助于促進原料充分反應，提高反應效率。
[0097] 與現有技術相比，本發明的有益效果為：
[0098] 本發明曲馬胺化合物的合成方法工藝簡單，反應條件溫和，易于實現工業化生產， 能夠選擇性的合成具有特殊手性結構的曲馬胺化合物分子。本發明曲馬胺化合物具有天然 抗菌活性，能夠抑制多種細菌，對超級細菌也具有極佳的抑制作用。
【附圖說明】
[0099] 為了更清楚地說明本發明【具體實施方式】或現有技術中的技術方案，下面將對具體 實施方式或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的 附圖是本發明的一些實施方式，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前 提下，還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。
[0100] 圖1為本發明實施例1中化合物4的1HNMR譜圖；
[0101 ]圖2為本發明實施例1中化合物6的1HNMR譜圖；
[0102] 圖3為本發明實施例1中化合物8的1HNMR譜圖；
[0103] 圖4為本發明實施例1中化合物10的1HNMR譜圖；
[0104]圖5為本發明實施例1中化合物12的1HNMR譜圖；
[0105] 圖6為本發明實施例1中化合物13的1HNMR譜圖；
[0106] 圖7為本發明實施例1中化合物14的1HNMR譜圖；
[0107] 圖8為本發明實施例1中化合物15的1HNMR譜圖；
[0108] 圖9為本發明實施例1中曲馬胺化合物產品的1HNMR譜圖；
[0109] 圖10為本發明實施例1中曲馬胺化合物產品的MS譜圖。
【具體實施方式】
[0110] 下面將結合附圖和【具體實施方式】對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，但 是本領域技術人員將會理解，下列所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的 實施例，僅用于說明本發明，而不應視為限制本發明的范圍。基于本發明中的實施例，本領 域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保 護的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑 或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。
[0111] 實施例1
[0112] -種曲馬胺化合物的合成方法，合成路線如下：
[0113]
[0114] ，包括如下步驟：
[0115] (1)將N-Boc-D-絲氨酸甲酯（10g，45 · 6mmol，純度98% )溶于丙酮（165mL)，2，2-二 甲氧基丙烷（50mL，400mmo 1)和三氟化硼乙醚（0 · 35mL，2 · 8mmo 1)依次加入。室溫下攪拌 2.5h，TLC檢測原料已反應完。三乙胺(0.9mL)加入淬滅反應，然后減壓蒸除溶劑，加入乙醚 (150mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)分層。水相用乙醚（150mLX2)萃取，有機相合并，用無 水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得化合物2(12.8g)為一淡黃色油狀物，直接用于下一步。 lHNMR(400MHz，CDCl3)S4.51-4.35(m，lH),4.20-3.98(m，2H)，3.76(s，lH),1.70-1·41(ι?， 15H).
[ΟΙ1 ?] ⑵冰水浴下，向四氫鋰錯（265mg，7mmo 1)的無水乙醚懸池液（1 OmL)中，慢慢滴加 上面制得的化合物2(1.8g，7mmol)的乙醚溶液（10mL)。加完在室溫下攪拌反應4h。冰水浴 下，乙酸乙酯（lmL)加入淬滅反應，飽和碳酸氫鈉溶液逐滴加入，至剛好無固體生成，無水硫 酸鈉加入，攪拌30min。抽濾，固體用乙酸乙酯（10mL)洗兩次。合并濾液減壓濃縮，殘留物經 柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1-1:1 )，得化合物3(1.5g，上述兩步總產率:96% )，為 一無色液體。1HNMR(400MHz，CDC13)δ4 · 12-3 · 60(m，5H)，1 · 60-1 · 40(m，15H) ·
[0117] (3)將化合物3(2g，8.66mmol)溶于二氯甲烷（15mL)中，0°C下加入TCCA(2.07g， 8 · 9mmo 1)，接著慢慢滴加 TEMPO(13mg，0 · 09mmo 1)的二氯甲烷(2mL)溶液，并在此溫度下攪拌 半小時。反應液直接經柱層析(PE:EA = 2:1)，濃縮得化合物4(2.3g)，所得化合物4的氫核磁 (1HNMR)譜圖如圖1所示。
[0118] (4)將化合物4(2.38，10.04!11111〇1)、原料5(7.38，15.06111111〇1)、醋酸鈉（4.1 8， 50.2mmol)溶于甲醇（30mL)中，并在0°C下攪拌20分鐘，0°C下慢慢加入氰基硼氫化鈉 (1.26g，20.08mmol)，室溫下反應過夜。往反應液中加入20mL的飽和碳酸氫鈉水溶液，濃縮 除去大部分的甲醇，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析 (PE:EA = 5:1)得無色油狀化合物6(3g，上述兩步總產率:65% )，所得化合物6的1HNMR譜圖 如圖2所示。
[0119] (5)將化合物6(38,5.7臟〇1)、碳酸氫鈉（1.448，17.1臟〇1)加入到丙酮(20111〇和水 (10mL)的混合溶劑中，在0°C下慢慢滴加 CbzCl (1.16g，6.84mmol)的丙酮(5mL)溶液，加完后 室溫下攪拌3小時，減壓濃縮除去大部分的丙酮，用乙酸乙酯（30mLX3)萃取。合并有機相， 經無水硫酸鈉干燥后，柱層析(PE:EA = 5:1)得無色油狀化合物7(4g)。
[0120] (6)將化合物7 (4g，6 · 06mmo 1)溶于甲醇（30mL)中，加入對甲基苯磺酸一水合物 (1.15g，6.06mmol)，室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7-9，減壓濃縮除去 大部分甲醇，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析(PE:EA =10:1到2:1)得無色油狀化合物8(1.86g，上述兩步的總產率:49% )，所得化合物8的1HNMR 譜圖如圖3所示。
[0121] (7)將化合物8(1.868,3111111〇1)、飽和碳酸氫鈉水溶液（151^)加入到丙酮(451^)中， 0 °C 下加入溴化鈉(62mg，0 · 6mmo 1)和TEMPO (1 Omg，0 · 06mmo 1)，接著再慢慢加入TCCA(1 · 4g， 6mmol)，室溫下攪拌4小時。減壓濃縮除去大部分丙酮，用IN HC1調節pH至4-6,再用乙酸乙 酯(30mL X 3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，濃縮得化合物9 (2g)。
[0122] (8)將化合物9(2g，3· 15mmo 1)、碳酸鐘(870mg，6 · 3mmol)和節漠(808mg，4· 72mmol) 加入到丙酮（20mL)中，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分丙酮，加入飽和食鹽水 (30mL)，用乙酸乙酯（30mLX3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析(PE:EA = 10:1)得無色油狀化合物10 (1.2g，上述兩步的總產率:52 %)，所得化合物10的1HNMR譜圖如 圖4所示。
[0123] (9)將化合物10(1.18，1.52臟〇1)溶于二氯甲烷（1〇1^)中，加入三氟乙酸(51^)，室 溫下攪拌3小時，減壓濃縮得化合物11 (946mg)。
[0124] (10)將化合物 11 (946mg，1 · 28mmol)、化合物4(209mg，0 · 9lmmol)、醋酸鈉（373mg， 4.55mmol)溶于甲醇（15mL)中，并在0°C下攪拌20分鐘，0°C下慢慢加入氰基硼氫化鈉 (115mg，1.82mmol)，室溫下反應過夜。往反應液中加入20mL的飽和碳酸氫鈉水溶液，濃縮除 去大部分的甲醇，用乙酸乙酯（30mLX3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析 (PE :EA = 5:l)得無色油狀化合物12(560mg，上述兩步的總產率：76%)，所得化合物12的 1HNMR譜圖如圖5所示。
[0?25] (11)將化合物 12 (500mg，0 · 6mmo 1)、碳酸氫鈉（15 lmg，1 · 8mmo 1)加入到丙酮（20mL) 和水（1 OmL)的混合溶劑中，在0°C下慢慢滴加 CbzCl (122mg，0.72mmo 1)的丙酮(5mL)溶液，加 完后室溫下攪拌3小時，減壓濃縮除去大部分的丙酮，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。合并有機 相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析(PE: EA = 5:1)得無色油狀化合物13(500mg，產率:86 % )， 所得化合物13的1HNMR譜圖如圖6所示。
[0126] (12)將化合物13(460m