011]
[0012]本發明的藥物組合物包括上述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、異構體、 基于上述化合物基礎上的藥物前體或以上所述形式的任意混合物。這些化合物可用于制備 預防和/或治療類風濕性關節炎的藥物。
[0013] 本文所用的術語"藥學上可接受的"指不消除本文所述的化合物的生物學活性或 性質的物質，如載體或稀釋劑。這類物質被施用于個體不導致不希望的生物學作用或者不 以有害方式與包含它的組合物中的任何組分相互作用。
[0014] 如本文所用的術語"藥學上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質、包 衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、 防腐劑、藥物穩定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等和其組合，這 是本領域技術人員所熟知的（例如參見Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed .Mack Printing Company，1990，pp · 1289-1329)。除了與活性成分不相容的載體外，在治 療或藥物組合物中考慮使用任何常規載體。
[0015] 本發明的藥物組合物包括上述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、異構體、 基于上述化合物基礎上的藥物前體或以上所述形式的任意混合物。這些化合物可用于制備 預防和/或治療類風濕性關節炎的藥物。
【具體實施方式】
[0016] 以下通過【具體實施方式】的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限 制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本 發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。
[0017] 實驗例本發明化合物對大鼠血清TNF-α的影響
[0018] 目標化合物：
123 RA是一種全身性自身免疫性疾病，炎癥細胞及其釋放的細胞因子在關節炎癥反應 過程中起著重要作用。現代醫學研究發現，在滑膜浸潤的炎癥細胞中，T淋巴細胞比B淋巴細 胞數量多，在炎癥部位的關節積液和滑膜組織中，可檢測到多種細胞因子，而且隨著新的細 胞因子不斷發現，RA關節內細胞因子檢出的數口也在不斷的增加，如TNF-a、IL-6、IL-8等， 其中TNF-a介導的炎癥反應最為突出。可見，在RA病變過程中，炎性細胞因子異常活躍已得 到公認，特別是大鼠血清TNF-a含量顯著升高與本病密切相關。 2 八月齡SPF級健康雌性SD大鼠40只，體重(350± 10)g。Π 型膠原、完全弗氏佐劑(美 國Sigma公司生產）；大鼠 TNF-a酶聯免疫檢測試劑盒(美國R&D公司生產）。 3 分為空白組10只、模型組10只、本發明化合物組10只和甲氨蝶呤組10只。取Π 型膠 原蛋白溶解于〇. 1 mol/L醋酸中，配成濃度為2mg/mL的溶液，4°C過夜。次日與完全弗氏佐劑 以1:1體積混合制成乳狀液。用注射器反復抽吸，直至混和物完全、充分乳化，以乳化物滴入 水中不松散，成滴狀浮于水而為乳化完全。取乳化后的膠原誘導性類風濕關節炎模型(CIA) 造模劑，除空白組外，用75%酒精對大鼠尾根部、背部、右后足足趾部進行消毒后，按0.4mL/ 只于上3點皮內注射，見到圓形皮丘腫起，為注射成功。造模后第7天用同樣方法3點加強注 射1次。加強注射后，大鼠足爪嚴重腫脹、踩關節直徑增長幅度多12mm、后爪體積增長幅度多 0.80mL為造模成功。
[0022] 造模后第14天起開始給藥。模型組:給予生理鹽水灌胃lmL/1000g體重;本發明化 合物組:0.05g的化合物加1000mL生理鹽水配制成混懸液，給予灌胃lmL/1000g體重；陽性藥 甲氨蝶呤組:〇. 〇5g的甲氨蝶呤加1000mL生理鹽水配制成混懸液，給予灌胃lmL/1000g體重。 以上均每日1次，連續給藥21d。
[0023] 將大鼠經腹腔麻醉后，股動脈取血4mL左右，以3000r/min離心20min，吸取血清備 用，大鼠血清TNF-α按照檢測試劑盒的要求的方法進行測定。
[0024]采用SPSS15.0統計軟件包對各項檢測數據進行方差分析，所有分析數據結果均采 用均數土標準差（5 士幻表示，P〈0.05為存在差異，具有統計學意義。
[0025] 對各組大鼠血清TNF-α影響變化比較(ng/L，i ± s)見下表
[0026]
[0027] 與空白組比較，*P〈0.05;與模型組比較，#P〈0.05;與陽性藥組比較，Δ P〈〇. 05。 [0028]本實驗結果表明，本發明化合物可以有效緩解RA關節的腫脹程度，明顯降低TNF-a 的含量，從而阻斷炎癥反應，改善關節功能，延緩RA的進程，減輕RA的破壞作用。說明本發明 化合物對RA有明顯治療作用，為臨床應用提供了科學的實驗研究佐證。
【主權項】
1. 一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量 的化合物和藥學上可接受的載體，所述化合物具有下列結構：2. 根據權利要求1所述的治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥學上 可接受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑或矯正劑。3. 根據權利要求2所述的治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑 為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。4. 根據權利要求3所述的治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑 為乳糖。5. 根據權利要求2所述的治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組 合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。6. 化合物在制備治療類風濕性關節炎的藥物中的用途，其特征在于，該化合物具有下 列結構：
【文檔編號】A61P19/02GK106038557SQ201610560570
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月18日
【發明人】李振芳
【申請人】李振芳