密蒙花及其提取物作為制備治療肺源性心臟病的藥物的應用
【專利摘要】本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種天然植物藥材和/或其提取物在制備治療心臟病的藥物中的應用。本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療肺源性心臟病的藥物中的應用。本發明所述的密蒙花是馬錢科植物密蒙花花蕾、花序或其全株，所述的提取物為密蒙花粉碎后在室溫浸提或者加熱回流或者超臨界萃取中所獲得的提取物，提取所使用的溶劑為水與乙醇以任何比例相混溶的液體；或者是乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯等有機溶劑以任何比例相混溶的液體；或者是液態CO2。本發明所述的密蒙花和/或其提取物可以單獨作為主要活性成分制成藥物制劑，也可以與其它成分共同作為主要活性成分制成藥物制劑。
【專利說明】
密蒙花及其提取物作為制備治療肺源性心臟病的藥物的應用
技術領域
[0001] 本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種天然植物藥材和/或其提取物在制備治 療心臟病的藥物中的新應用。 技術背景
[0002] 自上個世紀90年代以來，心臟病以發病范圍廣、發病頻率高及其危害性大已逐漸 成為我國城鄉居民的主要死因，目前已占總死亡人數的35%，是危害我國國民健康的第一 大殺手。目前心臟病多以手術及西藥進行治療，然而由于西藥治療心臟病副作用大，常引起 諸多不良反應，導致對患者的肝、腎、腸、胃等器官傷害很大，在此情況下，人們試圖尋找一 個更為合適的方法，而中醫藥在這方面正是自己的優勢，中醫藥治療心臟病不但對患者的 心臟有獨到之處，而且對其它臟腑也有調理，保健作用。
[0003] 密蒙花Buddleja officinalis Maxim.為馬錢科植物，在《中國藥典》2010版所載 功能與主治為"清熱養肝，明目退翳。用于目赤腫痛，多淚羞明，眼生翳膜，肝虛目暗，視物昏 花〇
[0004] 歷代本草及各少數民族藥用典籍均將密蒙花作為"養肝明目"藥使用，特別是作為 "眼科圣藥"使用。在此之前，有諸多關于密蒙花在制備眼科以及肝臟方面的治療藥物中應 用的專利申請及文獻報道，但是密蒙花在治療心臟病方面尚無文獻報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種密蒙花和/或其提取物在制藥領域中的新應用。
[0006] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療心臟病的藥物中的應用。
[0007] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療冠心病的藥物中的應用。
[0008] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療風濕性心臟病的藥物中的應用。
[0009] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療高血壓性心臟病的藥物中的應用。
[0010] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療肺源性心臟病的藥物中的應用。
[0011] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療心肌病的藥物中的應用。
[0012] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療心臟腫瘤的藥物中的應用。
[0013] 本發明涉及密蒙花和/或其提取物在制備治療血管病變的藥物中的應用。
[0014] 本發明所述的密蒙花是馬錢科植物密蒙花花蕾、花序或其全株，所述的提取物為 密蒙花粉碎后在室溫浸提或者加熱回流或者超臨界萃取中所獲得的提取物，提取所使用的 溶劑為水與乙醇以任何比例相混溶的液體;或者是乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯等有機溶 劑以任何比例相混溶的液體;或者是液態C0 2。
[0015] 本發明所述的密蒙花和/或其提取物可以單獨作為主要活性成分制成藥物制劑， 也可以與其它成分共同作為主要活性成分制成藥物制劑。
[0016] 本發明所述的藥物劑型包括各種口服、注射、腔道、經皮等不同給藥途徑的藥用物 制劑。可以是本發明所述原料與相應的藥用輔料經常規工藝制成的膠囊、片劑、顆粒劑、丸 劑、外用搽劑、噴劑、注射劑等，也可以是本發明所述原料與其它中藥材組成的復方制劑。
[0017] 本發明提供了密蒙花和/或其提取物的新應用，為心臟病治療提供了新的天然藥 物植物。本發明主要用于對冠心病、風濕性心臟病、高血壓性心臟、肺源性心臟、心肌病、心 臟腫瘤、血管病變的綜合治療。本發明所制成的藥物制劑經動物試驗及臨床試驗表明無明 顯不良反應及毒副作用，能為患者提供安全、高效的治療心臟病的天然藥物新產品。
[0018] 本發明藥物安全性試驗：
[0019] -、急性毒性試驗
[0020] 1材料與方法
[0021 ] 1.1.1動物:健康合格清潔級昆明種小鼠40只，體重18~22g，雌雄各半，由昆明醫 科大學試驗動物中心提供。
[0022] 1.1.2受試藥物及其配制：密蒙花膠囊（制法見實施例2，下同）由云南名揚藥業有 限公司提供，規格〇.5g/粒。取40粒密蒙花膠囊除去膠囊外殼，傾出藥粉，于研缽中研磨5min 后逐漸加入2 %的羧甲基纖維素鈉，配為糊狀混懸液，粘稠，終末濃度為40 %，為密蒙花膠囊 的最高濃度。
[0023] 1.2試驗方法
[0024] 參照《中藥新藥研究指南》(藥學、藥理學、毒理學），在室溫22°C的實驗室中，反復 預試小鼠灌服膠囊40g/kg(膠囊混懸液最大濃度和最大容量），觀察一周小鼠毒性反應和死 亡情況，未能測出膠囊灌胃LD50值，故選用最大耐受量試驗。
[0025]選取20只健康合格清潔級昆明種小鼠，雌雄各半，用膠囊混懸液24h內灌胃，給藥 容量為0.2ml/10g體重，然后自由飲水和覓食，觀察一周，記錄小鼠食欲、體重、體位、呼吸、 翻正反射等情況。
[0026] 1.3試驗結果
[0027]小鼠灌胃膠囊混懸液1周內無一例死亡，進食和飲水無異常改變，如表1所示。
[0028]表1小鼠灌服密蒙花膠囊后結果(X 士S)
[0029]
[0030] 觀察7天內，服藥小鼠死亡和明顯異常現象發生。經頸椎脫白處死解剖每只動物并 與正常小鼠對照，裸眼下，心、肝、脾、肺、腎、腦等無異常發現。
[0031] 本試驗結果，小鼠灌服膠囊最大濃度和最大容積，即40g/kg體重，為人體服用量的 666倍，未見毒性發生。
[0032]本發明藥效學試驗：
[0033]二、迷蒙花膠囊抗實驗性動脈粥樣硬化作用 [0034] 1材料與方法
[0035] 1.1試劑與藥物膽固醇、膽鹽購于天津市永大化學試劑公司;豬油自制;蛋黃粉與 全脂奶粉市場購買;基礎飼料由昆明醫科大學實驗動物中心提供。丙二醛(MDA)和超氧化物 歧化酶(S0D)檢測試劑盒:南京聚力生物醫學工程研究所。兔抗鼠細胞間黏附分子-1(ICAM-1)抗體、過氧化物酶(HRP)標記羊抗兔IgG、即用型SABC (過氧化物酶)免疫組化試劑盒及DAB 顯色液(武漢博士德生物工程有限公司）。密蒙花膠囊由云南名揚藥業有限公司研制。
[0036] 1 · 2儀器5804R低溫超速離心機(德國eppendorf公司）；UV-2401分光光度儀（日本 島津）;AMS-18A全自動生化分析儀(張家口奧普森科技發展有限公司）；奧林帕斯CH30光學 顯微鏡。
[0037] 1.3分組及取材健康SD大鼠30只κΛ體重（205±20)g，購自昆明醫科大學實驗動 物中心。將大鼠隨機分為組3組:對照組、模型組和中藥組，每組10只。對照組喂食以標準飼 料，模型組和迷蒙花膠囊組喂以高脂飼料（1 %膽固醇、0.1 %膽鹽、10%豬油、5%蛋黃粉、 5%全脂奶粉、78.9%基礎飼料），迷蒙花膠囊組在喂以高脂飼料的同時給以密蒙花膠囊。各 組均自由飲水，連續喂養8周后急性處死，腹腔靜脈取血，離心取血清，-20°C冰箱放置，大鼠 迅速開胸取出主動脈胸腹段血管，清除周圍組織，-70°C冰箱保持，備用。
[0038] 1.4生化指標測定測定血清膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白（LDL-C)、 高密度脂蛋白（HDL-C)。血清MDA水平和S0D活性測定按試劑盒說明書操作。
[0039] 1.5光鏡組織學檢測在大鼠主動脈弓與胸主動脈交界處取材，10%中性甲醛固 定，石蠟包埋，制備橫切面石蠟切片，厚度約4微米，HE染色，光鏡觀察。
[0040] 1.6主動脈管壁ICMA-1檢測腹主動脈剪切0.6cm左右一段血管，10%中性甲醛固 定，其余的血管用于提取蛋白，75%乙醇脫水，石蠟包埋橫切面切片，厚4微米，每隔4張取1 張，每份血管標本5張片子。SABC免疫組織化學法檢測ICMA-l:3%H 2〇2室溫封閉min，以滅火 內源性酶，沸水浴修復后，正常三羊血清室溫封閉阻斷非特異性結合，兔抗大鼠 ICMA-1抗體 (l:100)37°Clh，生物素化三羊抗兔IgG37°C孵育20min，PBS洗后滴加試劑SABGDAB顯色，蘇 木素輕度復染，脫水，透明，封片、顯微鏡觀察，以不加兔抗大鼠 ICMA-1抗體的切片作為陰性 對照，陽性細胞的細胞膜和細胞質染成黃褐色，提示有ICMA-1表達。選取細胞分布均勻的高 倍視野作為觀察區，將鏡下陽性細胞數同總細胞數相比較，得到陽性細胞的表達率，每份血 管標本取其4張片子的平均值，得出ICMA-1陽性細胞表達率
[0041] 1.7主動脈血管壁ICMA-1蛋白表達量檢測提取蛋白，將蛋白提取液進行SDS-聚丙 烯酰胺凝膠電泳，然后轉膜，5 %脫脂奶粉37 °C封閉lh，TBS洗膜后，先與兔抗大鼠 ICMA-1抗 體（1:100)4°C過夜反應，再與過氧化物酶(HRP)標記羊抗兔IgG(l :200)37°C反應lh，T-TBS 洗膜，DAB顯色，分析。
[0042] 1.8統計學處理所有實驗數據采用SPSS11.5軟件包統計分析。
[0043] 2結果
[0044] 2.1血脂的比較模型組大鼠血清TC、TG和LDL-C水平明顯高于對照組，迷蒙花膠囊 能顯著降低動脈粥樣硬化(AS)大鼠 TC和LDL-C水平，而對TG和HDL-C影響不明顯(見表2)。
[0045] 表2 血清TC、TG、LDL-C及HDL-C水平（X:士S)
[0046]
[0047] 與對照組比較，叩<0.05，中<0.01;與模型組比較。午<0.01。
[0048] 2.2氧自由基相關指標的比較模型組大鼠血清MDA水平明顯高于對照組，，而SOD活 性則明顯降低，迷蒙花膠囊能降低MDA水平，提高S0D活性(見表3)。
[0049] 表3血清MDA水平及S0D活性(7士S)
[0050]
[0052] 與對照組比較，叩<0.05，中<0.01;與模型組比較。午<0.01。
[0053] 2.3主動脈壁組織形態學的改變肉眼觀測3組動物主動脈內膜無明顯差異，光學 顯微鏡下觀察，對照組大鼠動脈壁內皮完整光滑無損傷，平滑肌排列整齊;模型組大鼠動脈 壁內皮細胞腫脹，部分內皮細胞脫落，平滑肌排列紊亂，形態多樣，部分平滑肌有增殖，并向 內層迀移，內皮細胞黏附有單核細胞，內膜有單核細胞浸潤，并可觀察到巨噬細胞;迷蒙花 膠囊組內皮比較完整，未見內皮細胞脫落，平滑肌排列也較模型組整齊，內皮少有單核細胞 浸潤。
[0054] 2.4迷蒙花膠囊對大鼠主動脈ICMA-1表達量的影響
[0055] 2.4.1免疫組化由免疫組化切片觀察，陽性細胞細胞膜和細胞質染成黃褐色，有 ICMA-1表達。對照組大鼠主動脈內皮細胞核平滑肌細胞有微量ICMA-1，模型組大鼠主動脈 內皮細胞核平滑肌細胞ICMA-1呈強陽性表達，而迷蒙花膠囊組能夠顯著降低其表達。
[0056] 2.4.2Western blot結果對照組大鼠主動脈未檢出明顯ICMA-1蛋白，模型組大鼠 主動脈ICMA-1蛋白表達量明顯增加，而迷蒙花膠囊組則可以顯著下調主動脈ICMA-1的表 達。
[0057] 3結論
[0058] 迷蒙花膠囊能顯著降低AS大鼠 TC、LDL-C及MDA水平，顯著提高S0D活性，明顯下調 主動脈ICMA-1蛋白表達;病理結果亦顯示迷蒙花膠囊對主動脈內膜具有保護作用，表明迷 蒙花膠囊具有減輕動脈粥樣硬化程度，防治冠心病的作用。
[0059] 三、迷蒙花膠囊對SHR大鼠血壓和左心室肥厚影響的研究 [0060] 1材料與方法
[0061 ] 1.1實驗動物自發性高血壓大鼠（SHR)50只，購自中科院上海實驗動物中心，雄 性，11周齡，體重(260±18)g，分籠飼養，每籠2只，室溫(23±2)°C，相對濕度(60±5)%，自 由進食飲水。
[0062] 1.2儀器與試藥RBP-1B型高血壓大鼠測壓儀，北京中日友好醫院生產;UV-2401 分光光度儀（日本島津）；5804R低溫超速離心機(德國eppendorf公司）。迷蒙花膠囊由云南 名揚藥業有限公司自制;依那普利為市售。其余試劑為市售分析純。
[0063] 1.3方法
[0064] 1.3.1動物分組及給藥將全部大鼠隨機分為5組，每組10只。空白對照組每日灌服 飲用水;迷蒙花膠囊高、中、低劑量組每日分別按400mg/kg、800mg/kg、1200mg/kg灌服迷蒙 花膠囊;依那普利組每日按20mg/kg灌服依那普利。每只大鼠按10ml/kg給藥或給水，每周測 量一次體重，并根據體重調整給藥劑量，給藥時間8周。
[0065] 1.3.2觀察指標和測定方法血壓測定:實驗前及實驗后第4、8周測定大鼠的血壓 值，每次連續測量3次，取平均值。于末次給藥后稱量大鼠體重(BW)，測量血壓，斷頭處死動 物，迅速取出心臟，除去大血管殘基和結締組織，沿房事環剪去心房，沿室間隔剪去右心室， 保留室間隔、左心室肌，以生理鹽水沖洗血污，以濾紙吸干后稱重，記錄左心室重量(LVW)， 計算左室重量與體重之比（LVMI)。
[0066] 1.4統計學處理所有實驗數據采用SPSS11.5軟件包統計分析。
[0067] 2 結果
[0068] 2.1對大鼠血壓的影響給藥4周、8周后，依那普利組和高、中劑量組血壓與實驗前 比較顯著下降(P<〇.05)，且與空白組、低劑量組比較有顯著性差異(P<0.05)，依那普利組 和高、中劑量組比較差異無統計學意義(P>〇.05);空白組、低劑量組間比較差異無統計學 意義(P>0.05)。結果見表4。
[0069] 表4各組大鼠治療前后收縮壓的變化(X士S)
[0070]
[0072] 與實驗前比較，*P〈0.05;與空白對照、低劑量組比較，*P〈0.05。
[0073] 2.2對大鼠心功能的影響依那普利組和高、中劑量組與空白對照組比較，LVMI指 數下降顯著(p<0.05)，低劑量組LVMI與空白對照組比較差異無統計學意義(P>0.05);高 劑量組與依那普利組LVMI指數比較差異有統計學意義(P<0.05)，結果見表5。
[0074] 表5各組大鼠治療后心功能的變化(f 士S)
[0075]
[0076] 與空白組比較*P〈0.05;與依那普利組比較*P〈0.05。
[0077] 3結論
[0078]迷蒙花膠囊能有效降低并控制SHR大鼠血壓，減輕并逆轉SHR大鼠左心室肥厚，提 示迷蒙花膠囊對高血壓心臟病有較好療效。
[0079] 四、迷蒙花膠囊對三氯化鐵所致家兔肺心病的藥理作用
[0080] 1材料與方法
[0081] 1.1試驗動物日本大耳白兔30只，雌雄各半，體重2.2~3.5kg，購自昆明醫科大學 實驗動物中心。
[0082] 1.2儀器與試藥乙酰螺旋霉素由廣州白云山制藥股份有限公司生產;氨茶堿由山 東新華制藥股份有限公司生產;迷蒙花膠囊由云南名揚藥業有限公司自制；奧林帕斯CH30 光學顯微鏡。
[0083] 1.3方法取家兔30只，分5組，空白對照組、模型組、陽性對照組乙酰螺旋霉素 (0.15g/kg，口服)+氨茶堿(0.02g/kg，口服）、迷蒙花膠囊高、中劑量組（1.2g/kg，0.8g/kg)。 除空白對照組外，其余各種均同時耳緣靜脈注射1%的三氯化鐵溶液45天。前4周2次/周， 0.5ml/次；以后隔日注射，lml/次，共四次;然后1.5ml/只，注射2次；2.0ml/只，注射1次;最 后分別一2.5ml、2.5ml、3.0ml、4.0ml/只連續注射4天(45天，共計19次，25ml)。在注射三氯 化鐵溶液的當日，空白對照組、模型組以蒸餾水灌胃50ml/只；陽性對照組以乙酰螺旋霉素 (0.15g/kg，口服)+氨茶堿(0.02g/kg，口服)灌胃；迷蒙花膠囊高中劑量組分別以1.2g/kg， 0.8g/kg灌胃。第45天灌胃給藥4h后處死動物，摘取甲狀腺、脾、心、肺、腎上腺做光鏡下病理 檢查，并稱心、肺重量，測量心臟縱橫徑長，及肺動脈環長。
[0084] 2 結果
[0085] 2.1體征家兔注射三氯化鐵溶液后，皮毛均不及空白對照組家兔光澤，活動能力 下降，多數家兔出現呼吸急促，特別是劑量加大后，動物呼吸頻率加快，踹，嗜臥，約lh后方 可恢復正常，體重增長較空白對照組慢。
[0086] 2.2存活情況至實驗結束后，給藥組較模型組動物存活率高，見表6。
[0087] 表6迷蒙花膠囊對肺心病模型家兔存活情況的影響
[0088]
[0089] 與模型組比較*Ρ〈〇·〇5，#Ρ Ρ〈0·01。
[0090] 2.3臟器大體觀察動物處死后解剖，肉眼可見除空白對照組外，所有動物均可見 心、肺與胸腔粘連，肺臟邊緣有氣腫，肺表面有出血;心臟外形膨大，飽滿，近似圓形，縱橫徑 差縮小，心臟體積增大;肺動脈環擴大。上述表現陽性對照與迷蒙花膠囊高、中劑量組較模 型組癥狀輕，心、肺相關指標間表7。
[0091 ]表7迷蒙花膠囊對肺心病模型家兔臟器指數的影響(
[0092]
[0093] 與模型組比較*Ρ〈0·05。
[0094] 2.4光鏡病理檢查結果顯示模型組有4只家兔心肌細胞出現顆粒變性，間質淤血； 肺臟出現彌漫間質炎，偶見小動脈內皮細胞腫脹，胞間隔增寬，限局肺泡壁增厚，并有炎細 胞浸潤淤血;陽性對照及迷蒙花膠囊中劑量組各有2只家兔肺臟出現輕微病理改變，心肌無 明顯病理變化;迷蒙花膠囊高劑量組肺臟及心肌均無明顯病理變化。模型組和各給藥組家 兔甲狀腺、腎上腺、脾臟均無明顯病理變換。說明迷蒙花膠囊對家兔各臟器的病理改變有較 強的保護作用。
[0095] 3結論
[0096] 迷蒙花膠囊對三氯化鐵誘發的家兔肺心病具有改善癥狀，緩解病情的積極作用。 [0097]臨床資料：
[0098] 五、迷蒙花膠囊治療不穩定性心絞痛療效觀察
[0099] 冠心病不穩定性心絞痛(UA)指介于穩定性心絞痛和急性心肌梗死(AMI)之間的一 組臨場心絞痛綜合征。
[0100] 1資料與方法
[0101 ] 1.1-般資料68例患者均符合國際心臟病學會及WHO臨床命名標準化聯合專題報 告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》，排出急性心肌梗死，嚴重肝腎功能損害。68例患者隨 機分為2組，對照組32例，其中男性19例，女性13例，年齡40~72歲；治療組36例，其中男性22 例，女性14例，年齡40~74歲。兩組在性別、年齡、臨床類型、病程、心電圖表現、合并癥等方 面，差別無統計學意義。
[0102] 1.2治療方法對照組口服硝酸異山梨醇片:舌下含服每次5-10mg，每日3次;治療 組口服迷蒙花膠囊，每次3粒，每日3次，兩組療程均為30天。
[0103] 1.3觀察指標觀察兩組患者治療前后心絞痛發作情況及心電圖變化。
[0104] 1.4療效判定顯效:在一個療程內心絞痛癥狀消失或基本消失，心電圖恢復至正 常或大致正常符合以上一項或兩項為顯效;有效:心絞痛發作次數、程度及持續時間明顯減 輕，降低ST段回升0.05mV以上或倒置T波變淺達25%以上或T波由平坦變為直立為有效;無 效:癥狀無改善，心電圖與治療前基本相同為無效。
[0105] 2 結果
[0106] 2.1兩組心絞痛、心電圖療效見表8、表9
[0107]表8心絞痛療效比較
[0108]
[0109]兩組顯效率、總有效率比較差異有統計學意義(P〈0.05)。
[0110] 表9心電圖療效比較
[0111]
[0112] 兩組顯效率、總有效率比較差異有統計學意義(P〈0.05)
[0113] 2.2不良反應兩組在治療過程中均無明顯不良反應。
[0114] 六、迷蒙花膠囊治療風濕性心臟病療效觀察
[0115] 風濕性心臟病是心臟病中最常見的一種，是急性風濕性心瓣膜炎遺留的慢性瓣膜 病，我們用迷蒙花膠囊治療風濕性心臟病取得了滿意的效果，現將臨床資料總結如下。
[0116] 1資料與方法
[0117] 1.1-般資料所有患者經過檢查后，根據1992年衛生部制定的慢性風濕性心臟病 診斷標準確診為風濕性心臟。72例風濕性心臟病分為2組，對照組32例，其中，男性14例，女 性18例，年齡34~61歲，二尖瓣病變者18例，主動脈瓣病變者16例，有2例為兩個瓣膜均病 變;治療組40例，其中男性17例，女性23例，年齡35~61歲，二尖瓣病變者22例，主動脈瓣病 變者20例，有2例為兩個瓣膜均病變。所有患者無嚴重的肝、腎功能不全等疾病，患者在性 另IJ、年齡、病程上有可比性，P>〇.〇5。
[0118] 1.2治療方法對照組口服鹽酸胺碘酮片，負荷量:通常一日600mg(3片），維持量： 根據個體反應可給予一日100~400mg。治療組口服迷蒙花膠囊，每次3粒，每日3次，兩組療 程均為4個月。
[0119] 1.3觀察指標檢查患者心功能
[0120] 1.4療效判定顯效:活動不受限，一般活動無任何不適;有效:體力活動稍受限制， 一般體力活動時出現不適;微效:體力活動明顯受限制，輕微體力活動嚴重影響生活;無效： 不能正常生活，癥狀無任何改善。總有效率=(總病例一無效病例)/總病例X100 %。所有患 者治療前均出現心力衰竭、心律失常、呼吸道感染、栓塞、咽下困難等并發癥中的一種或多 種，針對治療后并發癥制定療效評價標準:〇~1并發癥為治療顯效；出現2~3個并發癥為治 療有效；出現3個以上并發癥為治療無效。總并發率=(總病例一顯效病例）/總病例X 100%〇
[0121] 2 結果
[0122] 2.1兩組患者心功能恢復情況兩組患者經過治療，4個月后隨訪復查心功能，結果 見表10。
[0123] 表10心功能恢復情況
[0124]
[0125] 兩組總有效率比較差異有統計學意義(P〈0.05)。
[0126] 2.2并發癥結果治療4個月后，針對風濕性心臟病并發癥隨訪觀察并進行統計，結 果見表11。
[0127] 表11并發癥結果
[0128]
[0129]兩組總并發率比較差異有統計學意義(P〈0.05)。
【具體實施方式】
[0130] 本發明通過下述的藥物制備實施例來詳細的解釋和描述本發明，然而，本發明不 限于這些實施例。
[0131] 實施例1:密蒙花片劑
[0132] 配方:密蒙花1000份、淀粉3份、乳糖20份、羧甲基淀粉鈉15份、滑石粉4份。
[0133] 制法:取密蒙花800份，用飲用水按煎煮法提取二次，每次1小時，合并煎液(或取密 蒙花，粉碎成粗粉，用不同濃度的含水乙醇于40°C浸泡二次，每次6~8小時，合并浸液，回收 乙醇），濃縮煎液成稠膏，于55°C~65°C干燥，粉碎成細粉備用。另取密蒙花200份，直接粉碎 成細粉，與前述密蒙花提取物細粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉混勻，用淀粉漿做黏合劑，制成顆 粒，干燥，加滑石粉混勻，壓片即得。
[0134] 實施例2:密蒙花膠囊劑
[0135] 配方:密蒙花1000份、淀粉100份。
[0136] 制法:取密蒙花800份，用飲用水或(含水乙醇)按煎煮法提取二次，每次1小時，合 并煎液(或取密蒙花，粉碎成粗粉，用不同濃度的含水乙醇浸泡二次，每次6~8小時，合并浸 液，回收乙醇），濃縮煎液成稠膏，于55°C~65°C干燥，粉碎成細粉備用。另取密蒙花200份， 直接粉碎成細粉，與前述密蒙花提取物細粉與淀粉混勻，裝入膠囊即可。
[0137] 實施例3:密蒙花膠囊劑
[0138] 配方:密蒙花1000份、淀粉100份。
[0139] 制法：取密蒙花700份，粉碎成粗粉，用乙酸乙酯室溫浸提二次，第一次48小時，第 二次40小時，合并浸液，回收乙酸乙酯，提取物備用。另取密蒙花300份，直接粉碎成細粉，與 前述密蒙花提取物混合均勻，于60°C~70°C干燥，粉碎成細粉，與淀粉混勻，裝入膠囊即得。
[0140] 實施例4:密蒙花顆粒劑
[0141] 配方:密蒙花1000份、糖粉200份、糊精10份、乳糖20份。
[0142] 制法:取密蒙花，粉碎成粗粉，用石油醚和乙醚混合液(3:1)室溫浸提二次，第一次 40小時，第二次35小時，合并浸提液，回收溶劑，提取物加入糖粉、糊精、乳糖攪拌均勻，制成 顆粒，干燥、分裝即得。
[0143] 實施例5:密蒙花丸劑
[0144] 配方:密蒙花1000份、煉蜜110份。
[0145] 制法:取密蒙花800份，揀選、洗滌，于60-65Γ干燥，粉碎成細粉，裝入萃取釜，排除 釜內所有氣體雜質，再將超臨界流體⑶2(溫度>31.05°C，壓力>7.39MP)注入萃取釜，萃取， 溶有提取物的高壓C0 2氣體自萃取釜頂部流入分離釜，降壓，提取物析出；另取密蒙花200 份，粉碎成細粉，與提取物混勻，加煉蜜與水適量，泛丸，制成水蜜丸，即得。
[0146] 實施例6:密蒙花擦劑
[0147] 配方:密蒙花1000份、甘油200份。
[0148] 制法:取密蒙花1000份，用去離子水按煎煮法提取二次，每次1小時，合并煎液，濃 縮至相對密度1.1~1.2,加二倍量乙醇，攪拌，靜置，濾過，濾液回收乙醇(或取密蒙花粗粉， 用不同濃度的含水乙醇于40°C浸泡二次，每次6~8小時，合并浸液，回收乙醇），冷藏24小 時，濾過，濾液加甘油混勻，分裝即得。
[0149] 實施例7:密蒙花噴霧劑
[0150]配方:密蒙花1000份、尼泊金乙酯3份。
[0151] 制法：取密蒙花全株1000份，用蒸餾水按煎煮法提取二次，每次1小時，合并水煎 液，濃縮至相對密度1.1~1.2,加二倍量乙醇，攪勻，靜置，過濾，濾液回收乙醇(或取密蒙花 粗粉，用不同濃度的含水乙醇于40°C浸泡二次，每次6~8小時，合并浸液，回收乙醇），冷藏 24小時。濾過，加入尼泊金乙酯及蒸餾水適量，混勻，灌裝，即得。
[0152] 實施例8:密蒙花注射劑
[0153] 配方:密蒙花1000份、苯甲醇10ml、氯化鈉8份。
[0154] 制法:取密蒙花1000份，用蒸餾水按煎煮法提取二次，每次1小時，合并水煎液，濃 縮至相對密度1.1~1.2,加二倍量乙醇，攪拌，冷藏，沉淀，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對 密度1.05~1.06(或取密蒙花粗粉，用不同濃度的含水乙醇于40°C浸泡二次，每次4~6小 時，合并浸液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.05~1.06)，再加乙醇至含醇量達80 %，冷藏， 濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入苯甲醇及氯化鈉，攪拌溶解，加注射用水至l〇〇〇ml，用G4 垂熔玻璃漏斗濾過，灌封于2ml的安瓿中，100°C滅菌30分鐘即得。
[0155] 實施例9:復方制劑1
[0156] 配方:密蒙花350份、小紅參150份、三七240份、丹參260份。
[0157] 制法:三七粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用70%乙醇作溶劑， 浸漬24小時后進行滲漉，漉液回收乙醇，濃縮至相對密度1.0~1.1(60 °C)，藥渣備用。另取 密蒙花、小紅參、丹參及三七藥渣，加飲用水按煎煮法提取二次，每次1小時，合并煎液(或取 密蒙花、小紅參、丹參粉碎成粗粉、與三七藥渣混勻，用不同濃度的含水乙醇于40°C溫浸提 取二次，每次6~8小時，合并浸液，回收乙醇），將煎液與漉液合并并濃縮成稠膏，于55°C~ 65 °C干燥，粉碎成細粉，與適量輔料混勻，裝入膠囊即得。
[0158] 實施例10:復方制劑2
[0159] 配方:密蒙花550份、丹參390份、紅花60份。
[0160] 制法：以上3味，紅花粉碎成細粉備用，密蒙花、丹參，加飲用水按煎煮法提取二次， 每次1小時，合并煎液(或取密蒙花、丹參粗粉，用不同濃度的含水乙醇于40°C浸泡二次，每 次6~8小時，合并浸液，回收乙醇），濃縮煎液成稠膏，于55°C~65°C干燥，粉碎成細粉，與紅 花細粉及適量輔料混勻，裝入膠囊，即得。
[0161]以上描述是本發明的一般性描述。根據情況或實際需要，可進行形式的變化和等 值的替代，雖然本文采用特定的術語，但這些術語意在描述，而不是為了限制的目的。本領 域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求 書所限定的范圍之內。
【主權項】
1. 一種密蒙花和/或其提取物在制備治療肺源性心臟病的藥物中的應用，所述的密蒙 花是馬錢科植物密蒙花花蕾、花序或其全株，所述的提取物為密蒙花粉碎后在室溫浸提或 者加熱回流或者超臨界萃取中所獲得的提取物，提取所使用的溶劑為水與乙醇以任何比例 相混溶的液體;或者是乙醚、石油醚、氯仿、乙酸乙酯有機溶劑以任何比例相混溶的液體;或 者是液態C〇2。
【文檔編號】A61P29/00GK106038700SQ201610648733
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年4月18日 公開號201610648733.5, CN 106038700 A, CN 106038700A, CN 201610648733, CN-A-106038700, CN106038700 A, CN106038700A, CN201610648733, CN201610648733.5
【發明人】溫先敏
【申請人】溫先敏