專利名稱：：α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一類1,4-二羰基化合物、合成及用途，即α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途。1,4-二羰基化合物是一類重要的有機合成中間體，尤其對于吡咯類衍生物的制備，利用該類化合物與伯胺關環是應用最為廣泛的一種方法。比如羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑Atorvastatin，一種迄今為止最有效的降血脂化合物，即是一種含有吡咯結構單元的化合物，其合成前體為1,4-二羰基化合物α-異丁酰基-β-對氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺。文獻[TetrahedronLett.,1992,33(17),2283～2284]公開了α-異丁酰基-β-對氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，其中需經過2-異丁酰基-3-苯基丙烯酰苯胺與對氟苯甲醛的Stetter反應。該步反應需20％摩爾量的噻唑鹽衍生物做催化劑，成本較高，且反應條件苛刻，從我們的實驗結果看，其收率不高，重復性亦不是很好。所以，很有必要尋求更為有效和廉價的合成途徑來制備這一化合物，特別是在以Atorvastatin為成分的降血脂藥物(如Lipitor，Sortis等)成功上市，并日益成為國際市場上的主流降血脂藥物的今天，這一工作顯得尤具意義。所以人們期望開發出合成α-異丁酰基-β-對氟苯酰基-B-苯丙酰苯胺的更為經濟、便利的新方法。本發明的目的之一是提供α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。本發明的目的之二是提供合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法。而且，該方法可以作為合成這一類化合物的通用方法。利用該方法可合成出一系列未見文獻報道的1,4-二羰基化合物。本發明的目的之三是提供上述α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途。本發明的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2.且當R1=F時，R2≠CH(CH3)2。本發明的方法是先以苯乙酸為原料制得其酰氯衍生物，然后與取代苯化合物進行付-克反應，得到1-取代苯基-2-苯乙酮。將該化合物溴化得到2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，然后在堿性條件下與烷酰基乙酰苯胺反應，制得目標產物。其反應式如下其中R1=H,F,Cl,CH3,CH2CH3,C(CH3)3,OCH3；R2=CH3,CH(CH3)2，且當R1=F時，R2≠CH(CH3)2。反應式中，1酰氯化；2付-克反應；3溴化；4取代偶聯反應。具體來說，本發明所提供的合成方法是酰氯化反應是在溶劑中和室溫-回流溫度時，以苯乙酸作為原料和酰氯化試劑反應1-6小時，所述的酰氯化試劑是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3，其中苯乙酸與酰氯化試劑摩爾比為1∶0.5-5。推薦的摩爾比為1∶1.0-1.5，反應溫度為60～90℃，時間為2～3小時。付-克反應是以上述酰氯化反應所得苯乙酰氯為原料，分子式為的取代苯作為芳基化試劑，在溶劑中和路易斯酸的催化作用下，于0-50℃反應1-24小時，得到分子式為的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化劑的摩爾比為1∶0.5-5∶0.8-2。所述的路易斯酸是無水三氯化鋁、氯化錫等。以1-取代苯基-2-苯乙酮為原料，用Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化劑，過氧化苯甲酰或偶氮二異丙腈作為引發劑，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化劑和引發劑的摩爾比為1∶1-4∶0-0.02，反應溫度為室溫-90℃。反應0.5-24小時后生成分子式為的2-溴-1－取代苯基-2-苯乙酮。其中，利用Br2/Fe為溴化試劑的溴化反應中，鐵粉與液溴摩爾比為1∶0.4-2，最佳反應溫度范圍為40-70℃，最佳時間為1-3小時。利用NBS為溴化劑的溴化反應時，需加引發劑，1-對氟苯基-2-苯乙酮、NBS和引發劑的最佳摩爾比為1∶1-2∶0.001-0.02，最佳反應溫度范圍為70-85℃，最佳時間為3-5小時。以2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮為原料，與分子式為的異丁酰基乙酰苯胺的異丁酰基乙酰苯胺在無機堿及溶劑作用下，發生取代偶聯反應，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、異丁酰基乙酰苯胺和無機堿的摩爾比為1∶1-5∶0-2。無機堿的存在有利反應進行，推薦2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮和無機堿的摩爾比為1∶1-2。反應溫度為室溫至100℃，反應時間為2-24小時。最佳反應溫度范圍為25-40℃，最佳時間為5-12小時。所述的無機堿是NaH、NaOMe、NaOEt、Na、K、KH或KOMe等。上述反應中所述的溶劑可以是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或甲苯中的任一種或上述溶劑的混合溶劑。上述各反應中延長反應時間對反應均無影響。本發明對于制備α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，與現有技術相比，克服了通過Stetter反應而帶來的高成本和苛刻條件，具有反應原料易得、成本低、條件溫和、反應易于操作等優點，尤其易于工業化生產。其中對于制備1-取代苯基-2-苯乙酮類化合物，本發明較之通常采用的通過Grignard反應，然后氧化等方法，明顯具有條件溫和、操作方便的優點。以下實施例有助于理解本發明，但不限于本發明的內容實施例1α-異丁酰基-β-對氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的制備1、酰氯化在裝有回流冷凝管、CaCl2干燥管和堿液吸收裝置的的1升三口瓶中，加入1mol苯乙酸、250ml二氯乙烷或環己烷，攪拌回流，滴加1～2mol氯化亞砜，滴完后回流2～5小時。然后常壓餾去二氟乙烷和過量的氯化亞砜，再減壓蒸餾，收集105℃～107℃/17mmHg的餾分136g，收率90％。2、付-克反應在一裝有CaCl2干燥管和堿液吸收裝置的250ml三口瓶中，加入0.2mol苯乙酰氯、0.2～3mol氟苯和50ml二氯甲烷，N2氣保護，室溫下分批加入0.2～3molAlCl3，或加入0.2～3mol氯化錫，約1小時加完，然后在室溫下攪拌過夜或40℃反應5～10小時，將反應液緩慢倒入過量的NaHCO3水溶液中，分出水相，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。合并所有油相，經無水Na2SO4干燥，脫溶劑得到黃色固體。用石油醚重晶，得淡黃色固體37g，熔點63～65℃，收率86％。3、溴化方法一在一裝有回流冷凝管和堿液吸收裝置250ml的三口瓶中，加入60mmol1-對氟苯基-2-苯乙酮、100ml四氯化碳及40～90mmol鐵粉，油浴加熱，攪拌升溫至50～70℃，緩慢滴加62mmol液溴的50ml四氯化碳溶液。滴完后在40～60℃攪拌1小時。冷卻，過濾，濾液依次用Na2SO3水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，脫溶劑，得到黃色油狀物16g。此油狀物可以不經純化，直接用于下步反應。方法二在一裝有回流冷凝管的250ml三口瓶中，加入60mmol1-對氟苯基-2-苯乙酮、100毫升四氯化碳及50～80mmolNBS和0.1～0.6g過氧化苯甲酰，攪拌回流1～4小時。冷卻，過濾，濾液脫除四氯化碳，得到黃色油狀物17g。此油狀物可以不經純化，直接用于下步反應。4、取代偶聯反應氮氣保護下，向一干燥的250ml三口瓶中加入30～100mmol氫化鈉或鉀，室溫下緩慢滴入60～80mmol異丁酰乙酰苯胺和100ml干燥THF的溶液，約30分鐘滴完，然后在室溫下攪拌30分鐘，得到一澄清反應液。將60mmol2-溴-1-對氟苯基-2-苯乙酮與50ml干燥THF的溶液緩慢滴入，然后在室溫下攪拌過夜。加入水溶解生成的溴化鈉，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并油相，脫溶劑。殘余物用乙醇重結晶，得到白色晶體20.6g。熔點207～209℃。收率82％。不加無機堿，收率為61％C26H24FNO3計算值C74.80,H5.79,N3.36417.48實測值C74.51,H5.26,N3.75IR(KCl),v(cm-1)3260,1730,1700,1668,1592,1500,1443。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.05(d,3H),1.24(d,3H),3.00(m,1H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),6.97～7.42(m,12H),8.17(dd,2H),9.40(br,1H)。19FNMR(TFA),δ(ppm)29。MS(EI),m/e(％)417(M+,50)。實施例2反應條件如實施例1，所用不同的反應原料及結果如下表<tablesid="table1"num="001"><table>產物序號R1R2取代偶聯反應收率1HCH3752FCH3863ClCH3694CH3CH3885CH2CH3CH3846C(CH3)3CH3727OCH3CH3778HCH(CH3)280</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>9ClCH(CH3)27110CH3CH(CH3)28711CH2CH3CH(CH3)28512C(CH3)3CH(CH3)27813OCH3CH(CH3)270</table></tables>譜圖數據產物1C24H21NO3計算值C77.61,H5.70,N3.77371.44實測值C77.84；H5.53,N3.49IR(KCl),v(cm-1)3267,1730,1717,1655,1595,1508,1450。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.30(s,3H),4.11(d,1H),5.38(d,1H),7.06～7.70(m,15H),9.25(br,1H)。MS(EI),m/e(％)371(M+,60)。產物2C24H20FNO3計算值C74.02,H5.18,N3.60389.43實測值C73.90,H5.44,N3.73IR(KCl),v(cm-1)3275,1738,1704,1665,1582,1501,1443。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.31(s,3H),4.21(d,1H),5.45(d,1H),6.91～7.47(m,12H),8.09(dd,2H),9.33(br,1H)。19FNMR(TFA),δ(ppm)28。MS(EI),rm/e(％)389(M+,20)。產物3C24H20ClNO3計算值C71.02,H4.97,N3.45405.88實測值C71.66,H4.70,N3.35IR(KCl),v(cm-1)3286,1731,1718,1650,1580,1499,1441。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.30(s,3H),4.89(d,1H),5.55(d,1H),7.24～7.47(m,12H),7.89(dd,2H),9.10(br,1H)。MS(EI),m/e(％)406(M+,25)。產物4C25H23NO3計算值C77.90,H6.01,N3.63385.47實測值C77.52,H5.86,N3.69IR(KCl),v(cm-1)3273,1725,1710,1665,1596,1515,1453。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.30(s,3H),2.37(s,3H),4.54(d,1H),5.39(d,1H),7.16～7.50(m,12H),7.96(dd,2H),9.37(br,1H)。MS(EI),m/e(％)385(M+,50)。產物5C26H25NO3計算值C78.17,H6.31,N3.51399.49實測值C78.51,H6.04,N3.55IR(KCl),v(cm-1)3263,1732,1711,1665,1587,1500,1439。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.16(t,3H),2.50(q,2H),2.30(s,3H),4.81(d,1H),5.47(d,1H),7.21～7.50(m,12H),7.95(dd,2H),9.41(br,1H)。MS(EI),m/e(％)399(M+,30)。產物6C28H29NO3計算值C78.66,H6.84,N3.28427.55實測值C78.88,H6.59,N3.03IR(KCl),v(cm-1)3278,1730,1706,1665,1543,1500,1445。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.35(s,9H),2.31(s,3H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),7.21～7.49(m,12H),8.18(dd,2H),9.33(br,1H)。MS(EI),m/e(％)427(M+,25)。產物7C25H23NO4計算值C74.80,H5.77,N3.49401.47實測值C74.50,H5.49,N3.61IR(KCl),v(cm-1)3266,1731,1708,1666,1596,1517,1437。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.32(s,3H),3.76(s,3H),4.77(d,1H),5.46(d,1H),6.82(dd,2H),7.21～7.47(m,10H),8.20(dd,2H),9.40(br,1H)。MS(EI),m/e(％)401(M+,40)。產物8C26H25NO3計算值C78.17,H6.31,N3.51399.49實測值C78.24,H6.00,N3.68IR(KCl),v(cm-1)3260,1730,1700,1665,1590,1500,1445。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.05(d,3H),1.24(d,3H),3.02(m,1H),4.91(d,1H),5.53(d,1H),7.10～7.71(m,15H),9.29(br,1H)。MS(EI),m/e(％)399(M+,50)。產物9C26H24ClNO3計算值C71.97,H5.57,N3.23433.94實測值C71.72,H5.80,N3.04IR(KCl),v(cm-1)3282,1739,1709,1665,1590,1511,1449。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.07(d,3H),1.31(d,3H),2.98(m,1H),4.88(d,1H),5.49(d,1H),6.97～7.42(m,12H),8.11(dd,2H),9.35(br,1H)。MS(EI),m/e(％)434(M+,60)。產物10C27H27NO3計算值C78.42,H6.58,N3.39413.52實測值C78.33,H6.79,N3.18IR(KCl),v(cm-1)3268,1728,1703,1663,1589,1520,1450。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.06(d,3H),1.24(d,3H),2.37(s,3H),3.02(m,1H),4.91(d,1H),5.53(d,1H),7.00～7.44(m,12H),7.89(dd,2H),9.36(br,1H)。MS(EI),m/e(％)413(M+,45)。產物11C28H29NO3計算值C78.66,H6.84,N3.28427.55實測值C78.53,H6.95,N3.27IR(KCl),v(cm-1)3264,1733,1717,1672,1599,1498,1445。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.06～1.25(m,9H),2.48(q,2H),3.00(m,1H),4.90(d,1H),5.52(d,1H),7.10～7.45(m,12H),8.08(dd,2H),9.33(br,1H)。MS(EI),m/e(％)427(M+,30)。產物12C30H33NO3計算值C79.09,H7.30,N3.07455.60實測值C79.38,H7.22,N2.85IR(KCl),v(cm-1)3277,1728,1701,1658,1595,1507,1444。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.05(d,3H),1.24(d,3H),1.38(s,9H),3.03(m,1H),4.89(d,1H),5.50(d,1H),6.99～7.48(m,12H),8.16(dd,2H),9.42(br,1H)。MS(EI),m/e(％)455(M+,20)。產物13C27H27NO4計算值C75.50,H6.34,N3.26429.52實測值C75.17,H6.55,N3.36IR(KCl),v(cm-1)3259,1741,1707,1669,1591,1500,1446。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.03(d,3H),1.25(d,3H),3.00(m,1H),3.89(s,3H),4.90(d,1H),5.51(d,1H),6.91～7.43(m,12H),8.10(dd,2H),9.38(br,1H)。MS(EI),m/e(％)429(M+,30)。權利要求1．一種α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其特征是具有如下分子式其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2且當R1=F時，R2≠CH(CH3)2。2．如權利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3或OCH3，R2=CH3或CH(CH3)2其特征是包括如下步驟酰氯化反應在溶劑中和反應溫度為室溫～回流溫度，苯乙酸和酰氯化試劑的摩爾比為1∶0.5～5時，反應1-6小時，所述的酰氯化試劑是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3；付-克反應在溶劑中和反應溫度為0-50℃，苯乙酰氟與分子式為的取代苯作為芳基化試劑，在路易斯酸的催化作用下反應1-24小時，得到分子式為的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化劑的摩爾比為1∶0.5～5∶0.8～2；溴化反應在溶劑中和室溫～90℃，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化試劑和引發劑的摩爾比為1∶1～4∶0～0.02時反應0.5-24小時，生成分子式為的2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，所述的溴化劑是Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亞胺，所述的引發劑是過氧化苯甲酰或偶氮二異丙腈；取代偶聯反應在溶劑中及無機堿作用下，2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮與分子式為的烷酰基乙酰苯胺在室溫至100℃時反應2～24小時，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、烷酰基乙酰苯胺和無機堿的摩爾比為1∶1～5∶0～2；3．如權利要求2所述的合成α-烷酰基-β-對氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反應中采用Br2/Fe為溴化試劑時，Fe和Br2的摩爾比為1∶0.4～2。4．如權利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反應中采用N-溴代丁二酰亞胺為溴化試劑時，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化試劑和引發劑的摩爾比為1∶1～2∶0.001～0.02。5．如權利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的路易斯酸是無水三氯化鋁或氯化錫。6．如權利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的無機堿為NaH、KH、NaOMe、NaOEt、Na、K或KOMe。7．如權利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溶劑是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的任一種或上述溶劑的混合溶劑。8．如權利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制備吡咯類衍生物。9．如權利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制備降血酯藥物。全文摘要本發明系一種具有如右分子式的α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺，其中,R文檔編號C07C235/00GK1299811SQ00127839公開日2001年6月20日申請日期2000年12月8日優先權日2000年12月8日發明者姜標,劉勇,黃悅,高雅蓓,沈平華申請人:中國科學院上海有機化學研究所,中國科學院有機合成工程研究中心