專利名稱：取代亞砜基乙酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備取代亞砜基乙酰胺的制備方法。
背景技術：
取代亞砜基乙酰胺是治療睡眠過多癥與發作性睡病等制劑的重要原料藥，其制備方法迄今為止一般為先制備取代巰基乙酸或者取代巰基乙酸酯類衍生物，再分別經過酰胺化和氧化兩步反應進行。美國專利4177290(1979年)披露了一種制備取代亞砜基乙酰胺的方法，包括用二苯甲醇在氫溴酸溶液的作用下與硫脲反應制備得到二苯甲基巰基甲烷，該中間體與氯乙酸反應得到二苯甲基巰基乙酸，再與氯化亞砜反應制得酰氯，接著氨解，氧化得到二苯甲基亞砜基乙酰胺。從二苯甲醇到二苯甲基巰基乙酸這兩步反應操作復雜且得率低，并且反應中間體二苯甲基巰基甲烷具有惡臭。顧正兵等(中國藥學雜志；2002；37(3)236-237)公開了用二苯甲醇為原料與巰基乙酸在冰乙酸為溶劑，于50℃反應制備二苯甲基巰基乙酸這一關鍵中間體，再按照美國專利方法制備得到二苯甲基亞砜基乙酰胺。竇清玉 等(中國醫藥工業雜志；2002；33(3)110-111)公開了二苯甲醇為原料與巰基乙酸在氫溴酸和冰乙酸為溶劑，制備二苯甲基巰基乙酸這一關鍵中間體，再按照美國專利方法制備得到二苯甲基亞砜基乙酰胺。姚斌等(第二軍醫大學學報；2001；22(3)293-294)公開用二苯甲醇為原料與巰基乙酸在氫溴酸直接作用下，制備二苯甲基巰基乙酸這一關鍵中間體，再按照美國專利方法制備得到二苯甲基亞砜基乙酰胺。其中氯化和氨解兩個單元操作中間體未經分離直接獲得固體。穆報春等(中國藥物化學雜志；1999；9(2)132-134)公開了用二苯基氯甲烷為原料，于巰基乙酸乙酯在DMF中反應制備二苯甲基巰基乙酸乙酯，再氨解和氧化制備二苯甲基亞砜基乙酰胺。
現有技術公開的涉及取代亞砜基乙酰胺的制備和改進方法中，在原料試劑的選擇，中間體的分離以及純化處理等方面均各具特點，但是仍然沒有克服去除含有巰基乙酸(酯)，氯化亞砜及濃氨水等有毒或具有強烈臭味的試劑，造成環境的污染刺激，使產率和純度降低，給產品的質量控制帶來困難。因此尋找取代亞砜基乙酰胺的新制備方法是必要的。
發明內容
本發明在于獲得一種取代亞砜基乙酰胺的新制備方法。
本發明人經研究，現已出人意料地發現可以去除現有公開技術必須使用的有毒或含強烈臭味的巰基乙酸或者巰基乙酸酯，氯化亞砜以及濃氨水等試劑，制備取代亞砜基乙酰胺的新方法。該方法包括將烷基取代或芳基取代的巰基乙腈，在一定的反應溫度和酸或堿性條件下用氧化劑氧化，即制得取代亞砜基乙酰胺，本發明基于上述反應得以完成。
根據本發明，本發明中所用的烷烴基為含一至十二個碳的飽和烴，如甲基，乙基，丙基，丁基等，一至十二個碳的不飽和取代烷烴，如烯丙基和甲基烯丙基，或芳香族取代烷烴基，如取代二苯基烷基，優選為二苯基甲基，二苯基乙基等。
根據本發明，本發明所用的堿包括無機堿或有機堿，如氨水，堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，堿金屬醇化物，伯胺，仲氨或叔胺等。優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
根據本發明，本發明所用的酸包括無機酸或有機酸，如硫酸，硝酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，多聚磷酸，三氯乙酸，三氟乙酸，優選磷酸和多聚磷酸。
根據本發明，本發明所用的氧化劑包括有機和無機氧化劑，包括3至90％過氧化氫，過氧化苯甲酰，叔丁基過氧化氫，過氧化丙酮，五氧化二礬，四氧化鋨，氧化錳，手性氧化劑。
根據本發明，本發明氧化反應的溫度為-80℃至200℃，優選的溫度為0至100℃。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明二苯甲基亞砜基乙酰胺的制備方法包括將二苯甲醇與硫脲在氫溴酸溶液的作用下形成的加成產物，與氫氧化鈉和溴乙腈反應制備二苯基甲基巰基乙腈，用過氧化氫在氫氧化鈉溶液中經室溫氧化即得到二苯甲基亞砜基乙酰胺。
下面的實施例用來進一步說明本發明，但不意味著對本發明任何限制。
實施例1二苯甲基亞砜基乙酰胺的制備取0.12g硫脲，與40％氫溴酸0.8ml混合，加入0.26g二苯甲醇，油浴反應后過濾。水洗滌和干燥后，將所得固體加入至含0.10g氫氧化鈉和4ml水配制成的溶液中，攪拌5分鐘。加入7ml乙醇，0.17g溴乙腈，和20mg四丁基溴化銨，于室溫反應3小時。氯仿提取，干燥。蒸餾后得固體。用甲醇重結晶得菱狀結晶0.31g，mp74-76℃。
上述菱狀結晶100mg，溶解于2.5ml甲醇中，加入0.25N的氫氧化鈉溶液0.2ml，滴加6％過氧化氫溶液1.0ml，室溫攪拌反應2 4小時，減壓蒸餾除去溶劑。固體用少量冰水洗滌。用甲醇重結晶，得75mg白色固體，mp163-165℃，1HNMR(DMSO-d6)7.30-7.54(m，10H，ArH)，5.25(s，1H，CH)，3.30(d，2H，CH2)。
實施例2二苯甲基亞砜基乙酰胺的制備取二苯基甲基巰基乙腈120mg，溶解于1N的氫氧化鈉1ml和水5ml的溶液中，在攪拌下滴加30％過氧化氫溶液0.5ml，室溫攪拌反應24小時，減壓蒸餾除去溶劑。固體用少量冰水洗滌。用甲醇重結晶，得80mg白色固體，mp164-166℃。
權利要求
1.本發明涉及一種取代亞砜基乙酰胺的制備方法，其包括將C1-C12烷基，芳基烷基或二芳基烷基取代巰基乙腈溶解于選自堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽有機或無機堿中，或者溶解于選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、多聚磷酸、三氯乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸等有機或無機酸中，加入選自過氧化氫、苯甲酰過氧化物、叔丁基過氧化物、丙酮過氧化物、五氧化二礬、四氧化鋨、手性氧化劑等有機或無機氧化劑，在一定溫度下進行氧化和水解反應。
2.權利要求1的方法，其中所用的芳基烷基取代基為二苯基甲基。
3.權利要求1的方法，其中所用的堿為碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉或氫氧化鉀。
4.權利要求1的方法，其中所用的酸為硫酸，磷酸，多聚磷酸。
5.權利要求1的方法，其中所用的氧化劑為3-90％過氧化氫。
6.權利要求1的方法，反應溫度為-80℃至200℃。優選為0至100℃。
7.根據權利要求1，二苯基甲基亞砜基乙酰胺的制備方法包括將二苯甲基巰基乙腈，在氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，用過氧化氫于室溫反應，同時進行亞砜化和酰胺化反應。
全文摘要
本發明公開了一種取代亞砜基乙酰胺的制備方法。該方法以取代巰基乙腈為原料，與氧化劑反應，同時進行亞砜化反應和酰胺化反應，制備取代亞砜基乙酰胺。
文檔編號C07C315/00GK1511829SQ0215941
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月31日 優先權日2002年12月31日
發明者王林, 金義光, 李魯, 王海勇, 彭濤, 王升啟, 王恩啟, 周昭武, 林 王 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所, 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫