專利名稱：具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮雜環衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的具有2，6-二取代苯乙烯基的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。本發明還涉及包含新穎的具有2，6-二取代苯乙烯基的含氮雜環衍生物和制藥學中允許的載體的醫藥組合物，特別涉及對神經原性疼痛具有鎮痛效果的鈉通道抑制劑用醫藥組合物。
背景技術：
電位依賴性鈉通道是擔負神經的動作電位的產生及傳播的蛋白質。電位依賴性鈉通道作為共同結構的6次跨膜的結構域具有4個重復的較大的α亞單位和2個較小的β亞單位。主要的通道功能由α亞單位擔負。目前已知存在10種以上的α亞單位的亞型(Goldin AL，Annals of the New York Academy ofSciences 86838-50，1999)。各電位依賴性鈉通道亞型在中樞及末梢神經組織中顯現出不同的分布。它們調節神經的興奮性，對各組織的生理機能調節起到重要的作用。此外，暗示該電位依賴性鈉通道與各種疾病有較深的關系(Goldin AL，Annual Review of Physiology 63871-894，2001).
近年，明確了電位依賴性鈉通道與疼痛的神經傳導有較大的關聯，希望鈉通道抑制劑能夠成為良好的疼痛治療劑，特別是神經原性疼痛治療劑(TaylorCP，Current Pharmaceutical Design 2375-388，1996)。
神經原性疼痛是指因末梢或中樞神經機能異常而造成的疼痛，可例舉糖尿病性神經障礙的疼痛、癌性疼痛、三叉神經痛、假肢痛、帶狀皰疹后疼痛、丘腦痛等。神經原性疼痛的臨床癥狀包括束帶樣疼痛、灼痛、痛覺過敏、異常性疼痛等。
在醫療現場，為了緩解疼痛而使用非甾體抗炎藥物、嗎啡等麻醉性鎮痛劑等。近年，作為鈉通道抑制劑的抗心律失常藥物及抗痙攣藥物也被用于疼痛的緩解。
非甾體抗炎藥物的鎮痛效果不能完全令人滿意，且存在胃腸障礙、腎臟障礙等副作用。嗎啡等麻醉性鎮痛劑主要對感受傷害性疼痛的效果較理想，但對消化系統、呼吸系統和中樞神經系統有較大副作用。此外，一般這些藥物對神經原性疼痛的效果都較弱。
作為現有的鈉通道抑制劑的利多卡因、美西律等抗心律失常藥物，卡馬西平等抗痙攣藥也被用于疼痛的緩解。美西律可作為糖尿病性神經原性疼痛抑制劑使用，已有市售。但是，由于這些鈉通道抑制劑有時顯現出痙攣、嗜睡等中樞性作用或徐脈等末梢性作用，因此很難增加到足夠的用量，其結果是，存在無法獲得充分的鎮痛效果的問題。
如上所述，目前還未出現對神經原性疼痛的治療有效、且安全性良好的鎮痛劑。因此，希望開發出特別對神經原性疼痛有鎮痛效果、副作用有所減少的新穎的鈉通道抑制劑。
對上述利多卡因、美西律、卡馬西平等藥物雖有報道，但它們都不是具有苯乙烯基的含氮雜環衍生物。
具有鈉通道抑制活性的以1-吡啶基烷基哌啶為基本骨架的衍生物已被揭示(專利文獻1)，該文獻中記載了在哌啶環上作為取代基具有2-環己基甲氧基-6-氟苯基乙烯基的化合物。
此外，記載了在1-芳香族雜環基-烷基哌啶環上作為取代基在2位或3位具有鹵原子或環己基甲氧基的一取代苯基乙烯基的化合物(專利文獻2)。
另一方面，揭示了不是作為鈉抑制劑而是作為促代謝的(metabotropic)谷氨酸受體(mGluR)抑制劑、基于mGluR抑制作用的各種疾病的治療劑之一的鎮痛劑的化合物(專利文獻3～6)。具體來講，記載了具有苯乙烯基的2-吡啶化合物(專利文獻3)，具有苯乙烯基的噻唑、噁唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、2-氧代-1，3，4-噁噻唑、2H-四唑、2-吡啶、吡啶鎓、吡嗪、吲哚鎓、苯并噻吩、苯并噻唑鎓、喹啉或喹啉鎓化合物(專利文獻4)，具有苯乙烯基的咪唑化合物(專利文獻5)，具有苯乙烯基的咪唑、1，2，4-三唑或2H-四唑化合物(專利文獻6)，但這些化合物都是具有苯乙烯基的不飽和雜環化合物。
此外，揭示了基于NMDA/NR2B拮抗作用的具有芐基或苯基亞甲基的哌啶化合物(專利文獻7)。
另外，揭示了基于基團的組合包含具有苯乙烯基的含氮雜環衍生物的化合物(專利文獻8及9)，其中具體記載的化合物只有苯基和含氮雜環以-O-低級亞烷基-(專利文獻3)、-S-低級亞烷基-或-低級亞烷基-C(O)O-(專利文獻4)結合的化合物，對具有苯乙烯基的含氮雜衍生物無具體揭示也無提示。此外，其用途是鈣通道拮抗劑(專利文獻8)或乙酰膽堿釋放促進劑(專利文獻9)，對其鈉通道抑制活性或鎮痛作用無揭示也無提示。
專利文獻1歐洲專利公開第1254904號公報
專利文獻2國際公開第WO 03/84948號小冊子
專利文獻3國際公開第WO 99/02497號小冊子
專利文獻4國際公開第WO 01/16121號小冊子
專利文獻5國際公開第WO 02/46166號小冊子
專利文獻6國際公開第WO 99/08678號小冊子
專利文獻7國際公開第WO 01/32615號小冊子
專利文獻8國際公開第WO 94/13291號小冊子
專利文獻9國際公開第WO 97/19059號小冊子
發明的揭示
本發明的目的是提供新穎的具有2，6-二取代苯乙烯基的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。
此外，本發明的目的是提供包含該含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽和制藥學中允許的載體的醫藥組合物，特別提供對神經原性疼痛的鎮痛效果較高的鈉通道抑制劑用醫藥組合物。
本發明者為了實現上述目的，對含氮雜環衍生物進行認真研究后發現，以2，6-二取代苯乙烯基含氮雜環為基本骨架的衍生物或其制藥學中允許的鹽對鈉通道具有強抑制活性，對作為病理動物模型的鏈脲佐菌素誘導的糖尿病性神經障礙的小鼠顯現作用，從而找到了本發明的神經原性鎮痛劑。
即，本發明涉及以下式(I)表示的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。本發明的含氮雜環衍生物的特征是，由在鄰位必定具有2個取代基的苯乙烯基，即，2，6-二取代苯乙烯基及含氮雜環基組成。
該苯乙烯基還可具有取代基。含氮雜環衍生物中較好為飽和的含氮雜環衍生物。
具體來講，本發明提供了以下的含氮雜環衍生物或制藥學中允許的鹽，含有這些化合物和制藥學中允許的載體的醫藥組合物，這些化合物的用途，鈉通道引發的疾病的治療方法，神經原性疼痛的治療方法，以及糖尿病性神經障礙的疼痛的治療方法。以下式(I)
表示的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，式(I)中的符號的含義如下所述
R1及R2相同或不同，表示H-、可被取代的低級烷基、環烷基、芳基、酰基、HO-CO-、低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、低級烷基-HN-CO-、(低級烷基)2N-CO-、HO-、低級烷基-O-、芳基-O-、酰基-O-、H2N-、低級烷基-HN-、(低級烷基)2N-、酰基-NH-、鹵原子、硝基、雜環基或氰基，
R3及R4相同或不同，表示可被取代的低級烷基、環烷基、酰基、HO-CO-、低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、低級烷基-HN-CO-、(低級烷基)2N-CO-、HO-、低級烷基-O-、酰基-O-、H2N-、低級烷基-HN-、(低級烷基)2N-、酰基-NH-、鹵原子、硝基或氰基，
R5及R6相同或不同，表示H-、低級烷基或鹵原子，
R7及R8相同或不同，表示H-、低級烷基、HO-、低級烷基-O-或鹵原子，R7及R8還可一起形成為氧代基(O＝)，
R9H-、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的酰基、低級烷基-C(＝NH)-、HO-CO-、可被取代的低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低級烷基-HN-CO-、(可被取代的低級烷基)2N-CO-、H2NC(＝NH)-、H2NC(＝NCN)-、H2NC(＝N-CONH2)-、H2NC(＝NS(＝O)2NH2)-、可被取代的低級烷基-SO2-或可被取代的雜環基-SO2-，
R10、R11、R12及R13相同或不同，表示H-或低級烷基，R10、R11、R12及R13中的任2個基團還可一起形成為氧代基(O＝)，
A含氮飽和雜環基，喹啉基或吡啶-4-基，但上式中的A為喹啉基或吡啶-4-基時R9不存在，
n0、1或2。前述[1]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環基為含氮飽和單環雜環基或含氮飽和橋環。前述[2]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環基為含氮飽和單環雜環基。前述[3]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環基為6元含氮飽和單環雜環基。前述[1]～[4]中記載的含氮雜環衍生物或制藥學中允許的鹽中，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環更好為哌啶。前述[1]～[4]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R7及R8相同或不同，表示H-、低級烷基、HO-、低級烷基-O-或鹵原子。前述[1]～[5]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號n為0。前述[1]～[6]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9為H。前述[1]～[6]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9為可被取代的低級烷基。前述[8]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9表示的可被取代的低級烷基中的取代基為選自下述a組的至少1個取代基，a組(1)鹵原子，(2)HO，(3)低級烷基-O-，(4)H2N，(5)低級烷基-NH-，(6)(低級烷基)2N-，(7)芳基，(8)雜環基，該雜環基較好為單環式雜環基。前述[1]～[6]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9為可被取代的酰基。前述[10]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9表示的可被取代的酰基為可被取代的低級烷基-CO-、可被取代的環烷基-CO-、可被取代的芳基-CO-、可被取代的雜環基-CO-或可被取代的雜環基-低級烷基-CO-。前述[10]或[11]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9表示的可被取代的酰基中的取代基為選自下述b組的至少1個取代基，b組(1)HO，(2)低級烷基-O-，(3)R101R102N(R101及R102相同或不同，表示(i)H，(ii)可被HO、低級烷基-O-、NH2、H2N-CO-、酰基-NH-、低級烷基-NH-、環烷基、HO-環烷基、雜環基、(低級烷基)2N-取代的低級烷基，(iii)酰基，(iv)低級烷基-O-CO-，(v)雜環基，(vi)可被鹵原子取代的芳基)，(4)鹵原子，(5)氧代基(O＝)，(6)可被R101R102N取代的環烷基，(7)芳基，(8)雜環基，(9)可被HO、低級烷基-O-、芳基、酰基、雜環基取代的低級烷基，(10)可被氧代基(O＝)取代的酰基，(11)H2N-CO-，(12)低級烷基-SO2-，(13)雜環基-SO2-。前述[1]～[6]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號R9表示HO-OC-、可被取代的低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低級烷基-NH-CO-、(可被取代的低級烷基)2N-CO-或可被取代的低級烷基-SO2-。前述[1]～[13]中任一項記載的含氮雜環衍生物或制藥學中允許的鹽中，前述式(I)中的符號R4及R5較好為低級烷基，該R4及R5特好為甲基。前述[1]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，它是選自4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]奎寧環、4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(Z)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、3，5-二甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]芐腈、N，N，3，5-四甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苯胺、2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]氮庚環、4-[(2E)-3-(2，6-二甲基苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶、3-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶、1-芐基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基)二甲胺、5-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉、4-(2-{2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)胺、[1-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)環丁基]胺、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(2S)-吡咯烷-2-基羰基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶、N-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氧雜環丁烷-3-胺、N-{2-[(2-[4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基)氨基]乙基}乙酰胺、2-[(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]乙醇、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-2-羧酰胺、1-(2-{4-(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3，5-二甲基哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰基]哌啶、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉、[4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉-2-基]甲醇、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，4-氧氮雜庚環、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-4-胺、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪、(1R，4R)-2-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷及(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)甲基[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺的至少1種化合物。醫藥組合物，包含前述[1]～[14]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽和制藥學中允許的載體。前述[15]記載的醫藥組合物，該組合物為鈉通道抑制劑。前述[15]或[16]記載的醫藥組合物，該組合物為神經原性疼痛治療劑。前述[17]記載的醫藥組合物，該組合物為糖尿病性神經障礙的疼痛治療劑。前述[1]～[14]中任一項記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽在醫藥組合物的制備中的應用。前述[19]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽的應用，用于神經原性疼痛治療劑的制備。前述[20]記載的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽的應用，用于糖尿病性神經障礙的疼痛治療劑的制備。鈉通道引發的疾病的治療方法，給患者使用治療有效量的前述[1]～[12]中任一項記載的含氮雜環衍生物或制藥學中允許的鹽。神經原性疼痛的治療方法，包括前述[22]記載的給患者使用治療有效量的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。糖尿病性神經障礙的疼痛的治療方法，包括前述[23]記載的給患者使用治療有效量的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。
實施發明的最佳方式
以下，對本發明的前述式(I)表示的化合物(以下有時稱為“本發明化合物(I)”)進行詳細說明。
本說明書中的結構式的定義中，如無特別限定，“低級”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈狀的碳鏈。
“低級烷基”例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等，較好為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基。
“低級鏈烯基”是指具有至少1個雙鍵的烴基，例如有乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、己烯基等。
“低級炔基”是指具有至少1個三鍵的烴基，例如有乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“環烷基”是指碳原子數3～14的1～3環系脂肪族飽和環烴基，可例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環庚基、二環辛基、二環壬基、二環癸基、三環壬基、三環癸基、三環十一烷基、三環十二烷基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基等，較好為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
“芳基”是指碳原子數6～14的1～3環系芳香族環烴基，此外，苯基可與環烷基稠合。例如，可例舉苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、四氫萘基等，較好為苯基、萘基。
“雜環基”是指含有1～4個選自N、S及O的雜原子的4～16元的單環式、2環式或3環式的飽和或不飽和環基。該雜環基可具有橋接或螺原子。不飽和環包含芳香環(雜芳基)和非芳香環。單環式雜環基可例舉氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫-2H-吡喃基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，4-氧氮雜庚環基、三噻烷基、二氧戊環基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、三嗪基、四氫吡喃基、噁二唑基，2環式雜環基可例舉吲哚滿基、異吲哚滿基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、喹喔啉基等，3環式雜環基可例舉咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基等。橋雜環基可例舉奎寧環基、2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、7-氮雜二環[2.2.1]庚基等。螺式雜環基可例舉1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基等。
“含氮雜芳基”是指上述雜環基中具有1～3個氮原子的4元～10元芳香性1～2環系含氮雜芳基，可例舉吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基等，較好為咪唑基、吡啶基、喹啉基。
“含氮飽和雜環基”是指上述雜環基中具有1～3個氮原子的3元～10元的1～2環系含氮雜環烷基，可例舉吖丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、六氫氮雜基、1，4-二氮雜基、1，4-氧氮雜基、奎寧環基、2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基、氮雜二環辛基(例如，氮雜二環[3.2.1]辛基)、二氮雜二環辛基、氮雜二環壬基、氮雜二環癸基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基等，較好為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、六氫氮雜基、1，4-二氮雜基、1，4-氧氮雜基、奎寧環基、2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基、氮雜二環[3.2.1]辛基。
“含氮雜環基”是指上述含氮雜芳基、上述含氮飽和雜環基或含氮雜芳基和含氮雜環烷基稠合后的基團，較好為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、六氫氮雜基、氮雜二環[3.2.1]辛基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、咪唑基、吡啶基、喹啉基。
“酰基”可例舉HCO-、低級烷基-CO-、低級鏈烯基-CO-、環烷基-CO-、芳基-CO-、雜環基-CO-、雜環基-低級烷基-CO-、雜環基-低級鏈烯基-CO-、雜環基-低級炔基-CO-、低級烷基-CS-、低級鏈烯基-CS-、環烷基-CS-、芳基-CS-、雜環基-CS-、雜環基-低級烷基-CS-、雜環基-低級鏈烯基-CS-、雜環基-低級炔基-CS-。較好為低級烷基-CO-、環烷基-CO-、芳基-CO-、雜環基-CO-、雜環基-低級烷基-CO-。該雜環基-CO-更好為單環式雜環基-CO-。具體可例舉HCO-、乙酰基、丙酰基、環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、氮雜環丁烷-2-基羰基、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-1-基甲基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、嗎啉-2-基羰基、嗎啉-3-基羰基、嗎啉-4-基甲基羰基、1，4-氧氮雜庚環-4-基羰基、1，4-氧氮雜庚環-4-基甲基羰基、哌啶-1-基甲基羰基、苯甲酰基、咪唑-4-基羰基、咪唑-1-基甲基羰基、1，2，4-三唑-2-基羰基、吡啶-2-基羰基、煙酰基、吡啶-2-基甲基羰基、異煙酰基、苯并咪唑-5-基羰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-基甲基羰基等。
“鹵原子”可例舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，較好為氟原子、氯原子。
“可被取代的低級烷基”、“可被取代的環烷基”中的取代基為選自a組的至少1個基團，“可被取代的酰基”、“可被取代的低級烷基-SO2-”、“可被取代的雜環基-SO2-”中的取代基可例舉選自b組的至少1個取代基。a組(1)鹵原子，(2)HO，(3)低級烷基-O-，(4)H2N，(5)低級烷基-NH-，(6)(低級烷基)2N-，(7)芳基，(8)雜環基，該雜環基較好為單環式雜環基。b組(1)HO，(2)低級烷基-O-，(3)R101R102N(R101及R102相同或不同，表示(i)H，(ii)可被HO、低級烷基-O-、NH2、H2N-CO-、酰基-NH-、低級烷基-NH-、環烷基、HO-環烷基、雜環基或(低級烷基)2N-取代的低級烷基，(iii)酰基，(iv)低級烷基-O-CO-，(v)雜環基，(vi)可被鹵原子取代的芳基)，(4)鹵原子，(5)氧代基(O＝)，(6)可被R101R102N取代的環烷基，(7)芳基，(8)雜環基，(9)可被HO、低級烷基-O-、芳基、酰基、雜環基取代的低級烷基，(10)可被氧代基(O＝)取代的酰基，(11)H2N-CO-，(12)低級烷基-SO2-，(13)雜環基-SO2-。
本發明化合物(I)因取代基的種類不同而存在光學異構體(光學活性體，非對映異構體等)或幾何異構體。因此，本發明化合物(I)包含這些光學異構體或幾何異構體的混合物或分離體。
此外，本發明化合物(I)可形成酸加成鹽或與堿成鹽。例如，與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿，甲胺、乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽。此外，本發明化合物(I)或其制藥學中允許的鹽可形成水合物、乙醇等溶劑合物或多晶形。
另外，本發明化合物(I)包含機體內代謝后轉變為本發明化合物(I)或其制藥學中允許的鹽的化合物的所謂的前藥。作為形成本發明化合物(I)的前藥的基團，可例舉Prog.Med.52157-2161(1985)中記載的基團、廣川書店1990年刊《醫藥品的開發》第7卷分子設計163～198頁中記載的基團。具體為通過水解、溶劑分解或生理學條件下可轉換為本發明中的伯胺或仲胺、HO-、HO-CO-等的基團，作為HO-的前藥，可例舉可被取代的低級烷基-COO-、可被取代的芳基-CO-O-、RO-CO-可被取代的低級亞烷基-CO-O-(R為H-或低級烷基，下同)、RO-CO-可被取代的低級亞烯基-CO-O-、RO-CO-低級亞烷基-O-低級亞烷基-CO-O-、RO-CO-CO-O-、ROS(＝O)2-可被取代的低級亞烯基-CO-O-、酞酮基-O-、5-甲基-1，3-二氧戊環-2-酮-4-基-甲氧基等。
本發明化合物(I)可利用其基本骨架或基于取代基種類的特征、采用各種合成方法制備。以下對其具有代表性的制備方法進行說明。
制法1
(上述反應式中，A、R1～R13及n如前所述，下同。)
本發明化合物(Ia)可根據常法通過鏻鹽(II)和醛或酮(III)的Wittig反應(Org.React.，14，270-490(1965))獲得。作為反應溶劑，可采用四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯等對本反應無活性的溶劑。作為堿，可采用氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、二異丙基胺基鋰等，在冷卻下(例如，-70℃)至加熱條件下進行反應。
制法2
本發明化合物(Ib)可根據常法由醛(IV)和酮(V)的醛醇縮合(Org.React.，16，1-438(1968))獲得。作為反應溶劑，可采用四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯等對本反應無活性的溶劑。作為在堿性條件下進行反應時的堿，可采用氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、二異丙基胺基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰等，作為在酸性條件下進行反應時的酸，可采用鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、三氟化硼、三氯化鋁、四氯化鈦等，在冷卻下(例如，-70℃)至加熱條件下進行反應。
制法3
(上述反應式中，M表示Li、MgCl等，下同。)
本發明化合物(Ic)可根據常法由芳基鋰、芳基格利雅試劑等芳基金屬和羰基化合物的反應(Org.Synth.III，200(1955)；Org.React.，6，339-366(1964)；Org.React.，8，258-304(1967))制得。作為反應溶劑，可采用乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜、甲苯等對本反應無活性的溶劑，在冷卻下(例如，-70℃)至加熱條件下進行。
此外，本發明化合物(I)除了上述反應以外，例如，也可通過Peterson反應(Org.React.，38，1-223(1990))、形成三鍵后部分還原(J.Am.Chem.Soc.，77，3378(1955)；J.Am.Chem.Soc.，99，2805(1977)；Snythesis，1973，457；Tetrahedron30，3817(1974))等獲得。
制法4(烷基化)
(上述反應式中，R9a表示H以外的R9，X1表示鹵原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等離去基團，下同。)
本制法為烷基化反應。具體來講，如上述制法所述，在對反應無活性的溶劑中，采用等量或一方過量的胺(Id)和反應對應量的具有離去基團的化合物(VIII)，在冷卻下至加熱下一邊攪拌一邊進行反應。在堿(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機堿，三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿，叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等金屬醇鹽，氫化鈉、氫化鋰等)和添加劑(碘化四正丁基銨、碘化鉀、碘化鈉等)的存在下有時會利于反應的順利進行。
作為對上述反應無活性的溶劑，可例舉四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。
制法5
(上述反應式中，R9b-CO-表示可被取代的酰基，X2表示OH、鹵原子、1-羥基苯并三唑-1-基氧基、甲氧基、苯氧基、疊氮基等離去基團或混合酸酐或對稱酸酐的離去部位，下同。)
本制法為酰胺化反應。具體來講，如上述制法所述，通過胺(1d)和其反應對應量的羧酸或其反應性衍生物(IX)反應而進行。例如，可例舉M.Bodanszky著《Peptide Chemistry》(1988年，p55-73)、泉屋信夫等著《肽合成的基礎和實驗》(1985年，p89-142)等記載的方法。
具體來講，本反應最好通過采用常用的縮合試劑(二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)等)的方法，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯的混合酸酐法，使用了乙氧基乙炔、叔丁基乙炔基二甲胺等炔基胺的對稱酸酐法進行。根據要求也可采用1-羥基苯并三唑等催化劑。也可利用亞硫酰氯、草酰氯、氯氧化磷等鹵化試劑將羧酸形成為酰鹵化物這樣的反應性衍生物后，使其與伯或仲胺反應。反應在四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯等對本反應無活性的溶劑中，根據需要在堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿)的存在下，于冷卻下至加熱下邊攪拌邊進行。
制法6
(上述反應式中，R9c表示R9中的1個碳至少可被取代的低級烷基，下同。)
本制法是還原氨基化反應。
具體來講，如上述制法所述，按照還原氨基化的常規方法使胺(1d)和醛或酮(X)反應而進行反應。例如，可例舉日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，300頁)等中記載的方法。
具體來講，由胺和其反應對應量的醛或酮，在四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯等對本反應無活性的溶劑中，添加氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸等還原劑，在冷卻下至加熱下邊攪拌邊反應而獲得目的化合物。在酸(例如，四異丙醇鈦等路易斯酸，乙酸，對甲苯磺酸等)的存在下進行反應將利于反應的順利進行。上述還原也可在氫氣氛下或甲酸銨等供氫劑存在下，采用鈀(Pd)和鉑(Pt)等金屬催化劑，在前述反應中通過惰性溶劑中的催化還原而進行。
還原劑可在伯或仲胺和醛或酮混合后馬上添加，也可隔一段時間添加。
以上所示為具備代表性的化合物的制備方法。此外，通過將前述反應式中的本發明化合物或原料化合物以外具有同樣的取代基的化合物按照上述制法進行取代基修飾反應，可獲得本發明化合物。采用作為前述以外的各種制法的常規的酰亞胺化、脒基化、日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，25卷，396-427頁)、Protective Group Organic Synthesis，Second Ed.，John Wiley&Sons，Inc或Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，p2046-2067記載的制法等，可獲得這些化合物。
以上制得的本發明化合物(I)可以游離狀態直接分離，或者以其鹽分離。本發明化合物(I)的鹽可通過作為游離堿的本發明化合物(I)的常規的成鹽反應制得。
此外，本發明化合物(I)或其鹽可作為其水合物、其溶劑合物或多晶形物質被分離精制。分離精制可采用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等常規的化學操作進行。
各種異構體可通過選擇適當的原料化合物或利用異構體間的物理或化學性質差異進行分離。例如，光學異構體可通過選擇適當的原料或利用外消旋化合物的旋光拆分(例如，與一般的具有光學活性的酸形成非對映異構體鹽進行光學離析的方法等)形成為立體化學的純異構體。
本發明化合物(I)適用于常用的各種配方。以下對其具有代表性的配方進行說明。
以1～2種以上的本發明化合物(I)或其制藥學中允許的鹽為有效成分的醫藥組合物可包含制藥學中允許的載體，采用用于常規的制劑化的載體和賦形劑及其它添加劑，可調制出片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等，可經口(包括舌下給藥)或不經口給藥。
本發明化合物(I)或其制藥學中允許的鹽對人的臨床給藥量可考慮患者的癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等根據不同情況適當決定，通常1個成人每天的固體組合物或液體組合物的給藥量在1mg～1000mg的范圍內，可1天1次或分數次經口給藥；1個成人1天的注射劑靜脈內注射劑量在1mg～500mg的范圍內，可1天1次或分數次給藥或者1天1小時～24小鼠靜脈內連續給藥。當然如前所述，給藥量可根據各種條件變化，有時給藥量少于以上所示的量。
本發明的口服固體組合物可采用片劑、散劑、顆粒劑等劑型。該固體組合物中，1種或1種以上的活性物質和至少1種惰性稀釋劑，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂混合。根據常法，組合物中也可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，硬脂酸鎂等潤滑劑，淀粉、纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩定劑，谷氨酸、天冬氨酸等助溶劑。片劑或丸劑還可根據需要被蔗糖、明膠、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或腸溶性的薄膜包衣。
口服的液體組合物包括制藥學允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，包含常用的惰性稀釋劑，例如，精制水、乙醇。該組合物中除了惰性稀釋劑以外還可含有增溶劑或助溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑，甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
非口服的注射劑包含無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑和乳濁劑。水性溶液劑、懸浮劑例如包含注射劑用蒸餾水及生理食鹽水。非水溶性溶液劑、懸浮劑中例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、吐溫80(商品名)。該組合物中還可含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑(例如，乳糖)、增溶劑和助溶劑等添加劑。注射劑例如可通過除菌過濾器過濾、和殺菌劑配合使用或通過照射而無菌化。注射劑也可先制成無菌的固體組合物，然后在使用前溶于無菌水或無菌的注射溶劑后使用。
此外，本發明化合物(I)還可與前述疾病的治療劑或基于鈉通道抑制以外的機理對疼痛有效的藥物制劑并用。可并用的對疼痛有效的藥物制劑可例舉麻醉鎮痛劑、解熱鎮痛劑、非甾體抗炎藥物等。
實施例
以下，通過實施例對本發明進行更詳細地說明，但本發明并不僅限于此。在實施例中使用的原料化合物作為參考例進行說明。
以下，在實施例中獲得的各化合物的化學結構式、使用了該化合物的實施例的編號、具體的構成示于表1～表13，這些化合物的物理化學性狀分別示于表14～表25。
此外，實施例中使用的原料化合物的制造例由參考例1～33具體說明。參考例4～15、17、22～25、28～29及31～32中獲得的各化合物的化學結構式分別示于表26，參考例1～33的化合物的物理化學性狀分別示于表27。
與實施例有關的表1～表25及與參考例有關的表26～27匯總在本說明書的最后列出。
與實施例有關的表1～表25及與參考例有關的表26～27中的符號含義如下所述。
Rf參考例編號，Ex實施例編號，Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr異丙基，Bu丁基，iBu異丁基，tBu叔丁基，Ph苯基，Ac乙酰基，Bn芐基，cBu環丁基，cPen環戊基，cHex環己基，cHep環庚基，Mo嗎啉，ThioMo硫代嗎啉，Py吡啶，Pyrrolid吡咯烷，Piperi哌啶，Pipera哌嗪，IM咪唑，MeO甲氧基，EtO乙氧基，Me2N二甲基氨基，PhO苯氧基，Bu2N二丁基氨基，yl基，Salt鹽，fum富馬酸鹽，difumarate二富馬酸鹽，dimaleate二馬來酸鹽，Structure結構式，NMR核磁共振譜(如無特別說明，為400MHz，DMSO-d6，TMS內標，δppm)，MS質譜(如無特別說明，為FAB或ESI m/z)，Data物理化學性質
參考例1
1)在2-氯苯甲醛4.99g的苯48ml溶液中加入3.32g苯胺，加熱回流20小時。減壓濃縮反應液后，與甲苯共沸，獲得6.16g黃色油狀物。將該油狀物溶于120ml乙酸，加入5.45g乙酸鈀加熱回流2小時。自然冷卻后在反應液中加水，濾取析出的結晶。將該結晶溶于50ml二氯甲烷，加入75ml飽和食鹽水及50ml丙酮，室溫下攪拌15小時。濾取析出的結晶，用乙醇、苯及二氯甲烷洗滌，獲得5.50g綠色結晶。使該結晶懸浮于250ml苯，加入8.08g三苯膦，室溫下攪拌50分鐘。然后，在該反應液中加入13ml的甲基鋰1.2M乙醚溶液，攪拌2小時，再加入1N鹽酸250ml攪拌2小時。反應液用乙醚萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈淡黃色油狀物的2-氯-6-甲基苯甲醛1.51g。
2)冰冷下，在2-氯-6-甲基苯甲醛1.51g的甲醇15ml溶液中加入185mg硼氫化鈉攪拌35分鐘。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈無色結晶的2-氯-6-甲基苯甲醇1.24g。
3)冰冷下，在2-氯-6-甲基苯甲醇1.24g的甲苯15ml溶液中加入5滴二甲基甲酰胺和0.75ml氯化亞硫酰，室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液后與5ml甲苯共沸3次，獲得油狀物。將所得油狀物溶于15ml乙腈，加入三苯膦2.08g，加熱回流16小時。減壓濃縮反應液，所得結晶用乙酸乙酯洗滌，獲得呈無色結晶的氯化(2-氯-6-甲基苯甲基)(三苯基)鏻3.15g。
參考例2
在4-溴-2，6-二甲基苯胺20.0g的甲苯250ml溶液中加入水250ml、乙醇60ml、硼酸苯酯18.3g、碳酸鈉39.8g及氯化鈀1.1g，加熱回流18.5小時。自然冷卻后分取有機層，水層用甲苯萃取。然后，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得18.5g褐色油狀物。使該油狀物懸浮于48％氫溴酸45ml、水125ml，冰冷下滴加亞硝酸鈉7.11g的100ml水溶液。在其中加入0.31g銅粉，加熱回流2小時。自然冷卻后，用甲苯萃取，有機層用50％氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4-溴-3，5-二甲基聯苯5.69g。
參考例3
在4-溴-3，5-二甲基苯酚12.0g的二氯甲烷300ml溶液中加入苯基硼酸21.7g、乙酸銅32.5g、三乙胺126ml及分子篩(4A)36.0g，加熱回流47小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷)精制，獲得5.23g無色油狀物。由該油狀物和鎂0.51g及四氫呋喃25ml調制格利雅試劑。冰冷下，在該試劑中滴入二甲基甲酰胺1.27g的四氫呋喃15ml溶液。室溫下攪拌45分鐘后，將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得3.79g淡黃色油狀物。將該油狀物溶于40ml甲醇中，冰冷下加入0.32g硼氫化鈉，室溫下攪拌45分鐘。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑，獲得3.78g的(2，6-二甲基-4-苯氧基苯基)甲醇。
采用與參考例3同樣的方法，獲得參考例4的化合物。
采用與參考例1同樣的方法，獲得參考例5～15的化合物。
參考例16
在2，3-二甲基苯甲醚3.03g的四氯化碳70ml溶液中加入4.34g的N-溴琥珀酰亞胺及0.54g的過氧化苯甲酰，加熱回流30分鐘。自然冷卻后濾去反應液中的不溶物，減壓濃縮濾液，獲得油狀物。將所得油狀物溶于50ml苯中，加入5.82g的三苯膦，加熱回流11小時。自然冷卻后，濾取析出的結晶，用二氯甲烷-苯重結晶，獲得呈無色結晶的氯化(2-甲氧基-6-甲基苯甲基)(三苯基)鏻6.51g。
采用與參考例16同樣的方法，獲得參考例17的化合物。
參考例18
在4-溴-3，5-二甲基苯酚10.0g的丙酮100ml溶液中加入碳酸鉀10.4g及甲基碘6.80ml，加熱回流15小時。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈無色油狀物的4-溴-3，5-二甲基苯甲醚9.18g。
參考例19
在乙醇中，在濃硫酸存在下使4-(羥基亞氨基)環己烷羧酸乙酯反應，制得7-氧代氮雜庚環-4-羧酸乙酯。
參考例20
在四氫呋喃中，在氫化鋁鋰存在下使7-氧代氮雜庚環-4-羧酸乙酯反應，獲得氮雜庚環-4-基甲醇。
參考例21
在2-哌啶-4-基乙醇5.00g的四氫呋喃50ml溶液中加入8.60ml的二碳酸二叔丁酯，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，所得殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得8.80g的油狀物。將該油狀物溶于二甲亞砜60ml，加入20.5ml三乙胺及12.2g三氧化硫吡啶絡合物，室溫攪拌30分鐘。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得6.40g的4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
采用與參考例21同樣的方法，獲得參考例22～25的化合物。
參考例26
在二甲亞砜中，在三乙胺及三氧化硫吡啶絡合物存在下，使(1-芐基吡咯烷-3-基)甲醇反應，獲得1-芐基吡咯烷-3-甲醛。
參考例27
在1，2-二甲氧基乙烷中，在對甲苯磺酰基甲基異氰化物、叔丁醇鉀及乙醇存在下，使3-氧代-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯反應，制得3-氰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
采用與參考例27同樣的方法，獲得參考例28～29的化合物。
參考例30
在四氫呋喃中，在氫化二異丁基鋁存在下使3-氰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯反應，制得3-甲酰基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
采用與參考例30同樣的方法，獲得參考例31～32的化合物。
參考例33
冰冷下，在2-氧代哌啶-4-羧酸甲酯14.0g的四氫呋喃300ml、二甲基甲酰胺50ml溶液中加入2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環18ml、叔丁醇鉀9.87g及碘化四丁基銨6.57g，于70℃攪拌14小時。將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4.50g的黃色油狀物。將該油狀物溶于四氫呋喃90ml中，冰冷下加入1.00g硼氫化鋰，室溫下攪拌4小時。然后，在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得2.60g的無色油狀物。將該油狀物溶于二甲亞砜30ml，加入三乙胺5.14g及三氧化硫吡啶絡合物4.04g，室溫下攪拌1.5小時。將反應液注入水中，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，獲得1-(1，3-二氧戊環-2-基甲基)-2-氧代哌啶-4-甲醛2.36g。
實施例1
在氯化(2-氯-6-甲基芐基)(三苯基)鏻2.65g的二甲亞砜20ml溶液中加入氫化鈉(55％)264mg，室溫下攪拌1小時。在其中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯994mg，室溫下攪拌1小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯645mg。
實施例2
作為原料使用氯化(2，6-二甲基芐基)(三苯基)鏻5.00g和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯1.79g，按照與實施例1同樣的方法進行反應后，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4-[(Z)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例2-1)192mg及4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例2-2)1.96g。
按照與實施例1同樣的方法，獲得實施例3～14、16～24、27及28的化合物。
按照與實施例2同樣的方法，獲得實施例15-1、15-2、25-1、25-2、26-1及26-2的化合物。
實施例29
氬氣氛下，于-78℃在4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯300mg的四氫呋喃4.0ml溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰的1M四氫呋喃溶液1.3ml，攪拌15分鐘。在其中加入2，6-二甲基苯甲醛167mg的四氫呋喃1.0ml溶液，室溫下攪拌12小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取，有機層用水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4-[(E)-3-(2，6-二甲基苯基)丙-2-烯酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯235mg。
實施例30
于-78℃冷卻下，在正丁基鋰1.6M己烷溶液4.8ml的四氫呋喃20ml溶液中加入4-溴-2，6-二甲基苯甲醚1.50g的四氫呋喃20ml溶液，攪拌1小時。在其中加入4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1-50g的四氫呋喃20ml溶液攪拌30分鐘后，在室溫下再攪拌3小時。將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的4-[2-羥基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯628mg。在該油狀物中加入10％鹽酸15ml加熱回流2小時。自然冷卻后，在反應液中加入20％氫氧化鈉使反應液呈堿性，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，獲得4-[(E)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯291mg。
實施例31
在氬氣氛下，在4-[(E)-2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯339mg、氰化鈉89mg、四(三苯膦)鈀53mg及碘化銅17mg的混合物中加入丙腈3ml，加熱回流7小時。在其中加入水，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4-[(E)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯299mg。
實施例32
在一氧化碳氣氛下，在4-[(E)-2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯409mg及二氯雙(三苯膦)鈀39mg的混合物中加入丁醇120μl及三丁胺265μl，于100℃徹夜加熱攪拌。然后，加二氯化雙(三苯膦)鈀87mg、丁醇120μl及三丁胺265μl，于120℃徹夜加熱攪拌。在其中加水用乙酸乙酯萃取。有機層依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4-{(E)-2-[4-(丁氧基羰基)-2，6-二甲基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例32-1)217mg及4-((E)-2-{4-[(二丁基氨基)羰基]-2，6-二甲基苯基}乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例32-2)123mg。
實施例33
在氬氣氛下，在4-[(E)-2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯300mg、叔丁醇鈉110mg、雙(二亞芐基丙酮)鈀45mg及BINAP48mg的混合物中加入甲苯10ml及嗎啉87μl，于100℃加熱攪拌11小時。減壓蒸去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基-4-嗎啉-4-基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯289mg。
采用與實施例33同樣的方法，獲得實施例34的化合物。
實施例35
在4-[(E)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯133mg、丙酮5ml及水2ml的懸浮液中加入過氧化氫脲絡合物146mg及碳酸鉀7mg，徹夜攪拌。然后，加入過氧化氫脲絡合物221mg徹夜攪拌，再加入過氧化氫脲絡合物293mg，攪拌4天。在其中加入亞硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得4-{(E)-2-[4-(氨基羰基)-2，6-二甲基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯134mg。
實施例36
在4-{(E)-2-[4-(丁氧基羰基)-2，6-二甲基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯209mg的乙醇5ml溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液1.5m]，室溫下攪拌3.5小時。在其中加入四氫呋喃1ml，于50℃徹夜攪拌后減壓蒸去溶劑，加入水及1N鹽酸1.6ml。濾取生成的沉淀，干燥，獲得4-{(E)-2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙烯基}-3，5-二甲基苯甲酸179mg。
實施例37
在4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯645mg的乙醇4ml溶液中加入35％氯化氫-乙醇3ml，室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應液后，將殘渣與5ml甲苯共沸3次獲得結晶。所得結晶用乙醇-乙酸乙酯重結晶，獲得4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽377mg。
采用與實施例37同樣的方法，獲得實施例38～67的化合物。
實施例68
室溫下，在1-芐基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-3-甲基哌啶125mg的1，2-二氯乙烷3ml溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯139mg，加熱回流1小時。自然冷卻后，在其中加入甲醇10ml，再加熱回流30分鐘。自然冷卻后減壓蒸去溶劑，將殘渣溶于乙酸乙酯5ml過濾。在濾液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml，減壓蒸去溶劑。然后，使殘渣分散于乙酸乙酯，過濾后所得固體用乙酸乙酯-甲醇重結晶，獲得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-3-甲基哌啶1鹽酸鹽47mg。
采用與實施例68同樣的方法，獲得實施例69的化合物。
實施例70
在2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽520mg的二甲基甲酰胺7ml溶液中加入甲基碘0.13ml、三乙胺0.58ml及碳酸鉀572mg，室溫下攪拌12小時。然后，將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶470mg。將其溶于5ml乙醇，加入35％氯化氫-乙醇2.5ml，室溫下攪拌1小時。反應液減壓濃縮后，所得殘渣用5ml甲苯共沸3次獲得結晶。所得結晶用乙醇-乙酸乙酯重結晶，獲得2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶1鹽酸鹽395mg。
采用與實施例70同樣的方法，獲得實施例71～77的化合物。
實施例78
冰冷下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶9.96g的四氫呋喃150ml溶液中加入三乙胺6.77ml及氯乙酰氯3.87ml，室溫下攪拌20分鐘后加水200ml。分取有機層后，水層用乙醚萃取。然后，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，所得結晶用二異丙醚-己烷洗滌后減壓干燥，獲得1-(氯乙酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶10.69g。
采用與實施例78同樣的方法，獲得實施例79～84的化合物。
實施例85
室溫下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽200mg的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入三乙胺111μl、咪唑-4-羧酸107mg、1-羥基苯并三唑161mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽228mg，室溫下徹夜攪拌后，減壓濃縮反應液。在其中加入氯仿50ml及飽和碳酸氫鈉水溶液15ml，分取有機層，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制，獲得無色油狀物280mg。將所得油狀物溶于2ml乙醇，加入4N鹽酸-乙酸乙酯226μl，濾取析出的結晶，用乙醚洗滌。用乙醇-乙醚對該結晶進行重結晶，獲得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶1鹽酸鹽191mg。
采用與實施例85同樣的方法，獲得實施例86～107的化合物。
實施例108
室溫下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽250mg的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入三乙胺138μl、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙酸222mg、1-羥基苯并三唑201mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽286mg，室溫下徹夜攪拌后，減壓濃縮反應液。在其中加入氯仿50ml及飽和碳酸氫鈉水溶液15ml，分取有機層，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得白色結晶364mg。將所得結晶溶于4N鹽酸-乙酸乙酯5ml，室溫下攪拌1小時后，加入乙醚10ml再攪拌30分鐘。濾取析出的結晶，用乙醚洗滌。用乙醇-乙醚對該結晶進行重結晶，獲得(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)胺1鹽酸鹽227mg。
采用與實施例108同樣的方法，獲得實施例109～122的化合物。
實施例123
室溫下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽300mg的乙醇5ml溶液中加入乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽736mg及三乙胺996μl，室溫下徹夜攪拌后，減壓濃縮反應液。在其中加入氯仿50ml及飽和碳酸氫鈉水溶液15ml，分取有機層，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制，獲得淡黃色結晶313mg。將所得結晶溶于5ml乙醇，加入4N鹽酸-乙酸乙酯305μl，減壓蒸去溶劑。殘渣用乙醇-乙醚結晶化后，濾取析出的結晶，用乙醚洗滌。然后，用乙醇-乙醚對該結晶進行重結晶，獲得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1-亞氨基乙基)哌啶1鹽酸鹽89mg。
實施例124
室溫下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽300mg的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒349mg及N，N-二異丙基乙胺1.45ml，室溫下徹夜攪拌后，減壓濃縮反應液。殘渣用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-乙醇-水)精制，獲得白色結晶427mg。將所得結晶溶于5ml甲醇，加入4N鹽酸-乙酸乙酯415μl，減壓蒸去溶劑。殘渣用乙醇-乙醚結晶化后，濾取析出的結晶，用乙醚洗滌。然后，用乙醇-乙醚對該結晶進行重結晶，獲得1-脒基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1鹽酸鹽154mg。
實施例125
在1-(氯乙酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶300mg的乙腈5ml溶液中加入1H-咪唑84mg及碳酸鉀142mg，加熱回流3小時。自然冷卻后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，減壓濃縮有機層。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制，獲得呈黃色結晶的4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶314mg。將其中的288mg溶于2ml乙醇，加入4N鹽酸-乙酸乙酯344μl，減壓濃縮。殘渣用乙醇-乙醚結晶化后，濾取，用乙醚洗滌。然后，用乙醇-乙醚對該結晶進行重結晶，獲得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶1鹽酸鹽188mg。
采用與實施例125同樣的方法，獲得實施例126～196的化合物。
實施例197
在1-(氯乙酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶400mg的乙腈10ml溶液中加入(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯329mg及碳酸鉀189mg，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液后，加入氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液，分取有機層，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制，將所得油狀物溶于乙醇10ml，再加入4N鹽酸-乙酸乙酯10ml，室溫下攪拌3小時。減壓濃縮，所得殘渣用2-丙醇-二異丙醚結晶化后，用水-乙醇重結晶，獲得(3S)-1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-3-胺2鹽酸鹽473mg。
采用與實施例197同樣的方法，獲得實施例198～206的化合物。
實施例207
在(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)四氫-2H-吡喃-4-基胺219mg的二氯乙烷5ml溶液中加入37％甲醛水溶液454μl及乙酸175μl，室溫下攪拌2小時。然后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉388mg，室溫下攪拌1小時。在其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，分取有機層，減壓蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制。所得油狀物溶于5ml乙醇，加入4N鹽酸-乙酸乙酯172μl，減壓蒸去溶劑。殘渣用2-丙醇-二異丙醚結晶化后，用2-丙醇-二異丙醚重結晶，獲得(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)甲基(四氫-2H-吡喃4-基)胺1鹽酸鹽201mg。
采用與實施例207同樣的方法，獲得實施例208～222的化合物。
實施例223
冰冷下，在氫化鋁鋰42mg的四氫呋喃6ml懸浮液中滴入4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉200mg的四氫呋喃2ml溶液，加熱回流2小時后自然冷卻。冰冷下，在反應液中依次加入水42μl、15％氫氧化鈉水溶液42μl、水126μl，室溫下攪拌30分鐘后加入無水硫酸鈉500mg，過濾不溶物。減壓濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制，獲得黃色油狀物150mg。將其中的143mg溶于5ml乙酸乙酯，加入4N鹽酸-乙酸乙酯2ml，減壓蒸去溶劑。殘渣用乙腈洗滌，獲得4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基)嗎啉2鹽酸鹽133mg。
采用與實施例223同樣的方法，獲得實施例224的化合物。
實施例225
用一些時間在1-(丙烯酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶380mg的甲苯10ml溶液中加入嗎啉675μl，加熱回流2天。減壓濃縮反應液后殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制。將所得油狀物溶于5ml乙醇，加入4N鹽酸-乙酸乙酯2ml，減壓蒸去溶劑。析出的結晶用乙醇重結晶，獲得4-(3-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)嗎啉1鹽酸鹽450mg。
實施例226
在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1，3-二氧戊環-2-基甲基)哌啶-2-酮818mg的四氫呋喃10ml溶液中加入10％鹽酸3ml，加熱回流4.5小時。自然冷卻后，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，獲得{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-2-氧代哌啶-1-基}乙醛685mg。
以下，除了實施例記載的化合物之外，采用前述制法、參考例及實施例的制法、本領域普通技術人員公知的制法及其它有所變化的方法，無需特別的實驗可制得表28～30所示的化合物。此外，表28～30示于本說明書的最后，即表1～27之后。
產業上利用的可能性
本發明化合物具有鈉通道抑制作用，所以作為醫藥品，特別是與鈉通道有關的疾病及伴隨疾病的癥狀的治療劑有用，最好是作為神經原性疼痛的鎮痛劑使用。
例如，神經原性疼痛是指末梢或中樞神經功能異常引發的疼痛，可例舉糖尿病性神經障礙的疼痛等。
以下，對使用本發明化合物中的具有代表性的化合物的鈉通道抑制作用試驗及使用了小鼠和大鼠的動物試驗進行詳細說明。
(鈉通道抑制作用試驗)
本發明化合物(I)中具有代表性的化合物的鈉通道抑制作用通過使用大鼠的腦組織的[14C]胍攝入實驗被確認。[14C]胍攝入實驗通過改變Bonisch等的方法(British Journal of Pharmacology 108，436-442，1993)而進行。使用作為鈉示蹤物的[14C]胍，測定作為鈉通道活化劑的藜蘆定誘發的[14C]胍被大鼠大腦皮質初代神經細胞攝入的抑制活性。
a.大鼠大腦皮質初代神經細胞培養系的調制
用乙醚麻醉妊娠大鼠(Wistar，雌性，妊娠19天)，切斷頸動脈使其失血死亡。將胚胎從妊娠大鼠取出，用消毒用乙醇消毒后取出大腦皮質。用木瓜蛋白酶對大腦皮質進行消化，在培養液中分散后，在涂布了聚-L-賴氨酸的96孔白色板中以2.5×105細胞/孔的密度接種，在CO2孵化箱(37℃，5％CO2)中培養2天。
b.試驗化合物的評價
各孔用分析緩沖劑(135mM氯化膽堿，5mM KCl，1mM MgSO4，5.5mM葡萄糖，1mg/mL BSA，10mM Hepes-Tris，pH 7.4)洗滌1次后，加入分析緩沖劑，于25℃進行10分鐘的培養。然后，用反應溶液(試驗化合物、[14C]胍及100μM藜蘆定)置換，于25℃培養15分鐘。用冷洗滌緩沖劑(135mM NaCl，5mM KCl，1mM MgSO4，10mM Hepes-Tris，pH7.4)洗滌3次使反應停止。在各孔中加入17μL的0.1N NaOH進行攪拌后，加入100μL的閃爍液再攪拌，用液體閃爍計數器測定放射能。各實驗中的鈉通道特異攝入量為總攝入量中被1mM美西律抑制的部分。試驗化合物對鈉通道的作用以對特異攝入量的50％抑制率(IC50值)表示。
如表31所示，本發明化合物顯現良好的抑制作用。
表31
(鏈脲佐菌素誘發的糖尿病性神經障礙動物中的鎮痛作用)
本發明化合物(I)中的具有代表性的化合物的神經原性疼痛的抑制效果通過鏈脲佐菌素(STZ)誘發的糖尿病性神經障礙小鼠的鎮痛作用的評價被確認。評價通過改變Kamei等的方法(Pharmacology Biochemistry&Behavior 39，541-544，1991)的一部分而進行。
給雄性4周齡的ICR小鼠腹腔內注入200mg/kg體重的STZ，制得糖尿病性神經障礙模型。鎮痛作用的評價法采用夾尾試驗。即，鎮痛作用以用夾子夾住尾巴后至動物發生回頭反應的潛伏期延長幅度(秒)檢測。在STZ給藥后第14天進行試驗化合物給藥前試驗，測定試驗化合物給藥前反應潛伏期。僅將試驗化合物給藥前反應潛伏期在3秒以下的動物用于第2天(STZ給藥后第15天)的試驗化合物評價試驗。試驗化合物評價試驗中，對試驗化合物給藥后反應潛伏期進行測定。在反應潛伏期測定的45分鐘之前以30mg/kg口服試驗化合物。試驗化合物的鎮痛作用通過(試驗化合物給藥后反應潛伏期)-(試驗化合物給藥前反應潛伏期)的計算式以潛伏期的延長幅度(秒)表示。
如表32所示，具有代表性的本發明化合物顯現出約1～5秒的潛伏期的延長幅度(秒)。另外，用不含化合物的溶劑(10％w/w DMSO/水)替代本發明化合物同樣進行試驗的結果是，潛伏期的延長幅度(秒)為0.69±0.38秒(平均值±標準偏差)。
通常，該鎮痛試驗中，約1秒以上被認為有活性，如果超過1.5秒，則具備良好的活性，超過約2秒的則具備非常好的鎮痛作用。因此，經過試驗的實施例化合物與比較例1及2相比，具有良好的活性。美西律約為3秒。
表32
比較例1(專利文獻1歐洲專利公開第1254904號公報)的實施例308記載的化合物
比較例2(專利文獻1歐洲專利公開第1254904號公報)的實施例334記載的化合物
(L5/L6脊神經結扎大鼠的抗異常性疼痛效果)
神經原性疼痛的主要癥狀之一是對觸覺刺激的反應閾值明顯下降(異常性疼痛)。本發明化合物中具有代表性的化合物的神經原性疼痛的抗異常性疼痛效果通過L5/L6脊神經結扎大鼠的鎮痛作用的評價被確認。評價通過部分改變Kim和Chung的方法(Pain 50，355-363，1992)而進行。
在戊巴比妥麻醉下，實施用絲線結扎雄性5或6周齡SD大鼠的左側的L5及L6腰神經的手術。鎮痛作用的評價法采用von Freyhair試驗。即，用毛發戳動物的后足底，將引發抬足反應的最小的毛發強度作為對機械刺激的反應閾值(log gram)。由于動物的結扎側足的反應閾值在術后第7天至第14天間明顯下降(處于異常性疼痛的狀態)的現象在預備研究中已經確認，所以在術后第7天至第14天間的任一天進行試驗化合物的抗異常性疼痛效果的評價。在試驗化合物評價前一天測定試驗化合物給藥前反應閾值。將動物分為4～5組使試驗化合物給藥前反應閾值的組間的平均值之差及組內偏差較小。在試驗化合物評價試驗中對試驗化合物給藥后反應閾值進行測定。在反應閾值測定的30分鐘前口服試驗化合物。試驗化合物的抗異常性疼痛作用的效力以將溶劑組的手術側足及非手術側足的閾值分別定為0％及100％而算出的ED50值表示。
本發明化合物中有顯示良好的ED50值的化合物。另一方面，美西律的ED50值約為70mg/kg。
通過上述試驗，本發明化合物中具有代表性的化合物確認顯現鈉通道抑制作用。此外，作為病理動物模型的糖尿病性神經障礙小鼠及L5/L6脊神經結扎大鼠確認其通過口服藥物顯現鎮痛作用及優于公知化合物的效果。
通過上述試驗，確認本發明化合物(I)中有鈉通道抑制活性優于美西律的化合物。此外，通過作為病理動物模型的糖尿病性神經障礙小鼠，確認存在口服后的鎮痛作用與美西律同等甚至更佳的化合物。
如上所述，本發明化合物為良好的鈉通道抑制劑，確認其對疼痛，特別是伴隨糖尿病性神經障礙等的神經原性疼痛有用。
(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
(表10)
(表11)
(表12)
(表13)
(表14)
(表15)
(表16)
(表17)
(表18)
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
(表23)
(表24)
(表25)
(表26)
(表27)
(表28)
(表29)
(表30)
權利要求
1.以下式(I)
表示的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，前述式(I)中的符號的含義如下所述
R1及R2相同或不同，表示H-、可被取代的低級烷基、環烷基、芳基、酰基、HO-CO-、低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、低級烷基-HN-CO-、(低級烷基)2N-CO-、HO-、低級烷基-O-、芳基-O-、酰基-O-、H2N-、低級烷基-HN-、(低級烷基)2N-、酰基-NH-、鹵原子、硝基、雜環基或氰基，
R3及R4相同或不同，表示可被取代的低級烷基、環烷基、酰基、HO-CO-、低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、低級烷基-HN-CO-、(低級烷基)2N-CO-、HO-、低級烷基-O-、酰基-O-、H2N-、低級烷基-HN-、(低級烷基)2N-、酰基-NH-、鹵原子、硝基或氰基，
R5及R6相同或不同，表示H-、低級烷基或鹵原子，
R7及R8相同或不同，表示H-、低級烷基、HO-、低級烷基-O-或鹵原子，R7及R8還可一起形成為氧代基(O＝)，
R9H-、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的酰基、低級烷基-C(＝NH)-、HO-CO-、可被取代的低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低級烷基-HN-CO-、(可被取代的低級烷基)2N-CO-、H2NC(＝NH)-、H2NC(＝NCN)-、H2NC(＝N-CONH2)-、H2NC(＝NS(＝O)2NH2)-、可被取代的低級烷基-SO2-或可被取代的雜環基-SO2-，
R10、R11、R12及R13相同或不同，表示H-或低級烷基，R10、R11、R12及R13中的任2個基團還可一起形成為氧代基(O＝)，
A含氮飽和雜環基，喹啉基或吡啶-4-基，但上式中的A為喹啉基或吡啶-4-基時R9不存在，
n0、1或2。
2.如權利要求1所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環基為含氮飽和單環雜環基或含氮飽和橋環。
3.如權利要求2所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環基為含氮飽和單環雜環基。
4.如權利要求3所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號A表示的含氮飽和雜環基為6元含氮飽和單環雜環基。
5.如權利要求1～4中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R7及R8相同或不同，表示H-、低級烷基、HO-、低級烷基-O-或鹵原子。
6.如權利要求1～5中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號n為0。
7.如權利要求1～6中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9為H。
8.如權利要求1～6中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9為可被取代的低級烷基。
9.如權利要求8所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9表示的可被取代的低級烷基中的取代基為選自下述a組的至少1個取代基，a組(1)鹵原子，(2)HO，(3)低級烷基-O-，(4)H2N，(5)低級烷基-NH-，(6)(低級烷基)2N-，(7)芳基，(8)雜環基。
10.如權利要求1～6中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9為可被取代的酰基。
11.如權利要求10所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9表示的可被取代的酰基為可被取代的低級烷基-CO-、可被取代的環烷基-CO-、可被取代的芳基-CO-、可被取代的雜環基-CO-或可被取代的雜環基-低級烷基-CO-。
12.如權利要求10或11所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9表示的可被取代的酰基中的取代基為選自下述b組的至少1個取代基，b組(1)HO，(2)低級烷基-O-，(3)R101R102N(R101及R102相同或不同，表示(i)H，(ii)可被HO、低級烷基-O-、NH2、H2N-CO-、酰基-NH-、低級烷基-NH-、環烷基、HO-環烷基、雜環基、(低級烷基)2N-取代的低級烷基，(iii)酰基，(iv)低級烷基-O-CO-，(v)雜環基，(vi)可被鹵原子取代的芳基)，(4)鹵原子，(5)氧代基(O＝)，(6)可被R101R102N取代的環烷基，(7)芳基，(8)雜環基，(9)可被HO、低級烷基-O-、芳基、酰基、雜環基取代的低級烷基，(10)可被氧代基(O＝)取代的酰基，(11)H2N-CO-，(12)低級烷基-SO2-，(13)雜環基-SO2-。
13.如權利要求1～6中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，前述式(I)中的符號R9表示HO-OC-、可被取代的低級烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低級烷基-NH-CO-、(可被取代的低級烷基)2N-CO-或可被取代的低級烷基-SO2-。
14.如權利要求1所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽，其中，所述化合物是選自4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]奎寧環、4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(Z)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、3，5-二甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]芐腈、N，N，3，5-四甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苯胺、2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]氮庚環、4-[(2E)-3-(2，6-二甲基苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶、3-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶、1-芐基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基)二甲胺、5-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉、4-(2-{2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)胺、[1-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)環丁基]胺、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(2S)-吡咯烷-2-基羰基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶、N-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氧雜環丁烷-3-胺、N-{2-[(2-[4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基)氨基]乙基}乙酰胺、2-[(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]乙醇、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-2-羧酰胺、1-(2-{4-(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3，5-二甲基哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰基]哌啶、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉、[4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉-2-基]甲醇、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，4-氧氮雜庚環、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-4-胺、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪、(1R，4R)-2-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷及(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)甲基[(3R)-四氫呋喃-3-基]胺的至少1種。
15.醫藥組合物，其特征在于，包含權利要求1～14中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽和制藥學中允許的載體。
16.如權利要求15所述的醫藥組合物，其特征還在于，所述組合物為鈉通道抑制劑。
17.如權利要求15或16所述的醫藥組合物，其特征還在于，所述組合物為神經原性疼痛治療劑。
18.如權利要求17所述的醫藥組合物，其特征還在于，所述組合物為糖尿病性神經障礙的疼痛治療劑。
19.權利要求1～14中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽在醫藥組合物的制備中的應用。
20.如權利要求19所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽的應用，其特征還在于，用于神經原性疼痛治療劑的制備。
21.如權利要求20所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽的應用，其特征還在于，用于糖尿病性神經障礙的疼痛治療劑的制備。
22.鈉通道引發的疾病的治療方法，其特征在于，給患者使用治療有效量的權利要求1～12中任一項所述的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。
23.神經原性疼痛的治療方法，其特征在于，包括權利要求22所述的給患者使用治療有效量的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。
24.糖尿病性神經障礙的疼痛的治療方法，其特征在于，包括權利要求23所述的給患者使用治療有效量的含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽。
全文摘要
本發明提供了新穎的具有2，6－二取代苯乙烯基的含氮雜環衍生物或制藥學中允許的鹽及含有該含氮雜環衍生物或其制藥學中允許的鹽和制藥學中允許的載體的醫藥組合物，特別提供了對神經原性疼痛的鎮痛效果較好、副作用有所減少的鈉通道抑制劑用醫藥組合物。
文檔編號C07D215/06GK1756740SQ20048000592
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月5日 優先權日2003年3月7日
發明者菊池和美, 奧誠, 藤安次郎, 朝井范夫, 渡邊俊博, 永倉透記, 富山泰, 曾根川元治, 德崎一夫, 巖井辰憲 申請人:安斯泰來制藥有限公司, 壽制藥株式會社