專利名稱：制備對映體富集的席夫堿的方法
技術領域：
本發明涉及制備對映體富集的席夫堿(Schiff base)的方法，其中結構式1的胺H2N-R1(1)與結構式2的羰基化合物R2-C(O)-R3(2)接觸來形成相應的結構式3的席夫堿R2-C(R3)＝N-R1(3)的對映體(如果合適，或非對映體)的混合物，該席夫堿的對映體混合物在固定相上經歷制備色譜分離，由此完成席夫堿對映體的分離；其中該胺和/或羰基化合物是手性化合物，其中如果胺是手性化合物，R1表示選自烷基、(雜)芳基、烷氧基、(雜)芳氧基、(二)烷氨基、酰氨基或(雜)芳氨基的手性基團，R2表示(雜)芳基，R3表示H；如果羰基化合物是手性化合物，R2和R3分別獨立地表示H、烷基或(雜)芳基，條件是羰基化合物是手性的，R1表示(雜)芳基或(雜)芳基取代的C2-C10烷基，其中(雜)芳基取代基不在亞胺N的α位上；如果胺和羰基化合物都是手性化合物，R1、R2和R3組合在一起可以具有與以上對手性胺和手性羰基化合物條件下給出的含義相同的含義。所得的對映體富集席夫堿可以水解，在胺是待拆分的手性化合物的情況下，得到相應的對映體富集胺，或者在羰基化合物是待拆分的手性化合物的情況下，得到對映體富集的羰基化合物。
利用液相色譜法，通過衍生，特別是通過衍生成噁唑烷來分離烷醇胺在SE-8501132-8中有描述。利用這種方法分離對映體被證實相當差。
令人驚訝地，已發現基于共同的創造性概念，即利用制備色譜法拆分相應的席夫堿導致對映體的分離遠遠勝過已知方法所得的分離，本發明的方法可有利地用于拆分手性胺和手性羰基化合物。這更加令人吃驚，因為人們原來預想席夫堿對外消旋作用更加敏感。
在本發明的優選實施方案中，所不想要的席夫堿對映體經過外消旋。隨后，根據本發明，所得席夫堿對映體的混合物經過制備色譜步驟。
要經過制備色譜分離的席夫堿可以是順式和反式異構體的混合物。優選地，這樣進行席夫堿的制備，以使得優先獲得一種異構體(或順式或反式)。最優選地，這種異構體相對于其它異構體的過量要盡可能地高。
術語“手性化合物”指具有手性碳原子、或構型穩定的手性雜原子的化合物。由受限旋轉造成手性、或由整體三維形狀(例如螺旋狀)引起手性的化合物，以及被合適取代的金剛烷也被稱為“手性化合物”。
術語“手性中心”指導致不同對映體的任何分子結構特征。
術語“烷基”指可選地被取代的、具有例如1-25個、特別是1-10個碳原子的烷基，例如可選地被不對稱取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和辛基。合適的取代基例如是鹵素、羥基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、硫基、C1-C6烷硫基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰硫基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷氧酰基、酰基、(C1-C6烷基取代的)氨酰基、C3-C20(雜)芳基。
術語“芳基”指可選被取代的芳香族烷基，例如具有5-25個碳原子的苯基或萘基。合適的取代基例如是烷基，例如C1-C6烷基，以及上述與烷基相關的取代基。
術語“雜芳基”指可選被取代的、例如具有3-20個碳原子的芳環體系，例如在一個(或多個)環中具有3-10個碳原子和至少一個雜原子(特別是O、N或S)的芳環體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基和喹啉基。該環可以被取代，例如被以上提到的與芳基相關的取代基所取代。
術語“烷氧基”指可選地被取代的直鏈或支鏈的、具有例如1-25個、特別是1-10個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。該烷氧基可以被取代，例如被以上提到的與芳基相關的取代基所取代。
優選地，席夫堿中的手性中心位于相對于亞胺N的α或β位(在R1、R2和/或R3)，更優選地在α位。基團R1、R2和/或R3可以包含在亞胺形成和/或脫除反應中呈惰性或被合適保護基團保護的官能團。
根據本發明在通過形成席夫堿來拆分手性胺的方法中，可以使用各種(非手性)醛。優選地，帶0-5個取代基的苯甲醛用作這種醛。合適的取代基例如是鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。優選地，使用那些在本發明的方法中具有良好表現并容易獲得的苯甲醛，例如帶0、1或2個取代基的苯甲醛。
在手性胺的拆分中，優選地使用非手性醛。如果使用醛對映體的混合物作為起始原料，形成4個立體異構體。因此，如果醛是手性的，優選地以純對映體的形式使用該醛，例如ee＞95％，優選＞98％，更優選＞99％。但是，顯然如果外消旋胺和羰基化合物都非常便宜，則在本發明方法中使用外消旋(或未拆分的)形式的胺和醛作為起始原料也可以節約成本。
通過結合(要拆分的)胺來選擇特定的醛，有可能得到在待分離的混合物中呈良好溶解性的席夫堿。這種良好的溶解性有助于高生產能力，從而該方法在商業上有吸引力。
根據本發明在通過形成席夫堿來拆分手性羰基化合物的方法中，可以使用各種(非手性)胺NH2R1，其中R1表示(雜)芳基或(雜)芳基取代的C2-C10烷基，只要(雜)芳基取代基不在相對于亞胺N的α位上。可由根據本發明方法制備的對映體富集羰基化合物是結構式2的手性羰基化合物，其中R2和R3獨立地表示H、具有例如1-20個碳原子的烷基、具有例如3-25個碳原子的(雜)芳基。本發明的方法特別適用于拆分醛，即R2或R3為H的結構式2的羰基化合物。
在手性羰基化合物的拆分中，優選地使用非手性胺。如果使用胺對映體的混合物作為起始原料，形成4個立體異構體。因此，如果胺是手性的，優選地以純對映體的形式使用該胺，例如ee＞95％，優選＞98％，更優選＞99％。但是，顯然如果外消旋胺和羰基化合物都非常便宜，則在本發明方法中使用外消旋(或未拆分的)形式的胺和羰基化合物作為起始原料也可以節約成本。
通過結合(要拆分的)羰基化合物來選擇特定的胺，有可能得到在待分離的混合物中呈良好溶解性的席夫堿。這種良好的溶解性有助于高生產能力，從而該方法在商業上有吸引力。
根據本發明制備對映體富集席夫堿的方法在手性固定相上通過制備色譜法來進行。
術語“制備色譜分離”涉及分離在流動相中溶解的對映體或非對映體混合物的方法，并具有足夠規模來離析所希望的量的相應的對映體或非對映體。這種方法在本領域已知。合適的制備色譜分離方法例如是吸附色譜法，例如柱色譜法。特別優選的分離方法是已知的HPLC(高效液相色譜法)、SFC(超臨界流體色譜法)，間歇模式和連續模式均可，例如SMB(仿真移動床色譜法)。在對映體的分離中，這些方法涉及手性固定相的使用。如果僅需要分離2個非對映體，當然也可以使用非手性固定相。
如技術人員公知的，術語“固定相”涉及合適的惰性載體材料，其上固定有反應劑。術語“手性固定相”涉及其中反應劑是對映體富集拆分劑(例如通過涂敷、通過化學鍵合或通過交聯降溶而固定在惰性載體材料上)的固定相。合適的惰性載體材料優選是大孔的，例如經交聯的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、礬土、硅藻土、石英、高嶺土、氧化鎂或二氧化鈦。硅膠是特別優選的。含對映體富集拆分劑的固定相實例例如是基于合成的或天然形成的手性聚合物的相、大環相、配體交換相和Pirkle型相。這種手性固定相是已知的并可商購。特別優選的是聚多糖相，例如Chiralcel OD、Chiralcel OJ、Chiralpak AD和Chiralpak AS(全部Daicel)。
術語“流動相”涉及其中溶解有要分離的對映體混合物的溶劑或溶劑混合物。在根據本發明的制備色譜法中使用的合適溶劑是已知用在分析色譜法中的溶劑。在液相色譜法中，通常使用非極性、極性質子或非質子溶劑、或其混合物。在超臨界色譜法中，優選使用二氧化碳和極性質子溶劑的混合物。
合適的非極性溶劑例如是烴，例如正戊烷、正己烷和正庚烷。
合適的極性質子或非質子溶劑例如是醇，特別是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇；醚；酯，例如乙酸乙酯；鹵化烴和乙腈。在溶劑中加入例如小于1％(v/v)的少量水、酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸)或堿(例如有機堿，例如三乙胺)可以帶來有益的效果。
在液相色譜法中，優選使用低級、例如C1-C3的醇或這些醇與例如正己烷或正庚烷的烴的混合物。在超臨界色譜法中，優選的是二氧化碳與極性質子溶劑(例如甲醇)的混合物。利用本領域已知的方法可篩選出最佳溶劑(組合)。當使用另一固定相時，可以發現不同的最佳溶劑(組合)。
顯然，席夫堿的溶解性通常高于母體化合物，從而生產能力更高。因此本發明的方法可以在席夫堿在待拆分混合物中的濃度相對高的條件下進行，例如席夫堿在待拆分混合物中的濃度在0.5-10％(w/v)之間。結果，可以獲得商業上有吸引力的拆分手性席夫堿、手性胺和手性羰基化合物的方法。
現在將參照下面并非限制本發明范圍的實例來詳細描述本發明。
所用材料和定義HPLC柱(5×0.46cm I.D.和25×0.46cm I.D.)的載體材料由涂有淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(CHIRALPAK AD)、淀粉三((S)-α-甲基芐基氨基甲酸酯)(CHIRALPAK AS)、纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(CHIRALCEL OD)和纖維素三(4-甲基苯甲酸酯)(CHIRALCEL OJ)、顆粒大小為10μm的硅膠組成。
Gilson 302 HPLC泵用來輸送溶劑，Rheodyne 7010閥用來注射。用UV檢測器Spectrasystem UV2000來檢測柱的洗脫液。
實例中所用術語的定義如下 實例1在室溫下，使用正己烷和異丙醇(IPA)的混合物作為流動相，以1ml/min的流速，在使用5×0.46cm I.D.柱的CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OD、CHIRALCEL OJ和CHIRALPAK AS固定相上對手性胺和苯甲醛的席夫堿衍生物進行色譜分離。流動相中所用IPA的百分比(v/v)在表1中給出。通過UV吸收來測量對映體的分離。結果表示在表1中。
表1手性伯胺和苯甲醛的席夫堿衍生物對映體的分離
實例2在室溫下，使用正己烷和異丙醇(IPA，流動相中IPA的體積百分比如表所示)的混合物作為流動相，以1ml/min的流速，在使用25×0.46cm I.D.柱的CHIRALPAKAD固定相上對手性胺和幾種環取代的苯甲醛的席夫堿衍生物進行色譜分離。通過UV吸收來測量對映體的分離。結果表示在表2中。
表2手性伯胺和幾個環取代的苯甲醛(B)的席夫堿衍生物對映體的分離
實例3在室溫下，使用正己烷和異丙醇(IPA，流動相中IPA的體積百分比如表所示)的混合物作為流動相，以1ml/min的流速，在使用5×0.46cmI.D.柱的CHIRALPAKAD和CHIRALCELOD的固定相上對手性醛和胺的席夫堿衍生物進行色譜分離。通過UV吸收來測量對映體的分離。對于手性醛(I)，使用2-苯基乙胺來形成席夫堿。對于手性醛(II)，使用對甲氧基苯胺來形成席夫堿。結果表示在表3中。
表3手性醛和手性胺的席夫堿衍生物對映體的分離 實例4確定用于2-氨基-2-叔丁基乙酰胺(dl-叔亮氨酸酰胺)的苯甲醛席夫堿的SMB法的產率。
對于2-氨基-2-叔丁基乙酰胺的苯甲醛席夫堿，利用微擾法已確定對映體的吸附等溫線(見C.Heuer，E.Küsters，T.Plattner和A.Seidel-Morgenstern，J.Chromatogr.A.，vol.827(1998)，pp.175-191)。所用的柱是Daicel的Chiralpak AD 5×0.46cm I.D.。2-丙醇用作流動相，流速為1.0ml/min。注射體積為20μl。兩種對映體的停留時間都在14濃度水平(4到46g外消旋物/1之間)下測得。該實驗在室溫下進行。為了描述數據已檢查若干類型的吸附等溫線。對改進Langmuir等溫線發現了最佳擬合。利用改進Langmuir等溫線的參數，根據平衡理論計算TMB/SMB操作區域。進料濃度固定為46g/l。利用內部開發的Aspen Custom Modeler模型(TMB)和Aspen色譜法(SMB)，對各種TMB和SMB配置在一組流速下的表現進行仿真。
對于六柱配置，生產速率為每天每千克固定相得到1kg(2-氨基-2-叔丁基乙酰胺)對映體。
權利要求
1.一種制備對映體富集的席夫堿的方法，其中結構式1的胺H2N-R1(1)與結構式2的羰基化合物R2-C(O)-R3(2)接觸來形成相應的結構式3的席夫堿R2-C(R3)＝N-R1(3)的對映體或非對映體的混合物，該席夫堿的對映體混合物在固定相上經過制備色譜分離，由此完成席夫堿對映體的分離；其中該胺和/或羰基化合物是手性化合物；其中如果胺是手性化合物，R1表示選自烷基、(雜)芳基、烷氧基、(雜)芳氧基、(二)烷氨基、酰氨基或(雜)芳氨基的手性基團，R2表示(雜)芳基，R3表示H；如果羰基化合物是手性化合物，R2和R3分別獨立地表示H、烷基或(雜)芳基，條件是該羰基化合物是手性的，R1表示(雜)芳基或(雜)芳基取代的C2-C10烷基，其中(雜)芳基取代基不在相對于亞胺N的α位上；如果胺和羰基化合物都是手性化合物，R1、R2和R3組合在一起可具有與以上對手性胺和手性羰基化合物條件下給出的含義相同的含義。
2.如權利要求1所述的方法，其中席夫堿非對映體的混合物經過制備色譜分離。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中使用手性固定相。
4.如權利要求1-3任一項所述的方法，其中所用的制備色譜分離是仿真移動床色譜法。
5.如權利要求1-4任一項所述的方法，其中席夫堿中的手性中心位于相對于亞胺N的α或β位，最優選地在α位。
6.如權利要求1-5任一項所述的方法，其中所述胺是手性化合物，所述羰基化合物是非手性的。
7.如權利要求1-6任一項所述的方法，其中所述胺是手性的，所述方法還包括對對映體富集席夫堿進行水解來形成相應的對映體富集胺。
8.如權利要求6或7所述的方法，其中所述羰基化合物是苯甲醛。
9.如權利要求1-5任一項所述的方法，其中所述羰基化合物是手性化合物。
10.如權利要求10所述的方法，其中所述胺是非手性的。
11.如權利要求9或10所述的方法，其中所述方法還包括對對映體富集席夫堿進行水解來形成相應的對映體富集羰基化合物。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述羰基化合物是醛。
13.如權利要求1-12任一項所述的方法，其中所述席夫堿在待拆分的混合物中濃度在0.5-10％之間，按w/v計。
14.如權利要求1-13任一項所述的方法，其中使用制備液相色譜法，所述席夫堿對映體混合物溶解在醇、烴或其任意混合物中。
15.如權利要求1-13任一項所述的方法，其中使用制備超臨界色譜法，所述席夫堿對映體混合物溶解在二氧化碳和極性質子溶劑的混合物中。
16.如權利要求1-15任一項所述的方法，其中不想要的席夫堿對映體經過外消旋作用，隨后所得的對映體混合物循環到制備色譜分離步驟。
全文摘要
制備對映體富集的席夫堿的方法，其中胺與羰基化合物接觸來形成相應的席夫堿的對映體混合物，該席夫堿的對映體混合物經過在固定相上的制備色譜分離，由此完成席夫堿對映體的分離，其中該胺和/或羰基化合物是手性化合物，其中如果胺是手性化合物，羰基化合物是芳香醛；如果羰基化合物是手性化合物，胺是芳香胺，如果胺和羰基化合物都是手性化合物，它們組合在一起可以具有與以上對手性胺和手性羰基化合物條件下給出的含義相同的含義。優選地使用仿真移動床色譜法。
文檔編號C07C251/24GK1711237SQ200380103331
公開日2005年12月21日 申請日期2003年11月3日 優先權日2002年11月15日
發明者亞歷山大·露西雅·萊昂納德斯·迪沙托, 羅納德·格布哈特, 奎林納斯·伯納德斯·布羅克斯特曼 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司