專利名稱：含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的制備方法。更具體地是，本發明涉及一種在含有過渡金屬的催化劑和基本上對映體純的雙膦催化劑存在下，通過氫化特定的烯酰胺合成富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的方法。本發明也涉及一種制備富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的新穎的三步法，包括以下步驟由N-酰基甘氨酸和環丙烷羧醛(cyclopranecarboxaldehyde)生成二氫唑酮；將二氫唑酮轉化為上述烯酰胺；然后在含有過渡金屬的催化劑和基本上對映體純的雙膦催化劑存在下將其氫化。此外，本發明涉及一種制備富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的新穎的二步法，包括將環丙烷羧醛與取代的磷酰基甘氨酸反應形成上述烯酰胺，然后在含有過渡金屬的催化劑和基本上對映體純的雙膦催化劑存在下將其氫化的步驟。本發明更涉及上述方法中的某些新穎中間體，烯酰胺酯化合物。
背景技術：
環丙基丙氨酸及其衍生物是許多有價值藥物合成中重要中間體。例如，S.Thompson和coworkers(PCT已公開的專利申請99/53039)已經確定含L-環丙基丙氨酸的肽作為有效的半胱氨酸蛋白酶抑制劑用于治療寄生蟲病。因此，需要以高收率和高對映體純度、有效并靈活地合成環丙基丙氨酸衍生物。
外消旋環丙基丙氨酸的合成已有報道。Amino，Y.等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，1040-1042中描述了在鈷催化劑存在下，通過一氧化碳和氫與環丙烷甲醇和乙酰胺反應以生成外消旋的N-乙酰基環丙基丙氨酸。在進行了深入研究后，Meek，J.S.等人在J.Org.Chem.1955，6675-6678；以及Black，D.等人在J.Chem.Soc.(C)，1968，288-289中公開了水解二乙基環丙基甲基(甲酰胺基)丙二酸酯以制備環丙基丙氨酸。但是，制備和/或分離富含對映體的環丙基丙氨酸的方法未見報道。
富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的化學酶促合成開始于外消旋的環丙基丙氨酸。例如，Chenault，H.K.等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，6354-6464中公開了在用酰基轉移酶I處理外消旋的N-乙酰基-環丙基丙氨酸之后，分離L-環丙基丙氨酸1。此外，Harmon，C.；Rawlings，C.在Syn.Commun.1996，26，1109-1115中公開了用豬胰腺酰基轉移酶I處理外消旋的N-乙酰基-環丙基丙氨酸，制得完全去保護態的L-環丙基丙氨酸。這些酶促法一般需要若干步驟，例如超過6個合成步驟，并且最后一步的收率僅為50％。
Myers，A.G.；Gleason，J.L.；Yoon，T.；Kung，D.W.在J.Am.Chem.Soc.1997，119，656-673中描述了通過使用環丙基甲基溴化物將假麻黃堿甘氨酰胺2的烯醇化鋰不對稱烷基化以產生氨基酸衍生物3，而不對稱合成D-和L-環丙基丙氨酸衍生物的方法。但是，該方法需要使用化學計量量的昂貴的手性助劑，并且需要進一步的合成操作以在烷基化之后除去助劑。另外，必須使用兩種特殊的原料以分離R-或S-環丙基丙氨酸。(S，S)-假麻黃堿衍生物僅提供了D-氨基酸衍生物，而必須使用(R，R)-假麻黃堿衍生物分離L-構型的氨基酸。
過渡金屬催化的不對稱氫化已廣泛應用于由相應的烯酰胺酯制備α氨基酸。參見，例如Burk，M.J.；等人的Transition Metals forOrganic Synthesis，Beller，M.，Bolm，C.Eds.；和Wiley-VCHBasel，1998；vol.2，13-25頁。烯酰胺酯的催化不對稱氫化具有以下優點使用催化量(底物與催化劑之比＞100)的昂貴的手性試劑，以及從普通的原料得到α氨基酸的R-和S-對映體。另外，在某些情況下，在氨基酸前體的胺和羧基末端可以具有大量不同的官能團，這樣可以無需進行進一步的基團保護操作。但是，環丙基丙氨酸的催化不對稱氫化未見文獻報道。這并不令人吃驚，因為含環丙基部分的底物不易被氫化，而公知在過渡金屬催化下環丙基很容易氫解(Newham，J.Chem.Rev.1963，63，123-135)。
發明簡述本發明的一個實施方案是一種富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的制備方法 或 其包括在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將具有下式的烯酰胺與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸； 其中R1是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C3-C8環烷氧基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、取代或未取代的碳環C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，或取代或未取代的C4-C20雜芳氧基，其中雜原子選自硫、氮和氧；以及R2是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。本發明的該實施方案是獨特的，因其產生富含對映體的環丙基丙氨酸化合物而環丙基環沒有顯著氫解。
本發明的另一實施方案是通過一種新穎的步驟組合制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法，所述步驟包括(1)在羧酸酐和堿存在下，將環丙烷羧醛(CPCA)與式7的N-酰基甘氨酸于高溫下接觸， 以制備具有下式8的二氫唑酮； (2)任選在堿金屬或堿土金屬醇鹽或氫氧化物存在下，將二氫唑酮8與醇接觸，以制備式6的烯酰胺；以及
(3)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺6與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R1和R2定義如上。
本發明的第三個實施方案涉及一種通過另一種新穎的步驟組合制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法，所述步驟包括(i)在羧酸酐存在下，將環丙烷羧醛(CPCA)與式9的N-酰基甘氨酸于高溫下接觸， 以制備式10的二氫唑酮； (ii)任選在堿金屬或堿土金屬醇鹽或氫氧化物存在下，將二氫唑酮10與醇接觸，以制備式11的烯酰胺；
(iii)在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性(非反應性)有機溶劑存在下，將烯酰胺11與式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4或R4O-C(O)-X的酰化劑接觸，其中X是氟、氯、溴或碘，以產生式12的酰胺基-氨基甲酸酯； (iv)在惰性(非反應性)有機溶劑存在下，將酰胺基-氨基甲酸酯12與親核試劑接觸，以制備式13的第二烯酰胺；以及 (v)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺13與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R2定義如上；和R3和R4分別獨立地選自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的碳環C6-C20芳基、取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
本發明的第四個實施方案涉及一種通過新穎的步驟組合制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法，所述步驟包括(a)在堿存在下的惰性有機溶劑中，將環丙烷羧醛與式19的膦酸酯反應，
以制備烯酰胺6；以及 (b)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺6與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R1和R2定義如上；和R16選自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的碳環C6-C20芳基、取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
本發明的其它實施方案通過新組合物式6和13的烯酰胺描述。
發明詳述本發明的第一個實施方案提供了通過在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將式6的烯酰胺與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸，制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物。本發明的這一實施方案是獨特的，因為它產生了富含對映體的環丙基丙氨酸化合物而環丙基環未顯著氫解。催化劑的過渡金屬組分的例子包括釕、銠和銥，并優選釕和銠。催化劑的雙膦組分的例子包括但不限于以下化合物的基本上純的對映體或非對映體，2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(BINAP)、1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)、1，2-雙-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)(BPE)、2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(BPPM)和包含連接了兩個膦殘基的基本上對映體純的手性骨架的某些雙膦化合物，其中一個膦殘基有三個磷-碳鍵而另一個膦殘基有兩個磷-碳鍵和一個磷-氮鍵，其中氮是手性骨架的一部分，例如N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺。雙膦組分優選是N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]烷基胺，其中每一個烷基獨立地包含1到6個碳原子，例如N-甲基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺和1，2-雙-(2，5-二烷基膦基)苯(DuPHOS)，其中每一個烷基包含1到6個碳原子。過渡金屬的克原子與雙膦的克摩爾比為0.1∶1到2∶1，優選0.8∶1。活性催化劑包括過渡金屬和雙膦的絡合物，并且可以在不對稱氫化之前就地形成，或獨立地形成和分離出來。
除下述的新型膦基氨基-膦之外，上述的基本上對映體純的雙膦是已知物質，并且可以購買和/或按照已知方法制備。可用于本發明的新型膦基氨基-膦是基本上對映體純的雙膦化合物，所述化合物包含連接了兩個膦殘基的基本上對映體純的手性骨架，其中一個膦殘基有三個磷-碳鍵而另一個膦殘基有兩個磷-碳鍵和一個磷-氮鍵，其中氮是手性骨架的一部分。這些化合物是結合三-烴基膦與二烴基氨基膦的手性雙膦的首選例子。基本上對映體純，即對映體超過90％或更高的膦基氨基-膦化合物包括具有通式14和15(14的對映體)的膦基金屬茂基-氨基膦 或 其中
R5選自取代和未取代的支鏈和直鏈的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、取代和未取代的支鏈和直鏈的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是選自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金屬。R6、R7、R8、R9和R10表示的基團的例子在下面R1和R2殘基的描述中給出。優選式14和15的基本上對映體純的膦基金屬茂基-氨基膦是其中R5是C1-C6烷基；R6是氫或C1-C6烷基；R7和R8是芳基，最優選苯基；R9和R10是氫；和M2是鐵、釕或鋨，最優選鐵。
雙膦14可以通過以下步驟制備，包括(1)將式16的二烷基胺與式(R13CO)2O的羧酸酐接觸， 得到式17的酯
(2)將步驟(1)中產生的酯與式H2N-R6的胺接觸，得到式18的氨基-膦化合物中間體 (3)將中間體化合物18與式X-P(R7)2的鹵代膦接觸；其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、m和M2定義同上，R11和R12獨立地選自取代和未取代的支鏈和直鏈的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R13是C1-C4烷基，且X是氯、溴或碘。當式19的二烷基胺用作原料， 生成分別與17和18類似的中間體20和21時，
可以制得式15的化合物。
氫化反應在一種或多種惰性(非反應性)有機溶劑存在下進行。惰性溶劑的例子包括脂肪烴，例如己烷、庚烷、辛烷等；芳香烴，例如甲苯、二甲苯等；環醚和非環醚，例如叔-丁基甲基醚、二異丙基醚、四氫呋喃等；低級醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等；鹵代脂肪族或芳香烴，例如二氯甲烷、四氯乙烯、氯仿、氯苯等；二烷基酮，例如丙酮、2-丁酮、3-戊酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮等；以及極性非質子傳遞溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。四氫呋喃和丙酮是優選的溶劑。可以使用濃度在0.01M到10M，優選0.1到3M的烯酰胺6(或13)進行氫化反應。
用于氫化烯酰胺6或13的氫化壓力和溫度條件可以是0.5-69bar表壓(barg，約7到1000磅/每平方英寸表壓-psig)(50-6900kPa)的氫氣壓力和-20到100℃。氫化條件優選氫壓力為0.69-20.7barg(約10-300psig)(69-2070kPa)和溫度為10到35℃。反應可以進行至烯酰胺的大多數烯烴被氫化為α-氨基酸衍生物。
R1和R2各自表示的烷基可以是最多含20個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基，并且可以例如被1-3個選自下述的基團取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、硝基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6的烷酰氧基、芳基和鹵素。術語“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷硫基”、“C2-C6烷氧基羰基”和“C2-C6烷酰氧基”分別用于表示與結構-OR14、-SR14、-CO2R14和-OCOR14相應的殘基，其中R14是C1-C6烷基或取代的C1-C6的烷基。術語“C3-C8環烷基”用于表示飽和的、具有3-8個碳原子的碳環烴基。R1和R2各自表示的芳基包括苯基和被1-3個選自以下的基團取代的苯基C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羧基、氰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、羥基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基和-O-R15、S-R15、-SO2-R15、-NHSO2R15和-NHCO2R15，其中R15是苯基或被1-3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素取代的苯基。
雜芳基包括含1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元芳環。這種雜芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基等。雜芳基可以是取代的，例如被最多三個基團，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰基氨基取代。雜芳基也可以被稠環系取代，例如苯并或萘并殘基，其可以是未取代或取代的，例如被最多三個前述句子中列舉的基團取代。所用術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
R1表示的烷氧基可以是含最多20個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴基，并且可以被例如1-3個選自以下的基團取代C1-C6烷氧基、C1-C6的烷硫基、氰基、硝基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、芳基和鹵素。術語“C3-C6環烷氧基”是指飽和的具有3～8個碳原子的碳環烴氧基。R1表示的芳氧基可以包括苯氧基和被1-3個選自以下的取代基取代的苯氧基C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羧基、氰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、羥基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氨基和-O-R15、S-R15、-SO2-R15、-NHSO2R15、-NHCO2R15，其中R15定義如上。
雜芳氧基包括含1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元芳環，其中環碳原子與雜芳氧基上的氧原子鍵合。所述雜芳氧基的例子是噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、噁唑基氧基、異噁唑基氧基、三唑基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、苯并噁唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并咪唑基氧基、吲哚基氧基等。雜芳氧基可以是取代的，例如被最多三個基團，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰基氨基取代。雜芳氧基也可以被稠合的環系取代，例如苯并或萘并殘基，其可以是未取代的，或以上述的雜芳基取代基的方式取代。R1優選表示C1-C6烷基、苯基、甲苯基、C1-C6烷氧基或芐氧基；R2優選表示C1-C6烷基或芐基。
本發明的第二個實施方案涉及通過一種新的步驟組合制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法，所述步驟包括(1)在羧酸酐和堿存在下，將環丙烷羧醛(CPCA)與式7的N-酰基甘氨酸于高溫下接觸，
制得式8的二氫唑酮； (2)任選在堿金屬或堿土金屬醇鹽或氫氧化物存在下，將二氫唑酮8與醇接觸，以制得式6的烯酰胺；和 (3)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺6與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R1和R2定義如上。
在步驟(1)中，使用Erylenmeyer合成的衍生方法(Greenstein，J.P.；Winitz，M.in Chemistry of the Amino Acids，Vol.2，Wiley& SonsNew York，1961；Vol.2，823-843頁)，將CPCA與N-酰基甘氨酸7反應或縮合，生成二氫唑酮8。式7的N-酰基甘氨酸可以從市場購買和/或按照公開的方法制備，例如使用已知的酰化劑，例如羧酸酐和酰鹵和氯甲酸酯將甘氨酸酰基化。CPCA∶N-酰基甘氨酸7的摩爾比可以為1∶1到10∶1，優選2∶1到3∶1。步驟(1)在含4-8個碳原子的鏈烷酸(脂肪羧酸)酐，最優選乙酸酐的存在下進行。相對于每摩爾N-酰基甘氨酸7，鏈烷酸酐的用量可以是2到10摩爾當量，優選3摩爾。步驟(1)優選在堿，例如堿金屬和堿土金屬的鏈烷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽的存在下進行。所述堿的具體例子包括鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、鉛和鋇的乙酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽。堿優選是乙酸鈉。相對于每當量N-酰基甘氨酸7，堿的用量可以是0.1-5當量，優選1.5當量。步驟(1)一般在35到150℃，優選85到110℃的溫度下進行。在步驟(1)的縮合中，壓力不是重要的因素，因此，步驟(1)一般在常壓下進行，盡管需要時可以采用常壓以下或以上的適度壓力。反應可以進行至基本上全部N-酰基甘氨酸7轉化為二氫唑酮8。使用本領域技術人員已知的常規技術，例如萃取、濃縮、沉淀，分離出二氫唑酮8。
本方法的步驟(2)包括任選在堿金屬或堿土金屬醇鹽或氫氧化物存在下，將二氫唑酮8與醇接觸，得到式6的烯酰胺。
堿金屬或堿土金屬可以是鋰、鉀、鈉、銫等，但優選是鈉或鉀。醇鹽或氫氧化物的用量可以是0-10摩爾醇鹽或氫氧化物/每摩爾二氫唑酮8。反應可以使用或無需惰性(非反應性)有機溶劑。任選的溶劑的例子包括脂肪烴，例如己烷、庚烷、辛烷等；以及芳香烴，例如苯、甲苯、二甲苯等。二氫唑酮8的濃度可以是0.01-10M。在優選的實施方案中，步驟(2)可以使用0.05當量甲醇鈉，苯甲醇中進行。如果需要羧酸(R2＝H)，可以使用任何金屬，例如鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣和鋇的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽堿，優選其為水溶液形式。可以中和得到的羧酸鹽，生成所需的羧酸。
步驟(2)可以在-10-100℃范圍的溫度下進行，優選的實施方案是在25-50℃下進行。同樣，壓力不是步驟(2)中重要的因素，因此，步驟(2)一般在常壓下進行，盡管需要時可以采用常壓之上或之下的適度壓力。反應可以進行至大部分二氫唑酮8轉化為烯酰胺酯。
本發明的三步法實施方案中的步驟(3)按照上述第一個實施方案的方法進行。
本發明的第三個實施方案是第二個實施方案的改進，提供了通過另一種新的步驟組合制備式4或5的富含對映體的環丙基丙氨酸化合物的方法，所述步驟包括(i)在羧酸酐和堿存在下，將環丙烷羧醛(CPCA)與式9的N-酰基甘氨酸于高溫下接觸， 以產生式10的二氫唑酮； (ii)任選在堿金屬或堿土金屬醇鹽或氫氧化物存在下，將二氫唑酮10與醇接觸，以產生式11的烯酰胺；
(iii)在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性(非反應性)有機溶劑存在下，將烯酰胺11與式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4或R4O-C(O)-X的酰化劑接觸，其中X是氟、氯、溴或碘，以產生式12的酰氨基-氨基甲酸酯； (iv)在惰性(非反應性)有機溶劑存在下，將酰氨基-氨基甲酸酯12與親核試劑接觸，產生式13的第二種烯酰胺；和 (v)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺13與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中
R2定義如上；和R3和R4分別是選自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的碳環C6-C20芳基、取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
該實施方案在其中氮取代基是氨基甲酸酯的α氨基酸衍生物的制備中特別有用。這些物質在標準溶液和固相肽合成中特別具有優勢。
按照與本發明的第二個實施方案中的步驟(1)、(2)和(3)基本相同的方式，進行第三個實施方案過程中的步驟(i)、(ii)和(v)。主要的區別在于在第三個實施方案中，N-酰基甘氨酸反應物的酰基殘基是式-CO-R3的基團，其中R3是烷基、環烷基、碳環芳基或雜環芳基，而不是烷氧基等基團。在步驟(iii)中，在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性(非反應性)有機溶劑存在下，烯酰胺11與式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4，例如重碳酸二叔丁酯，或R4O-C(O)-X的酰化劑接觸，其中X是氟、氯、溴或碘，以產生酰氨基-氨基甲酸酯12。步驟(iii)可以在-20到45℃的溫度下，優選15到35℃的溫度下，按照Burk，M.J.；Allen，J.G.J.Org.Chem.1997，62，7054-7057中描述的常規方法進行。重碳酸酯或鹵代甲酸酯酰化劑的用量可以是1.8到10當量，優選2到4當量重碳酸酯酰化劑/每摩爾烯酰胺11。DMAP的用量通常是0.1-1當量，優選0.2-0.4當量DMAP/每摩爾烯酰胺11。惰性有機溶劑可以是任何非反應性溶劑，包括脂肪烴，例如己烷、庚烷、辛烷等；環醚和非環醚，例如叔丁基甲基醚、二異丙基醚、四氫呋喃等；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；以及極性非質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。溶劑優選是環醚或非環醚，特別優選四氫呋喃。一旦確認反應充分進行完畢，用C1-C3鏈烷醇，例如甲醇、乙醇等，優選甲醇淬滅過量酰化劑。基于酰化劑的用量，鏈烷醇的加入量可以是1-100當量，優選實施方案中使用2當量鏈烷醇。
步驟(iv)包括將酰氨基-氨基甲酸酯12與親核試劑接觸產生第二烯酰胺13。步驟(iv)可以在無需從步驟(iii)得到的粗反應混合物中將12分離出來的情況下進行。反應一般在鏈烷醇溶劑，例如甲醇、乙醇等中進行，特別優選甲醇。通常，應該在添加親核試劑之前冷卻反應混合物。步驟(iv)通常在-40-15℃，優選-5-5℃的溫度范圍內進行。親核試劑可以是任何堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣和鋇的氫氧化物；或胺，例如吡啶、嗎啉、肼或水合肼。無水肼或水合肼是優選的親核試劑。基于酰氨基-氨基甲酸酯12的量，親核試劑的用量可以是1-50當量，優選的實施方案是3-5當量。
本發明第三個實施方案的步驟(v)是根據本文描述的氫化步驟，通過氫化第二烯酰胺13進行的。
本發明的第四個實施方案涉及通過一種新的步驟組合制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法，所述步驟包括(a)在堿和惰性有機溶劑存在下，將環丙烷羧醛與式19的膦酸酯反應， 以得到烯酰胺6；以及 (b)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺6與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R1和R2定義如上；和R16選自取代和未取代的C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的碳環C6-C20芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
在步驟(a)中，CPCA按照Hormer-Emmons Wittig反應與膦酸酯19反應或縮合。膦酸酯19可以通過如Schmidt，U.；Lieberknecht，A.；Wild，J.，Synthesis 1984，53-60中描述的本領域已知的方法制備。該Hormer-Emmons反應類型已經由Schmidt，U.；Griesser，H.；Leitenberger，V.；Lieberknecht，A.；Mangold，R.；Meyer，R.；Riedl，B.Synthesis 1992，487-490報道，盡管在此之前CPCA未用于這種反應中。基于CPCA的量，膦酸酯的用量一般是0.5-3摩爾當量，并優選0.6-1.2摩爾當量。在步驟(a)中使用的堿可以選自堿金屬和堿土金屬的醇鹽和胺。醇鹽堿的具體例子包括鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、鉛和鋇的甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽和叔丁醇鹽。胺堿包括1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)和四甲基胍(TMG)。堿優選是四甲基胍。反應通常在惰性有機溶劑存在下進行。這種溶劑可以是任何非反應性溶劑，包括脂肪烴，例如己烷、庚烷、辛烷等；環醚和非環醚，例如叔丁基甲基醚、二異丙基醚、四氫呋喃等；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等；以及極性非質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。四氫呋喃和乙酸乙酯是優選的溶劑。反應可以在-78℃-溶劑的沸點，優選在-20℃-30℃的溫度下進行。
本發明第四個實施方案的步驟(b)按照本文描述的氫化方法，通過氫化烯酰胺6進行。
如上文所述，烯酰胺6和13被認為是新化合物。
實施例本發明提供的新化合物的制備以及新方法的操作通過以下實施例進一步說明。
實施例1在惰性氣氛下，向裝有冷凝器、機械攪拌器和玻璃塞的2.0L三頸圓底燒瓶中裝入N-苯甲酰甘氨酸(馬尿酸，100g，0.558mol)、乙酸鈉(1.5當量，69g)和乙酸酐(6當量，318mL)。在25℃向混合物中加入CPCA(3當量，126mL)。一旦添加結束，將反應混合物加熱到110℃。1.5小時后，將反應冷卻至50℃。通過真空蒸餾除去揮發性物質。用甲苯(650mL)溶解殘余物并用水(500mL×3)沖洗。通過蒸餾濃縮甲苯溶液(當除甲苯時生成白色沉淀)。過濾剩余的稠漿(分離16.5g)并進一步濃縮和過濾濾液，分離出18.5g。由此得到的產物是二氫唑酮8，其中R1是苯基。其作為灰白色固體被分離出來(35g，30％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09-8.07(m，2H)；7.60-7.46(m，3H)；6.17-6.13(d，J＝10.8Hz，1H)；2.46-2.35(m，1H)；1.29-1.23(m，2H)；0.96-0.91(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.9；161.7；145.4；134.3；132.7；128.8；127.8；125.8；110.7；13.5；11.1.
實施例2在500mL燒瓶中裝入實施例1中得到的二氫唑酮(9.00g，42mmol)并于25℃加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.12M，1.1當量，385mL)。在15小時后，用乙酸(5mL)淬滅反應并減壓濃縮。粗產物在乙酸乙酯中(50mL)重結晶，得到白色粉末狀的烯酰胺6，其中R1是苯基和R2是甲基(8.9g，87％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.91-7.89(d，J＝6.9Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，6.25-6.22(d，J＝11.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.71-1.64(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.77-0.73(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144.1，131.9，128.7，127.4，110.8，52.3，12.6，8.9.
實施例3在50mL燒瓶中裝入實施例1中得到的二氫唑酮(1.00g，4.7mmol)和甲苯(0.3M，15.6mL)和苯甲醇(1.1當量，0.534mL)。于25℃向漿料中加入甲醇鈉(0.05當量，13mg)。30分鐘后，濾出濕的固體并用甲苯(5mL)清洗。分離出仍然被甲苯濕潤的白色無定形固體產物，烯酰胺6，其中R1是苯基和R2是苯甲基(1.66g)，并且無需進一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90-7.85(m，2H)，7.61-7.25(m，3H)，6.27-6.24(d，J＝11.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，1.83-1.57(m，1H)，1.05-1.02(m，2H)，0.72.0.70(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.0；164.5；144.5；128.6；128.4；128.2；127.3；67.1；65.3；44.4；12.6；8.9實施例4于惰性氣氛下，向500mL燒瓶中裝入實施例2中的烯酰胺(5.0g，20.3mmol)、DMAP(0.2當量，500mg)和無水四氫呋喃(THF，70mL)。于25℃向溶液中加入重碳酸二叔丁酯(2當量，8.9g)，并將反應混合物在25℃攪拌過夜(17小時)。溶液用乙酸乙酯(300mL)稀釋并用水(2×300mL)、0.05M HCl(1×300mL)沖洗，經硫酸鎂干燥并濃縮，得到粘性的黃色糊漿(8.3g)。用甲醇(10mL)稀釋部分產物(1.0g，2.9mmol)并在冰浴中冷卻到0℃。經2分鐘緩慢加入55％含水的水合肼(4當量，0.66mL)。溶液在0℃保持4小時，然后加熱到25℃4小時。反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋并用水(1×200mL)、1N HCl(1×100mL)清洗，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到黃色固體(455mg，65％收率)。由此得到的產物是烯酰胺13其中R2是甲基和R4是叔丁基。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.11(bs，1H)，6.02-5.99(d，J＝10.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.76-1.66(m，1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.2，142.9，80.2，52.0，44.4，28.1，14.1，11.5，8.6.
實施例5于惰性氣氛下向100mL燒瓶中裝入實施例3中的烯酰胺(2.0g，6.2mmol)、DMAP(0.2當量，151mg)和元水四氫呋喃THF(0.3M，21mL)。于25℃向溶液中加入重碳酸二叔丁酯(3當量，4g)，并將反應混合物在25℃攪拌過夜(15小時)。溶液用甲醇(5mL)稀釋并在冰浴中冷卻到0℃。經1分鐘緩慢加入55％含水的水合肼(4當量，0.8mL)。溶液在0℃保持4小時。反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用水(2×100mL)清洗。然后用0.5N HCl(1×100mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)清洗有機層，經Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體(1.63g，83％收率)。由此得到的產物是烯酰胺13，其中R2是芐基和R4是叔丁基。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37-7.26(m，5H)，6.07-6.04(d，J＝10.8Hz，1H)，5.92(bs，1H)，5.18(s，2H)，1.76-1.66(m，1H)，1.45(s，9H)，1.03-0.97(s，2H)，0.66-0.63(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ177.0；164.6；143.4；128.4；128.2；128.1；110.7；80.2；68.6；66.8；28.1；11.6；8.7實施例6膦酸酯19a(R1＝叔丁氧基，R2＝R16＝Me)(1.0g；3.37mmol)在5mL THF中溶解并在冰水中冷卻。加入四甲基胍(0.50mL；4.1mmol；1.2當量)并將反應混合物攪拌15分鐘。加入CPCA(0.31mL；4.1mmol；1.2當量)并將反應混合物加熱至室溫并攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋并連續用水(10mL)、0.3M HCl(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)清洗。經硫酸鎂干燥并濃縮有機溶液，得到0.84g(99％)烯酰胺6，其中R1是叔丁氧基和R2是甲基。分析數據見實施例4所示。
實施例7將膦酸酯19b(R1＝R2＝R16＝Me)(2.39g；10.0mmol)在10mL乙酸乙酯中漿化并在冰水中冷卻。加入四甲基胍(1.51mL；12mmol；1.2當量)并將反應混合物攪拌15分鐘。加入CPCA(0.90mL；12mmol；1.2當量)并將反應混合物加熱至室溫并攪拌過夜。混合物用1.5N HCl(20mL)稀釋并進行分層。水層用兩份20mL乙酸乙酯萃取二次。合并的有機溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，生成2.35g粗產物。通過添加庚烷將該物質從熱乙酸乙酯中重結晶出來并冷卻到0℃。得到1.55g(85％)其中R1和R2是甲基的烯酰胺6。
1H NMR(CDCl3，300MHz)E異構體δ6.92(brs，1H)；6.133(d，J＝10.71Hz，1H)；3.729(s，3H)；2.131(s，3H)；1.59(m，1H)；1.02(m，2H)；0.68(m，2H)；Z異構體δ6.85(brs，1H)；6.3(d，1H)；3.355(s，3H)；1.958(s，3H)；1.75(m，1H)；1.05(m，2H)；0.73(m，2H).
實施例8
在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入實施例2中的烯酰胺(400mg，1.7mmol)和無水甲醇(4.0mL)。在加入市售(s，s)-1，2-雙-(2，5-二乙基phospholano)苯-銠絡合物(乙基-DuPHOS-Rh，～2mg，0.6mol％)之前將氬氣鼓入溶液20分鐘。然后密封容器并用氫氣加壓到3.4barg(約50psig；約340KPa)。室溫18小時后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。產物作為白色固體(99％收率，98.9％ee)分離出來。其中R1為苯基和R2是甲基的式5產物從含水甲醇中重結晶出來，得到白色針狀物(99.7％ee)。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，20psig He柱壓]tR＝22.90分鐘(少部分)，tR＝23.63分鐘(大多數)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80-7.76(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，4.62-4.57(m，1H)，3.66(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，0.80-0.75(m，1H)，0.45-0.39(m，2H)，0.09-0.04(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ133.0，129.7，128.7，55.3，52.9，37.5，23.6，9.1，5.4，4.8.
實施例9在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入實施例2的烯酰胺(500mg，2.1mmol)和無水甲醇(4.0mL)。在加入(R，R)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，0.5mol％)之前將氬氣鼓入溶液20分鐘。然后密封容器并用氫氣加壓到3.4barg(約50psig或340KPa)。室溫18小時后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。其中R1是苯基和R2是甲基的式4產物作為白色固體(99％收率，96％ee)分離出來。產物在含水甲醇中重結晶，獲得白色針狀物(99.2％ee)。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，20psig He柱壓]tR＝22.97分鐘(大多數)，tR＝23.74分鐘(少部分)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80-7.76(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，4.62-4.57(m1H)，3.66(s，3H)，1.81-1.75(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，0.80-0.75(m，1H)，0.45-0.39(m，2H)，0.09-0.04(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ133.0，129.7，128.7，55.3，52.9，37.5，23.6，9.1，5.4，4.8.
實施例10在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入實施例3中的烯酰胺(100mg，0.31mmol)和無水甲醇(4.0mL)。在加入(R，R)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，2mol％)前將氬氣鼓入溶液20分鐘。然后密封容器并用氫氣加壓到2.8barg(約40psig或280KPa)。室溫20小時后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。其中R1是苯基和R2是芐基的式4產物作為白色固體(99％收率，72％ee)分離出來。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，1.4barg(20psig或140KPa)He柱壓]tR＝26.93分鐘(大多數)，tR＝27.73分鐘(少部分)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81-7.77(m，2H)，7.49-7.40(m，8H)，7.10-7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92-4.85(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，0.85-0.68(m，1H)，0.48-0.41(m，2H)，0.09-0.03(m，2H).
實施例11在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入實施例3中的烯酰胺(200mg，0.63mmol)和無水THF(4.0mL)。在加入(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，1mol％)前將氬氣鼓入溶液20分鐘。然后密封容器并用氫氣加壓到3.4barg(約50psig或340KPa)。室溫5天后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。其中R1是苯基和R2是芐基的式5產物作為白色固體(99％收率，66％ee)分離出來。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，1.4barg(20psig或140KPa)He柱壓]tR＝26.58分鐘(少部分)，tR＝28.00分鐘(大多數)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81-7.77(m，2H)，7.49-7.40(m，8H)，7.10-7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92-4.85(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，0.85-0.68(m，1H)，0.48-0.41(m，2H)，0.09-0.03(m，2H).
實施例12在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入實施例4的烯酰胺(150mg，0.77mmol)和無水THF(4.0mL)。在加入(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，1mol％)之前將氬氣鼓入溶液20分鐘。然后密封容器并用氫氣加壓到2.8barg(約40psig或280KPa)。室溫18小時后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。其中R1是叔丁氧基和R2是甲基的式5產物作為白色固體(99％收率，99.7％ee)分離出來。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，1.03barg(15psig或103KPa)He柱壓]tR＝14.59分鐘(大多數)，tR＝15.21分鐘(少部分)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.22-5.20(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.74(s，3H)，1.69-1.64(t，J＝6.6Hz，2H)，0.73-0.67(m，1H)，0.51-0.44(m，2H)，0.10-0.05(m，2H).
實施例13在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入實施例5的烯酰胺(100mg，0.32mmol)和無水THF(4.0mL)。在加入(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(～2mg，1mol％)之前將氬氣鼓入溶液20分鐘。然后密封容器并用氫氣加壓到2.8barg(約40psig或280KPa)。室溫18小時后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。其中R1是叔丁氧基和R2是芐基的式5產物作為白色固體(99％收率，99.3％ee)分離出來。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，1.03barg(15psig或103KPa)He柱壓]tR＝15.23分鐘(少部分)，tR＝15.89分鐘(大多數)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41-4.30(m，5H)，5.13-5.12(m，1H)，5.02(s，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45(s，9H)，0.69-0.61(m，1H)，0.42-0.39(m，2H)，0.02-0.01(m，2H).
實施例14在氬氣氣氛下向Fischer-Porter管中裝入(R)-N-甲基-N-二苯基-膦基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺(14a，R5＝R6＝甲基，R7＝R8＝苯基，n＝m＝0，M2＝鐵)(22mg，11mol％)和無水THF(4.0mL)。在加入雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽(8.3mol％，12mg)之前將氬氣鼓入溶液20分鐘。溶液在25℃攪拌5分鐘或直至全部銠鹽溶解。加入實施例5的烯酰胺(100mg，0.32mmol)。然后密封容器并用氫氣加壓到2.8barg(約40psig或280KPa)。室溫18小時后，混合物用己烷(4.0mL)稀釋并通過硅膠過濾以除去催化劑。其中R1是叔丁氧基和R2是芐基的式5產物作為白色固體(99％收率，98.6％ee)分離出來。手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)175℃等溫，1.03barg(15psig或103KPa)He柱壓]tR＝15.23分鐘(少部分)，tR＝15.89分鐘(大多數)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-4.30(m，5H)，5.13-5.12(m，1H)，5.02(s，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45(s，9H)，0.69-0.61(m，1H)，0.42-0.39(m，2H)，0.02-0.01(m，2H).
實施例15將雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽(2.3mg，5μmol；0.01當量)裝入反應容器并用氬氣吹掃15分鐘。用氬氣將14a(3.7mg；6μmol；0.012當量)的無水THF(2.0mL)溶液脫氣15分鐘，然后通過套管加入到雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽中。該溶液在25℃于氬氣下攪拌15分鐘。用氬氣將實施例2的烯酰胺6(123mg；0.5mmol)的無水THF(2.0mL)溶液脫氣20分鐘，然后通過套管加入到催化劑溶液中。然后用氫氣吹洗溶液并用氫氣加壓至0.69-1.38bars表壓(10-20磅/每平方英寸表壓-Psig；或69-138KPa)并在室溫下攪動24小時，得到其中R1是苯基和R2是甲基的式5產物，轉化率100％，手性GC確定91.6％ee。分析數據見實施例8。
實施例16將雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽(2.3mg，5μmol；0.01當量)放入反應容器并用氬氣吹掃15分鐘。用氬氣將14a(3.7mg；6μmol；0.012當量)的無水THF(2.0mL)溶液脫氣15分鐘，然后通過套管加入到雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽中。該溶液在25℃于氬氣下攪拌15分鐘。實施例4的烯酰胺13(121mg；0.5mmol)的無水THF(2.0mL)溶液用氬氣脫氣20分鐘，然后通過套管加入到催化劑溶液中。然后用氫氣吹洗溶液并用氫氣加壓至0.69-1.38bars表壓(10-20磅/每平方英寸表壓-Psig；或69-138KPa)并在室溫下攪動6小時，得到其中R1是叔丁氧基和R2是甲基的式5產物，轉化率90％，手性GC測定98.6％ee。分析數據見實施例12。
實施例17將雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽(2.3mg，5μmol；0.01當量)放入反應容器并用氬氣吹掃15分鐘。用氬氣將14a(3.7mg；6μmol；0.012當量)的無水THF(3.0mL)溶液脫氣15分鐘，然后通過套管加入雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽中。該溶液在25℃于氬氣中攪拌15分鐘。實施例7的烯酰胺6(92mg；0.5mmol)的無水THF(3.0mL)溶液用氬氣脫氣20分鐘，然后通過套管加入到催化劑溶液中。然后用氫氣吹洗溶液并用氫氣加壓至0.69-1.38bars表壓(10-20磅/每平方英寸表壓-Psig；或69-138KPa)并在室溫下攪動1小時，得到其中R1和R2都是甲基的式5產物，轉化率100％，手性GC測定98.6％ee。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.20(brs，1H)；4.66(m，1H)；3.733(s，3H)；2.019(s，3H)；1.731(dd，J＝6.04，14.01Hz，1H)；1.635(dd，J＝6.41，14.01Hz，1H)；0.66(m，1H)；0.45(m，2H)；0.048(m，2H).
手性GC[CP-Chirosil Val(Varian)125℃等溫，1.03barg(15psig或103KPa)He柱壓]tR＝8.25分鐘(少部分)，tR＝9.30分鐘(大部分)。
實施例18將(S，S)-乙基-DuPHOS-Rh(3.6mg；5μmol；0.01當量)放入反應容器并用氬氣吹掃15分鐘。通過套管加入脫氣的無水THF(3.0mL)。該溶液在25℃于氬氣中攪拌15分鐘。實施例7的烯酰胺6(92mg；0.5mmol)的無水THF(3.0mL)溶液用氬氣脫氣15分鐘，然后通過套管加入到催化劑溶液中。然后用氫氣吹洗溶液并用氫氣加壓至0.69-1.38bars表壓(10-20磅/每平方英寸表壓-Psig；或69-138KPa)并在室溫下攪動1小時，得到其中R1和R2都是甲基的式5產物，轉化率100％，手性GC測定99.6％ee。
實施例19將雙(1，5-環辛二烯基)銠三氟甲烷磺酸鹽(2.3mg，5μmol；0.01當量)和14a(3.7mg；6μmol；0.012當量)放入密封并用氬氣吹掃過的高壓反應容器中。加入脫氣丙酮(3mL)并將所得溶液在25℃于氬氣中的高壓反應容器中。加入脫氣丙酮(3mL)并將所得溶液在25℃于氬氣中攪拌15分鐘。通過注射器加入實施例5的烯酰胺13(153mg；0.5mmol)的丙酮(2.0mL)溶液并用1.0mL丙酮清洗。然后用氬氣吹洗溶液5次并用氫氣加壓至20.7bars(300psig；或2070KPa)并在室溫下攪動6小時。反應容器放氣并用氬氣吹掃。取樣并用手性GC分析，顯示100％轉化為其中R1是叔丁氧基和R2是芐基，96.6％ee的式5產物。分析數據見實施例13。
權利要求
1.一種制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法， 或 包括在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將式6的烯酰胺與氫在氫化壓力和溫度條件下接觸； 其中R1是氫、取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的C1-C20烷氧基，取代或未取代的C3-C8環烷基，取代或未取代的C3-C8環烷氧基，取代或未取代的碳環C6-C20芳基，取代或未取代的碳環C6-C20芳氧基，取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，或者取代或未取代的C4-C20雜芳氧基，其中雜原子選自硫、氮和氧；和R2是氫、取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的C3-C8環烷基，取代或未取代的碳環C6-C20芳基，或取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
2.權利要求1的方法，其中過渡金屬是釕、銠或銥；雙膦是選自以下化合物的基本上對映體純的雙膦2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘、1，2-雙-2，5-二烷基phospholano(苯)、1，2-雙-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含連接了兩個膦殘基的基本上對映體純的手性骨架的雙膦化合物，其中一個膦殘基有三個磷-碳鍵而另一個膦殘基有兩個磷-碳鍵和一個磷-氮鍵，其中氮是手性骨架的一部分；氫化的壓力和溫度條件包括氫氣壓力為0.5-69bars表壓(50-6900KPa)，以及溫度為-20到100℃。
3.權利要求1的方法，其中過渡金屬是釕或銠；雙膦是式14或15的基本上對映體純的雙膦， 或 其中R5選自取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基，取代和未取代的C3-C8環烷基，取代和未取代的C6-C20碳環芳基以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基，取代和未取代的C3-C8環烷基，取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；n是0-3；m是0-5；和M2是選自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金屬。
4.權利要求1的方法，其中過渡金屬是釕或銠；雙膦是基本上對映體純的N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]烷基胺，其中每一個烷基獨立地包含1-6個碳原子；或1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一個烷基包含1-6個碳原子；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力為0.69-20.7bars表壓(69-2070KPa)和溫度為0-50℃；R1是C1-C6烷基、苯基、甲苯基或C1-C6烷氧基；和R2是C1-C6烷基或芐基。
5.一種通過以下步驟制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法，包括 或 (1)在羧酸酐和堿存在下，將環丙烷羧醛(CPCA)與式7的N-酰基甘氨酸于高溫下接觸， 以產生式8的二氫唑酮； (2)將二氫唑酮8與醇接觸以產生式6的烯酰胺；和 (3)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺6與氫在氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R1是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C3-C8環烷氧基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、取代或未取代的碳環C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，或者取代或未取代的C4-C20雜芳氧基，其中雜原子選自硫、氮和氧；以及R2是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基，或者C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
6.權利要求5的方法，其中在步驟(1)是在乙酸酐和選自鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、鉛和鋇的乙酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽的堿存在下，在35-150℃溫度下進行；步驟(2)是在醇和堿金屬或堿土金屬的醇鹽和氫氧化物存在下，于-10-100℃的溫度范圍內進行；和步驟(3)是在選自釕、銠或銥的過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的存在下進行；所述雙膦選自2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘、1，2-雙-2，5-二烷基phospholano(苯)、1，2-雙-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含連接了兩個膦殘基的基本上對映體純的手性骨架的雙膦化合物，其中一個膦殘基有三個磷-碳鍵而另一個膦殘基有兩個磷-碳鍵和一個磷-氮鍵，其中氮是手性骨架的一部分；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力為0.5-69bars表壓(50-6900KPa)和溫度是-20到100℃。
7.權利要求5的方法，其中步驟(1)是在乙酸酐和乙酸鈉存在下，于85-110℃的溫度下進行；步驟(2)是在醇和選自鈉和鉀的醇鹽和氫氧化物的堿金屬醇鹽或氫氧化物存在下，于25-50℃溫度下進行；和步驟(3)是在包括選自釕或銠的過渡金屬和基本上對映體純的式14和15的雙膦的催化劑體系存在下進行， 或 其中R5選自取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是選自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金屬；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.5-69bars表壓(50-6900KPa)和溫度是-20到100℃。
8.權利要求7的方法，其中在步驟(3)中過渡金屬是釕或銠；雙膦是基本上對映體純的N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]烷基胺，其中每一個烷基獨立地包含1-6個碳原子；或1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一個烷基包含1-6個碳原子；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.69-20.7bars表壓(69-2070KPa)，溫度是0到50℃；R1是C1-C6烷基、苯基、甲苯基或C1-C6烷氧基；R2是C1-C6烷基或芐基。
9.權利要求7的方法，其中在步驟(1)中堿是乙酸鈉；步驟(2)是在苯甲醇和甲醇鈉的存在下進行；步驟(3)是在包含選自釕或銠的過渡金屬以及基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下進行的，所述雙膦選自N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]烷基胺，其中每一個烷基獨立地包含1-6個碳原子；或1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一個烷基包含1-6個碳原子；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.69-20.7bars表壓(69-2070KPa)和溫度是0-50℃；R1是甲基；和R2是芐基。
10.一種通過以下步驟制備富含對映體的下式環丙基丙氨酸化合物的方法， 或 步驟包括(i)在羧酸酐和堿存在下，將環丙烷羧醛(CPCA)與下式9的N-酰基甘氨酸于高溫下接觸， 以產生式10的二氫唑酮； (ii)將二氫唑酮10與醇接觸，以產生式11的烯酰胺； (iii)在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和惰性有機溶劑存在下，將烯酰胺11與式R4O-C(O)-O-C(O)-OR4或R4O-C(O)-X的酰化劑接觸，其中X是氟、氯、溴或碘，以產生式12的酰氨基-氨基甲酸酯； (iv)在惰性有機溶劑存在下，將酰氨基-氨基甲酸酯12與親核試劑接觸，產生式13的第二烯酰胺；和 (v)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺13與氫在氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R2是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基，或者取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，以及R3和R4分別是選自取代和未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
11.權利要求10的方法，其中步驟(i)是在乙酸酐和選自鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、鉛和鋇的乙酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽的堿存在下，在35-150℃的溫度下進行；步驟(ii)是在醇和堿金屬或堿土金屬的醇鹽或氫氧化物存在下，于-10-100℃的溫度下進行；步驟(iii)是在作為酰化劑的重碳酸二-叔丁基酯存在下，于-20到45℃的溫度下進行；步驟(iv)是在鏈烷醇溶劑和選自肼和水合肼的親核試劑存在下，于-40到15℃的溫度下進行；以及步驟(v)是在含選自釕、銠或銥的過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下進行的，所述雙膦選自2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘、1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯、1，2-雙-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含連接了兩個膦殘基的基本上對映體純的手性骨架的雙膦化合物，其中一個膦殘基有三個磷-碳鍵而另一個膦殘基有兩個磷-碳鍵和一個磷-氮鍵，其中氮是手性骨架的一部分；氫化的壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.5-69bars表壓(50-6900KPa)和溫度是-20到100℃。
12.權利要求10的方法，其中步驟(i)是在乙酸酐和乙酸鈉存在下，于85-110℃的溫度下進行；步驟(ii)是在醇和選自鈉和鉀的醇鹽和氫氧化物的堿金屬醇鹽或氫氧化物存在下，于25和50℃的溫度下進行的；步驟(iii)是在惰性有機溶劑和作為酰化劑的重碳酸二叔丁酯存在下，于15-35℃的溫度下進行的；步驟(iv)是在鏈烷醇溶劑和選自肼和水合肼的親核試劑存在下，于-5到5℃的溫度下進行的；以及步驟(v)是在含有選自釕和銠的過渡金屬和基本上對映體純的式14和15的雙膦的催化劑體系存在下進行的， 或 其中R5選自取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是選自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金屬；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.5-69bars表壓(50-6900KPa)和溫度是-20到100℃。
13.權利要求12的方法，其中步驟(v)是在包含選自釕和銠的過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下進行的，所述雙膦選自N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]烷基胺，其中每一個烷基獨立地包含1-6個碳原子和1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一個烷基包含1-6個碳原子的；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.69到20.7bars表壓(69-2070KPa)和溫度是0到50℃。
14.一種通過以下步驟制備富含對映體的式4或5的環丙基丙氨酸化合物的方法， 或 步驟包括(a)在堿存在下，在惰性有機溶劑中，將環丙烷羧醛與式19的膦酸酯反應， 產生式6的烯酰胺；和 (b)在含有過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下，將烯酰胺6與氫于氫化壓力和溫度條件下接觸；其中R1是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C3-C8環烷氧基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、取代或未取代的碳環C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，或者取代或未取代的C4-C20雜芳氧基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R2是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基，或者取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；以及R16是取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基，或者取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
15.權利要求14的方法，其中步驟(a)是在選自脂肪烴、環醚和非環醚、芳烴、酯和極性非質子溶劑的惰性溶劑中，在選自堿金屬和堿土金屬的醇鹽和胺的堿存在下，于-78-50℃的溫度下進行；步驟(b)是在包括選自釕、銠或銥的過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下進行的，所述雙膦選自2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘、1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯、1，2-雙-2，5-二烷基-phospholano(乙烷)、2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷、2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷和包含連接了兩個膦殘基的基本上對映體純的手性骨架的雙膦化合物，其中一個膦殘基有三個磷-碳鍵而另一個膦殘基有兩個磷-碳鍵和一個磷-氮鍵，其中氮是手性骨架的一部分；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.5-69bars表壓(50-6900KPa)和溫度是-20到100℃。
16.權利要求14的方法，其中步驟(a)是在四氫呋喃或乙酸乙酯中的四甲基胍的存在下，于-20到30℃的溫度下進行；和步驟(b)是在包括選自釕和銠的過渡金屬和基本上對映體純的式14或15的雙膦的催化劑體系存在下進行， 或 其中R5選自取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基，以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R6、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、取代和未取代的支鏈和直鏈C1-C20烷基、取代和未取代的C3-C8環烷基、取代和未取代的C6-C20碳環芳基以及取代和未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；n是0到3；m是0到5；和M2是選自IVB、VB、VIB、VIIB和VIII族的金屬；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.5-69bars表壓(50-6900KPa)和溫度是-20到100℃。
17.權利要求16的方法，其中步驟(b)是在包含選自釕和銠的過渡金屬和基本上對映體純的雙膦的催化劑體系存在下進行的，所述雙膦選自N-烷基-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]烷基胺，其中每一個烷基獨立地包含1-6個碳原子和1，2-雙-(2，5-二烷基phospholano)苯(DuPHOS)，其中每一個烷基包含1-6個碳原子的；氫化壓力和溫度條件包括氫氣壓力是0.69-20.7bars表壓(69-2070KPa)和溫度是0到50℃。
18.式6的化合物， 其中R1是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C3-C8環烷氧基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、取代或未取代的碳環C6-C20芳氧基、取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，或取代或未取代的C4-C20雜芳氧基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R2是氫、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的碳環C6-C20芳基、取代或未取代的C4-C20雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。
19.權利要求18的化合物，其中R1是C1-C6烷基、苯基、甲苯基、C1-C6烷氧基或芐氧基；和R2是C1-C6烷基或芐基。
全文摘要
本發明公開了在含有過渡金屬的催化劑和基本上對映體純的雙膦催化劑存在下，通過氫化某些烯酰胺合成富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物的制備方法，以及該方法的新中間體一種烯酰胺酯化合物。所述方法包括新穎的二步法和三步法，用于制備富含對映體的環丙基丙氨酸衍生物。二步法包括將環丙烷羧醛與取代的磷酰基甘氨酸反應形成上述烯酰胺酯，然后在含有過渡金屬的催化劑和基本上對映體純的雙膦催化劑存在下將其氫化的步驟。三步法包括以下步驟，由N－酰基甘氨酸和環丙烷羧醛生成二氫唑酮，將二氫唑酮轉化為上述烯酰胺，然后在含有過渡金屬的催化劑和基本上對映體純的雙膦催化劑存在下將其氫化。
文檔編號C07B61/00GK1568304SQ01819374
公開日2005年1月19日 申請日期2001年9月28日 優先權日2000年9月29日
發明者S·D·德本哈姆, N·W·波爾茨 申請人:伊斯曼化學公司