專利名稱：L－肉堿和烷酰基l－肉堿與粘酸的鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及工業制備L-肉堿和烷酰基L-肉堿的粘酸鹽的改進方法。
一段時間以來，L-肉堿、其烷酰基衍生物和其鹽本身可提供治療和營養方面的應用是已知的。
還已知L-肉堿及其烷酰基衍生物是非常吸濕的化合物，且當它們以內鹽形式存在時很不穩定。這導致了復雜的原料與最終產品的加工、穩定性和儲存問題。
USP5952379(Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite)描述了非吸濕鹽形式的L-肉堿和烷酰基L-肉堿的粘酸鹽。
USP5952379描述了上面提到的L-肉堿或烷酰基L-肉堿的鹽的形式的粘酸鹽，其中L-肉堿或烷酰基L-肉堿與粘酸的比率為2∶1。
這些鹽并不存在相應于內鹽的吸濕性、差的儲存穩定性、加工困難和包裝問題的缺點，并且即使在極端的儲存條件(在持續時間、溫度和百分比相對濕度方面)下也不會釋放出一點的三乙胺。而且，這些鹽在L-肉堿鹽和低級烷酰基肉堿鹽、特別是乙酰基L-肉堿中存在相同的陰離子。
在USP5952379中描述的方法中使用作為起始化合物的L-肉堿或烷酰基L-肉堿的內鹽。
制備起始化合物，以乙酰基L-肉堿為例，包括下述步驟a)將乙酰基L-肉堿氯化物溶解于水中；b)離子交換獲得乙酰基L-肉堿內鹽水溶液；c)蒸餾水直到獲得60重量％的水溶液；d)共沸蒸餾；e)用丙酮沉淀；f)過濾沉淀；
g)干燥獲得乙酰基L-肉堿內鹽粉末。
USP5952379中描述的方法可制備L-肉堿或烷酰基L-肉堿的粘酸鹽，該方法如下文所述。
將適量的內鹽形式的起始化合物混合在獲得漿糊狀的或半夜體稠度的混合物所需的最低量的水中；在室溫下以起始產品摩爾量的一半的摩爾量向漿料中加入粘酸，且將由此獲得的混合物充分混合；接著進行固化/脫水反應，使反應混合物置于空氣中，相對濕度含量不大于50％，或者，通過適合的干燥方法促進固化/脫水反應。如果需要的話，還可研磨最終的固體產品，以獲得粉末或者顆粒形式的鹽。
當大規模實施在上面提到的USP5952379描述的制備粘酸鹽的方法時，應當使用適合于漿糊狀的或半夜體相混合的設備。這種設備在所屬領域內是已知的，并且這種設備的選擇在本領域普通技術人員的能力范圍之內。例如，可使用旋轉桿混合機，或者其它等同的設備，包括相關領域描述的那些。
使用USP5952379中描述的方法以1-50kg的規模進行中試規模的制備。
將適量的乙酰基L-肉堿內鹽懸浮在少量的水中，混合直到獲得均相漿料；加入適量的精細研磨的粘酸(乙酰基L-肉堿和粘酸的摩爾比為2∶1)，并將由此獲得的混合物使用旋轉桿混合機混合。混合反應物直到它變硬。
在干燥、研磨和進一步干燥后獲得致密固體以得到乙酰基L-肉堿粘酸鹽粉末。
當進行USP5952379中描述的方法時，發現-設想作為起始物質的原料是L-肉堿內鹽或者烷酰基L-肉堿內鹽，即昂貴的、非常吸濕的、不穩定的和容易降解的(除非在控制的溫度和濕度條件下儲存在適合的環境中)化合物。而且，由相應的氯化物獲得所使用的內鹽，該步驟增加了L-肉堿內鹽或者烷酰基L-肉堿粘酸鹽的制備方法的額外的費用；-實現在非均相中在非常粘的介質(乙酰基L-肉堿和水的混合物)中進行的反應，只不過是由于有效的攪拌(一種通過動力學的方式控制的方法)，要想以工業規模實現上述反應，只有通過具有相當大的機械功率才能實現；-在加入粘酸之后，混合物快速變硬；只有當使用能夠提供保證有效混合所需的機械應力和適當控制反應物的設備，才能進行該步驟。如果施加的壓力不足以再現該系統的動力學運轉狀態，則反應不完全，結果獲得由兩種反應物和部分反應的產物，或者以任意比率產生的不經濟的鹽組成的簡單的機械混合物。
為了適合于在接下來的轉化、例如加工成單位劑量，所獲得的固體塊必須打碎、干燥和粉碎。
現在已發現了一種改進的方法，并構成在此所述的本發明的目的，即制備L-肉堿或者烷酰基L-肉堿粘酸鹽的方法，可以大規模進行制備，而不必使用復雜的、昂貴的設備例如混合機或者其它適合的等同的設備。
本發明描述的方法包括以L-肉堿氯化物或者烷酰基L-肉堿氯化物作為起始產品，優選乙酰基L-肉堿或者丙酰基L-肉堿氯化物，這些化合物已知是更加穩定和更加經濟的。
而且，通過均相反應在更高稀度的條件下、在通常具有攪拌器的化學反應器中以間歇方式進行該方法。
由于該新的方法，克服了與使用昂貴的和不穩定的起始物質以及所使用的設備相關的問題。
以下述反應方案示意地表示本發明的方法a)將L-肉堿氯化物或者烷酰基L-肉堿氯化物溶于水中；b)用弱的液體陰離子交換樹脂進行離子交換，該樹脂用仲氨基進行官能化，以產生L-肉堿或者烷酰基L-肉堿內鹽水溶液；c)蒸餾水直到獲得60重量％的水溶液；d)與粘酸進行成鹽反應；e)用丙酮沉淀；f)分離沉淀。
因此本發明的主題是具有通式(I)的L-肉堿粘酸鹽或者烷酰基L-肉堿粘酸鹽的制備方法， 其中R是氫或者具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基，包括下述步驟(a)在室溫至100℃下，將L-肉堿氯化物或者烷酰基L-肉堿氯化物溶于蒸餾水中以便獲得溶液；(b)用適合的離子交換樹脂處理步驟(a)溶液，以獲得L-肉堿或烷酰基L-肉堿內鹽水溶液；(c)蒸餾步驟(b)L-肉堿內鹽或烷酰基L-肉堿內鹽直到獲得含有60重量％的L-肉堿內鹽或烷酰基L-肉堿內鹽的水溶液；(d)向步驟(c)溶液中加入適量的粘酸，以獲得其中粘酸與L-肉堿或烷酰基L-肉堿一起溶解的溶液；(e)向步驟(d)溶液中加入適量的有機溶劑作為沉淀劑；在攪拌下使兩個液相(水相和丙酮相)轉變為所述鹽的懸浮物；(f)分離步驟(e)沉淀物；和，任選地(g)干燥步驟(f)沉淀物。
反應方案的步驟(b)可適當地使用弱的液體陰離子交換樹脂進行，該樹脂用仲氨基進行官能化，或者用官能化為季銨鹽或多胺或等價物的固體或液體陰離子交換樹脂。
反應方案的步驟(e)還可適當地使用沉淀劑醚類(例如THF)、其它酮類、酯類(例如乙酸乙酯)、酮基酯類(例如乙酰乙酸乙酯)和醇類(例如異丁醇)進行。
使用對本領域普通技術人員來說現有的通常的方法進行最終產品(步驟(f))的分離。一個優選的方法是過濾，但是其它等價的方法均可適用。將最終產品進一步干燥到所希望的相對濕度的程度；將其進行重結晶，或者，如果認為有必要的話(雖然對通常用于設想的產品沒有必要)，還可將其進一步純化，例如，為了獲得標準物。總的來說，除了對本領域技術人員來說的顯而易見的優點外，本發明解決了上面提到的與大規模進行成鹽反應中所使用的設備相關的問題，而且特別是解決了與破壞和粉碎固體物質，當必要時，以及其處理和干燥相關的技術問題。
本發明的一個優選的實施方案涉及乙酰基L-肉堿粘酸鹽(2∶1)和丙酰基L-肉堿粘酸鹽(2∶1)。
下述實施例進一步舉例說明本發明。
實施例1將100g乙酰基L-肉堿氯化物溶解于400L的蒸餾水中。
將由此獲得的溶液用1500L的Amberlite LA2陰離子交換樹脂/環己烷(1∶1)進行離子交換。
將由此獲得的含水相在1500L鋼制的反應器中在10-20Torr的絕對壓力(0.013-0.026巴；1333-2666Pa)下和在內部溫度為20-25℃下濃縮直到獲得60重量％乙酰基L-肉堿內鹽溶液。
將42.750kg的粘酸加入該相同的反應器中，并將由此獲得的溶液攪拌15分鐘。
加入800L丙酮；首先分離丙酮相下面的油性含水相，接著，將所述溶液攪拌過夜后，分離可濾過的結晶固體。
將固體過濾、用丙酮洗并且在35℃下干燥過夜，獲得123kg的白色固體(摩爾收率＝92％)。
表1給出了對于所獲得化合物的許多分析數據。
表1
實施例2按與實施例1相同的方式，用適合的顯而易見的變化形式，制備L-肉堿、丙酰基L-肉堿、丁酰基L-肉堿和異戊酰基L-肉堿的粘酸鹽。
權利要求
1.制備具有通式(I)的L-肉堿粘酸鹽或者烷酰基L-肉堿粘酸鹽的方法， 其中R是氫或者具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基，包括下述步驟(a)在室溫至100℃下，將L-肉堿氯化物或者烷酰基L-肉堿氯化物溶于蒸餾水中以便獲得溶液；(b)用適合的離子交換樹脂處理步驟(a)溶液，以獲得L-肉堿或烷酰基L-肉堿內鹽水溶液；(c)蒸餾步驟(b)L-肉堿內鹽或烷酰基L-肉堿內鹽溶液直到獲得含有60重量％的L-肉堿內鹽或烷酰基L-肉堿內鹽的水溶液；(d)向步驟(c)溶液中加入適量的粘酸，以獲得其中粘酸與L-肉堿或烷酰基L-肉堿一起溶解的溶液；(e)向步驟(d)溶液中加入適量的有機溶劑作為沉淀劑；在攪拌下使兩個液相轉變為所述鹽的懸浮物；(f)分離步驟(e)沉淀物；和任選地(g)干燥步驟(f)沉淀物。
2.權利要求1的法，其中烷酰基L-肉堿氯化物選自乙酰基L-肉堿氯化物，或者丙酰基L-肉堿氯化物。
3.權利要求1或2的法，其中沉淀劑選自丙酮、異丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯。
全文摘要
本發明描述了一種工業制備L－肉堿或烷酰基L－肉堿粘酸鹽的改進方法，這使得該操作可在均相在更大稀度的條件下、在通常的具有攪拌器的化學反應器中以間歇方式進行。
文檔編號C07C59/245GK1398251SQ01804763
公開日2003年2月19日 申請日期2001年2月9日 優先權日2000年2月10日
發明者C·A·巴格里尼, A·德魯卡 申請人:希格馬托制藥工業公司