專利名稱：N的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域。具體涉及N4-氧羰基胞嘧啶衍生物及制備方法與應用。
背景技術：
N4-氧羰基胞嘧啶衍生物是制備胞嘧啶氨基甲酸酯類抗癌藥物的重要原料。
卡培他濱是第一個氟代胞嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，其化學名為5’-脫氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷，即5’-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbony)cytidine。其結構式如下 目前文獻及專利報道的卡培他濱的合成路線主要有三種，現列舉如下
Scheme 1 參考文獻Drugs of the Future 1996，21(4)358～360Scheme 2
參考文獻US005476932Scheme 3 參考文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)1697～1706
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于研究設計以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶為原料制備卡培他濱的方法。
本發明提供了通式I的胞嘧啶衍生物 式中R1為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基；R2為鹵素原子氟或碘，乙烯基，乙炔基或被鹵素、烷基、環烷基、芳環烷基或芳雜環基所取代的乙烯基、乙炔基。
本發明的另一目的是提供了通式I的胞嘧啶衍生物的制備方法，該方法以通式II與通式III進行縮合反應制備而得。
XCOOR4(III)通式II中R3為鹵素原子(如氟，碘等)，乙烯基，乙炔基或被鹵素、烷基、環烷基、芳環烷基或芳雜環基所取代的乙烯基、乙炔基；通式III中X代表離去基團，R4代表烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
通式II與通式III的縮合反應，可以在一種溶劑如吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或水中進行，也可以在二個或二個以上混合溶劑中進行，但需存在酸性接受體如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽。反應溫度可以在較寬范圍內變化，一般為-20℃～20℃，最好在0℃左右進行。通式II與通式III的摩爾比為1∶1.05～1∶1.20。
按上述方法制備的化合物可以用一般的技術(例如蒸發、過濾、提取、沉淀、重結晶以及合并使用這些方法)分離和純化。
本發明的又一目的是提供了通式I中N4-氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物，以通式IV表示。
通式IV中R5為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
N4-氧羰基-5-氟胞嘧啶衍生物(通式IV)與5-脫氧-D-呋喃核糖類化合物(通式V)反應，可制備氟胞嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物。該合成方法是降低該類藥物合成成本、提高質量的有效途徑。
通式V中R6為氫原子、乙酰基或苯甲酰基。
本發明的另一目的是提供了以N4-戊氧羰基-5氟胞嘧啶為起始原料制備氟胞嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物卡培他濱的方法，該方法包括下列步驟 以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶與5-脫氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反應生成N4-戊氧羰基-5-氟胞苷，經過氨氣—甲醇液的水解得卡培他濱產品。
用作上述反應原料的N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶是由5-氟胞嘧啶與氯甲酸正戊酯縮合反應而得，是由本發明人制備的一種新化合物，對該化合物的2位羰基保護可用三甲基硅氧烷(OSi(CH3)3)或六甲基二硅氮烷(N[Si(CH3)3]2)或碘化鈉與三甲基氯硅烷在無水乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中進行加熱回流。
經實驗證明，本發明路線可大大降低生產成本，所獲得的產品質量可靠、性能穩定。
本發明所應用的術語“烷基”是指有1～19個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十九烷基；“環烷基”是指環丙基、環丁基、環戊基或環己基；“鏈烯基”是指有3～19個碳原子的未取代或取代的鏈烯基，烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十九碳烯基或2-苯基乙烯基；“芳烷基”是指未取代或取代的芳烷基，例如芐基、1-苯基乙基、甲基芐基或苯乙基；“芳基”是指未取代或取代的芳基，例如苯基、苯甲基、二甲苯基或乙基苯基；“被鹵素、烷基、環烷基、芳環烷基或芳雜環基所取代的乙烯基、乙炔基”是指1-氯乙烯基、2-溴乙烯基、1-氯-2-溴乙烯基、2-苯乙烯基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、環戊乙炔基、環己乙炔基、苯乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、吡啶-2-乙炔基或咪唑-2-乙炔基。
具體實施例方式
實施例1 N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶的制備在冰鹽浴冷卻和惰性氣氛下，向250mL四口燒瓶中加入180mL1，2-二氯乙烷、10mL無水吡啶和13g(0.1mol)5-氟胞嘧啶，當反應液溫度降到0℃時，在攪拌下滴加氯甲酸正戊酯18mL(0.12mol)，滴加速度要保證反應液溫度不超過5℃。滴加完畢，在該溫度范圍內繼續反應2小時。減壓濃縮到總體積約10mL，向濃縮液中加入50mL正己烷，室溫下攪拌30分鐘。過濾，將所得濾餅用蒸餾水洗滌2～4次，每次50mL。將所得白色固體產品于65℃進行快速真空干燥。收率78％；mp108～109℃。IR(KBr)2959，1743，1653cm-1；1Hnmr(300MHZ，d-DMSO)δ0.8(t，3H)，1.33(m，4H)，1.65(m，2H)，3.3(s，1H)，4.3(t，2H)，8.0(d，1H)，8.4(s，1H)；ESI-MS m/z(2M+Na+)509；元素分析計算值C 49.38％，H 5.83％，N 17.28％，F 7.82％；實測值C 49.13％，H 5.87％，N 17.34％，F 7.71％。
實施例2 2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷的制備將N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶24.3g(0.1mol)懸浮在50mL甲苯和六甲基二硅氮烷8g(0.05mol)中，在氮氣氛下加熱回流，用薄層色譜法跟蹤反應，展開劑為甲醇∶氯仿＝1∶6，在254nm紫外下顯色。
當硅烷保護反應完全后，降溫到室溫，加入150mL二氯甲烷。在冰浴下加入5-脫氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖31.2g(0.12mol)和無水SnCl431.2g(0.12mol)，加料完畢，在室溫下反應過夜。加入50g碳酸氫鈉并滴加50mL水，繼續室溫下攪拌1小時，過濾。濾液用4％碳酸氫鈉溶液洗滌3次，每次25mL。有機層用無水硫酸鈉干燥后進行減壓濃縮，得淡黃色油狀物。收率76％。
實施例3 5’-脫氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷(卡培他濱)的制備將44.3g(0.1mol)2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷溶于50mL甲醇中，在室溫下通入氨氣，攪拌反應過夜。反應結束，濃縮至干。將殘余物溶于50mL乙酸乙酯中，將漿液冷卻到0℃，陳化1小時，將晶體回收，用2×20mL正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1冷卻液洗滌，在真空下將超白產物—卡培他濱于40℃干燥過夜。收率90％。
權利要求
1.一種胞嘧啶衍生物，其特征在于該衍生物具有下列結構通式I 式中R1為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基；R2為鹵素原子氟或碘，乙烯基，乙炔基或被鹵素、烷基、環烷基、芳環烷基或芳雜環基所取代的乙烯基、乙炔基。
2.一種通式I的胞嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于該方法為將通式II與通式III的化合物進行縮合反應，反應需在酸性接受體三乙胺、吡啶、甲基吡啶、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽存在下，在溶劑吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或水，或在二個及二個以上的混合溶劑中，于-20℃～20℃進行，通式II與通式III的摩爾比為1∶1.05～1∶1.20。
3.一種N4-氧羰基-5氟胞嘧啶衍生物，其特征在于該衍生物具有下列結構式IV 通式IV中R5為烷基、環烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
4.一種N4-氧羰基-5氟胞嘧啶衍生物在制備氟胞嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物中的應用。
5.一種氟胞嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物卡培他濱的制備方法，其特征在于該方法以N4-戊氧羰基-5氟胞嘧啶為原料，先與三甲基硅氧烷或六甲基二硅氮烷或碘化鈉與三甲基氯硅烷在無水乙腈、二氯甲烷或甲苯中進行加熱回流，再與5-脫氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反應，最后在惰性氣氛下經氨氣-甲醇液水解制得卡培他濱。
6.根據權利要求5所述的一種氟胞嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物卡培他濱的制備方法，其特征在于其中所述的N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶是由5-氟胞嘧啶與氯甲酸正戊酯縮合制得。
7.根據權利要求1、2或3所述的通式I、II、III和IV化合物，其特征在于其中所述的“烷基”是指有1～19個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十九烷基；“環烷基”是指環丙基、環丁基、環戊基或環己基；“鏈烯基”是指有3～19個碳原子的未取代或取代的鏈烯基，烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十九碳烯基或2-苯基乙烯基；“芳烷基”是指未取代或取代的芳烷基，例如芐基、1-苯基乙基、甲基芐基或苯乙基；“芳基”是指未取代或取代的芳基，例如苯基、苯甲基、二甲苯基或乙基苯基；“被鹵素、烷基、環烷基、芳環烷基或芳雜環基所取代的乙烯基、乙炔基”是指1-氯乙烯基、2-溴乙烯基、1-氯-2-溴乙烯基、2-苯乙烯基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、環戊乙炔基、環己乙炔基、苯乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、吡啶-2-乙炔基或咪唑-2-乙炔基。
全文摘要
本發明屬于藥物化學技術領域。本發明公開了通式I的N
文檔編號C07D239/46GK1660819SQ20041001647
公開日2005年8月31日 申請日期2004年2月23日 優先權日2004年2月23日
發明者李金亮, 何葆芳, 邵蘭英, 王蕾 申請人:上海迪賽諾醫藥發展有限公司, 上海迪賽諾化學制藥有限公司