專利名稱：作為 p p a r調節劑的 ( 3 －{ 3'－ [ ( 2 , 4 －雙 －三氟甲基 －芐基)－ ( 5 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域。更具體而言，本發明涉及芳基化合物以及通過使用這些化合物調節核受體介導的過程、尤其是過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)介導的過程，以治療各種疾病的方法。
背景技術：
過氧化物酶體增生物為結構各異的化合物群，當向哺乳動物給藥時，其引起肝臟和腎臟過氧化物酶體的大小和數量急劇增加，同時通過增加~氧化循環所需酶的表達從而增強過氧化物酶體代謝脂肪酸的能力(Lazarow與Fujiki，Ann.Rev.Cell Biol.1489-530(1985)；Vamecq與Draye，Essays Biochem.241115-225(1989)；以及Nelali等，Cancer Res.485316-5324(1988))。可激活或者與一種或多種PPAR相互作用的化合物與動物模型中甘油三酯和膽固醇水平的調節密切相關。包含于該群中的化合物為苯氧芳酸類的降血脂(hypolipidermic)藥物、除草劑、以及鄰苯二甲酸酯增塑劑(Reddy與Lalwani，Crit.Rev.Toxicol.121-58(1983))。過氧化物酶體增生物也可由飲食或生理因素如高脂餐和寒冷適應而引起。
由PPAR調節的生物學過程是那些由對PPAR受體配體能產生反應的受體或受體組合調節的過程。這些過程包括，如血漿脂質轉運以及脂肪酸分解代謝、胰島素敏感度和血液葡萄糖水平的調控，其涉及低血糖癥/高胰島素血癥(如由刺激胰腺β細胞的胰島素自身抗體、胰島素受體、或自身抗體引起的胰腺β細胞功能異常、胰島素分泌腫瘤(insulinsecreting tumors)和/或由自身免疫性低血糖癥導致)、導致生成動脈硬化斑塊的巨噬細胞分化、炎性反應、致癌作用、增生、以及脂肪細胞分化。
PPAR的亞型包括PPAR-α、PPAR-δ(也稱之為NUC1、PPAR-β、以及FAAR)以及PPAR-γ的兩種同工型。這些PPAR能夠通過與稱作PPAR反應元件(PPRE)的DNA序列元件相結合，來調控目標基因的表達。迄今為止，已在編碼調控脂質代謝的蛋白的許多基因的增強子中鑒定出PPAR，這提示PPAR在脂肪生成的信號級聯以及脂質動態平衡中起著關鍵的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endoodn.Met.291-296，4(1993))。
通過鑒定由這些化學品激活的核激素受體超家族中的一員來洞悉過氧化物酶體增生物在其中發揮其多效性作用的機制(Isseman和Green，Nature 347-645-650(1990))。隨后發現，這些被稱作PPAR-α(或者PPARα)的受體被多種中鏈和長鏈脂肪酸激活并且刺激編碼以下蛋白的基因的表達大鼠乙酰輔酶A氧化酶和水合酶-脫氫酶(過氧化物酶體β氧化所需的酶)、以及兔細胞色素P4504A6、脂肪酸ω-羥化酶(Gottlicher等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 894653-4657(1992)；Tugwood等，EMBO J11433-439(1992)；Bardot等，Biochem.Biophys.Res.Comm.19237-45(1993)；Muerhoff等，J Biol.Chem.26719051-19053(1992)；以及Marcus等，Proc.Natl.Acad Sci.USA 90(12)5723-5727(1993))。
核受體PPAR-γ(或者PPARγ)的活化劑如曲格列酮已在臨床上顯示可提高胰島素作用、減少血清葡萄糖以及對降低2型糖尿病患者血清甘油三酯水平具有較小卻重要的作用。參見，如D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；以及M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
PPAR-δ(或者PPARδ)于體內廣泛表達，并已顯示出是一種治療脂血異常(dyslipedimia)和其它疾病的有價值的分子靶標。例如，在對胰島素抵抗性肥胖恒河猴的最近研究中，發現一種有效且選擇性的PPAR-δ化合物能以劑量反應性方式降低VLDL并增加HDL(Oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.985305，2001)。
由于PPAR有三種同工型并且已發現所有的同工型都在能量動態平衡和其它人體內重要的生物學過程中起著重要的作用，并且還已發現它們是治療代謝病及其它疾病的重要分子靶標(參見Willson等，J.Med.Chem.43527-550(2000))，因此在本領域希望確定能夠選擇性地僅與一種PPAR同工型相互作用，或者能夠與多個PPAR同工型相互作用的化合物。該化合物可廣泛用于例如治療或預防肥胖癥、治療或預防糖尿病、脂血異常、代謝綜合癥X以及其它用途。
發明內容
此處所述為能夠調節過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)介導的核受體過程的化合物、以及將該調節作用用于治療代謝疾病、病癥、及病態的方法。本發明還記載介導和/或抑制過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)活性的碳環芳基衍生的化合物，以及包含這些化合物的藥物組合物。本發明還記載這些化合物和組合物的治療性或預防性用途、以及通過給藥有效量的這些化合物以治療代謝疾病、病癥、以及病態的方法。
一方面為具有通式I結構的化合物或其藥物學可接受的N-氧化物、藥物學可接受的前藥、藥物學活性的代謝物、藥物學可接受的鹽、藥物學可接受的酯、藥物學可接受的酰胺、或藥物學可接受的溶劑化物
其中Ar1選自單環雜芳香環結構以及雙環雜芳香環結構；Ar2選自單環、雙環、及三環碳環芳基結構；R1選自以下組中任選地被選自以下組中的取代基取代的烷基，所述的組由氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、硝基、和氨基組成；任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代的五元或六元雜芳基環或六元芳基環，所述的組由任選地被取代的C1-C8直鏈、支鏈、或環狀飽和或不飽和烷基；烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；全鹵代烷基以及鹵素組成；R2選自以下組中氫；任選地被選自以下組中的取代基取代的烷基，所述的組由氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、硝基、和氨基組成；任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代的五元或六元雜芳基環或六元芳基環，所述的組由任選地被取代的C1-C8直鏈、支鏈、或環狀飽和或不飽和烷基；烷氧基；鹵素及全鹵代烷基組成；氰基、硝基、氨基、酰氨基、全鹵代烷基、及鹵素；R3選自氫、任選地被選自氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環的取代基取代的烷基、羥基、鹵素、氨基、硝基、及氰基；B為五元或六元雜芳基環，或-(CH2)j-C(O)OR4，其中當Ar2為雙環或三環碳環結構時j為0或1，而當Ar2為單環碳環結構時j為1；并且R4選自以下組中
氫；任選地被選自氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環的的取代基取代的烷基；任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代的五元或六元雜芳基環或六元芳基環，所述的組由任選地被取代的C1-C8直鏈、支鏈、或環狀飽和或不飽和烷基組成。
在這方面的一個具體實施方案中，Ar2選自以下組中苯基、萘基、蒽、以及菲。在這方面的另一個具體實施方案中，Ar2為苯基。在這方面的另一個具體實施方案中，本發明的化合物具有通式(II)的結構 在這方面可供選擇的另一個具體實施方案中，Ar2為萘基。在這方面的另一個具體實施方案中，Ar2任選地為萘基或該化合物具有通式(II)的結構；出于便利，涵蓋Ar2的這兩種不同選擇的具體實施方案將被稱為具體實施方案2。在具體實施方案2的另一個具體實施方案中，R1是任選地被一個或更多個任選地被取代的碳環或雜環取代的烷基。在具體實施方案2的另一個具體實施方案中，該烷基為低級烷基。在具體實施方案2的另一個具體實施方案中，該低級烷基選自以下組中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、及仲丁基。
在具體實施方案2的一個可供選擇的具體實施方案中，R1為被任選地被取代的苯基取代的烷基(即，該碳環為苯基)。在另一個具體實施方案中，該苯基任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代低級烷基、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、硝基、及氨基。在另一個具體實施方案中，該取代基為全鹵代烷基。并且在另一個具體實施方案中，該全鹵代烷基為三氟甲基。
在具有通式(I)結構的化合物的另一具體實施方案中，R1為4-雙(三氟甲基)苯基甲基。
在具有通式(I)結構的化合物的另一個具體實施方案中，Ar1選自以下組中呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及 在另一個具體實施方案中，Ar1為吡啶、嘧啶、 或 在另一個具體實施方案中，Ar1為嘧啶。
在具體實施方案2(參見上述)的另一具體實施方案中，R2為任選地被取代的烷基。在另一個具體實施方案中，該烷基為低級烷基。在另一個具體實施方案中，該低級烷基選自以下組中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、及仲丁基。并且在另一個具體實施方案中，R2為乙基。
在具有通式(I)結構的化合物的另一具體實施方案中，R3為氫、鹵素或任選地被取代的烷基。在一個具體實施方案中R3為鹵素。在一個可供選擇的具體實施方案中，R3為任選地被取代的烷基，并為任選地被取代的低級烷基。在另一個具體實施方案中，該任選地被取代的低級烷基選自以下組中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、及仲丁基。并且在另一個具體實施方案中，R3為甲基。
在具有通式(I)結構的化合物的一組可供選擇的具體實施方案中，(a)Ar2上的B和丙氧基取代基互為鄰位；(b)Ar2上的B和丙氧基取代基互為間位；以及(c)Ar2上的B和丙氧基取代基互為對位。
在具有通式(I)結構的化合物的另一個具體實施方案中，B為選自以下組中的芳雜環呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及 在另一個具體實施方案中，B為四唑。
在具有通式(I)結構的化合物的另一具體實施方案中，B為-(CH2)j-C(O)OR4。在另一個具體實施方案中，R4為氫或任選地被取代的烷基。在該選項的一個具體實施方案中，R4為氫。在一個可供選擇的具體實施方案中，R4為烷基。在后一具體實施方案的另一個具體實施方案中，該烷基為低級烷基。在另一個具體實施方案中，該低級烷基選自以下組中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、及仲丁基。
在具體實施方案2(參見上述)的另一具體實施方案中，Ar1選自以下組中呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代碼啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及 在另一個具體實施方案中，Ar1為吡啶、嘧啶、 或 在另一個具體實施方案中，Ar1為嘧啶。
在具體實施方案2(參見上述)的另一具體實施方案中，B為選自以下組中的芳雜環呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代碼啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及 在另一個具體實施方案中，B為四唑。
在具體實施方案2的另一具體實施方案中，B為-(CH2)i-C(O)OR4。在另一個具體實施方案中，R4為氫或任選地被取代的烷基。在一個可供選擇的具體實施方案中，R4為氫。在該具體實施方案的可供選擇的具體實施方案中，R4為任選地被取代的烷基。在后一供選方案的另一個具體實施方案中，該烷基為低級烷基。在另一個具體實施方案中，該低級烷基選自以下組中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、及仲丁基。
在具有通式(I)結構的化合物的另一具體實施方案中，該化合物選自以下組中
以及 或其藥物學可接受的N-氧化物、藥物學可接受的前藥、藥物學活性的代謝物、藥物學可接受的鹽、藥物學可接受的酯、藥物學可接受的酰胺、或藥物學可接受的溶劑化物。
在具有通式(I)結構的化合物的另一具體實施方案中，該化合物選自以下組中 以及 或其藥物學可接受的N-氧化物、藥物學可接受的前藥、藥物學活性的代謝物、藥物學可接受的鹽、藥物學可接受的酯、藥物學可接受的酰胺、或藥物學可接受的溶劑化物。
一種具有通式(III)結構的化合物 此處介紹的另一方面為調節過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)功能的方法，其包括將所述PPAR與具有通式(I)結構的化合物接觸并監控細胞表型、細胞增殖、所述PPAR活性或者所述PPAR與天然結合配偶體的結合的變化。在這方面的另一具體實施方案中，PPAR選自以下組中PPARα、PPARδ和PPARγ。
此處介紹的另一方面為抑制哺乳動物中脂肪細胞生成的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的具有通式(I)結構的化合物。
在這方面的一個具體實施方案中，向該哺乳動物給藥治療有效量的其中Ar2為苯基的具有通式(I)結構的化合物。在這方面的另一個實施方案中，向該哺乳動物給藥治療有效量的其中Ar2為萘基的具有通式(I)結構的化合物。在這方面的另一個具體實施方案中，向該哺乳動物給藥治療有效量的具有通式(II)結構的化合物。
此處介紹的另一方面為抑制哺乳動物中脂肪細胞生成的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的具有通式(III)結構的化合物。
此處介紹的另一方面為治療疾病的方法，其包括確診需要治療的患者、以及向所述患者給藥治療有效量的具有通式(I)結構的化合物。在另一個具體實施方案中，該疾病為PPAR-調節的疾病。在另一個或可供選擇的具體實施方案中，該疾病為代謝疾病或病癥。在另一個或可供選擇的具體實施方案中，該疾病選自以下組中肥胖癥、糖尿病、高胰島素血癥、代謝性綜合癥X、多囊性卵巢綜合癥、絕經期、與氧化應激反應(oxidative stress)有關的疾病、對組織損傷的炎癥反應、氣腫發病機制、與缺血相關的器官損傷、多柔比星引起的心臟損傷、藥物引起的肝毒性、動脈粥樣硬化癥以及劇毒肺損傷(hypertoxic lung injury)。在一例這種病例中，向該哺乳動物給藥治療有效量的其中Ar2為苯基的具有通式(I)結構的化合物。在另一病例中，向該哺乳動物給藥治療有效量的其中Ar2為萘基的具有通式(I)結構的化合物。在另一病例中，向該哺乳動物給藥治療有效量的具有通式(II)結構的化合物。
此處介紹的另一方面為治療PPAR調節的疾病的方法，其中包括確診需要治療的患者、以及向所述患者給藥治療有效量的具有通式(III)結構的化合物。
此處介紹的另一方面為包含具有通式(I)結構的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。在該方面的一個具體實施方案中，Ar2為芳基。在該方面的另一個具體實施方案中，Ar2為萘基。在該方面的另一個具體實施方案中，該化合物具有通式(II)的結構。此處介紹的另一方面為包含具有通式(III)結構的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
具體實施例方式
本發明公開了通過-O-(CH2)3-NR1-基連接到任選地被取代的雜環片段上的被取代的碳環芳基片段，其能夠調節至少一種過氧化物增生物激活受體(PPAR)功能，并且還可以另外賦予hPPAR-γ的選擇性活化作用。在一個具體實施方案中該碳環芳基片段為萘基，而在另一具體實施方案中為苯基。在一個特別的具體實施方案中，當該碳環芳基為苯基時，-CH2C(O)OR4取代基及-O-(CH2)3-NR1-連接基在苯環上互為間位。
此處所述化合物能夠激活PPAR-δ與PPAR-γ兩者或PPAR-α與PPAR-δ兩者，或者所有三種PPAR亞型，或者選擇性地主要激活hPPAR-γ、hPPAR-α或hPPAR-δ。
本發明涉及一種調節至少一種過氧化物增生物激活受體(PPAR)功能的方法，其中包括將PPAR與此處所述的通式I的化合物相接觸的步驟。可監控細胞表型、細胞增殖、PPAR活性、PPAR表達或者PPAR與天然結合配偶體的結合的變化。這種方法可為疾病治療、生物學試驗、細胞試驗、生化試驗等的形式。
本發明記載了治療疾病的方法，其包括確診需要治療的患者、并向患者給藥治療有效量的此處所述的通式I的化合物。因此，在某些具體實施方案中，要通過本發明方法治療的疾病選自以下組中肥胖癥、糖尿病、高胰島素血癥、代謝性綜合癥X、多囊性卵巢綜合癥、絕經期、與氧化應激反應有關的疾病、對組織損傷的炎癥反應、氣腫發病機制、與缺血相關的器官損傷、多柔比星引起的心臟損傷、藥物引起的肝毒性、動脈粥樣硬化癥以及劇毒肺損傷。
I.化學術語“乙酰基”是指-C(＝O)CH3基團。
術語“酰基”包括通過羰基官能團連接到化合物上的烷基、芳基、或雜芳基取代基(如-C(O)-烷基，-C(O)-芳基等)。
“烷氧基”是指RO-基團，其中R如此處所定義。
“烷氧基烷氧基”是指ROR’O-基團，其中R如此處所定義。
“烷氧基烷基”是指R’OR-基團，其中R和R’如此處所定義。
于此處應用時，術語“烷基”是指脂肪族烴基。該烷基片段可以是“飽和烷基”，這意味著它不包括任何烯烴或炔烴片段。該烷基片段也可以是“不飽和烷基”，這意味著它包含至少一個烯烴或炔烴片段。“烯烴”片段是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的基團，而“炔烴”片段是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的基團。該烷基片段無論飽和或不飽和都可以是支鏈、直鏈、或環狀。
“烷基”片段可以具有1至40個碳原子(無論何時出現于此處，諸如“1至40”的數字范圍是指所述范圍的每個整數；例如，“1至40個碳原子”是指該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，一直到并包括由40個碳原子組成，盡管本定義也涵蓋未指定數值范圍的情況下出現的術語“烷基”)。該烷基可以是含1至20個碳原子的“中級烷基”。該烷基還可以是含1至5個碳原子的“低級烷基”。本發明化合物的烷基可標明為“C1-C4烷基”或類似的標示。僅為舉例而言，“C1-C4烷基”表示在烷基鏈中有一至四個碳原子，即該烷基鏈選自以下組中甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基以及叔丁基。典型的烷基包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。烷基可任選地被取代。
術語“烷基氨基”是指-NRR’基團，其中R和R’如此處所定義。R和R’一起可任選地形成環系。
術語“亞烷基”是指兩端被取代的烷基(即雙基)。因此亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、以及亞丙基(-CH2CH2CH2-)為亞烷基的實例。類似地，“亞烯基”和“亞炔基”分別是指雙基型烯烴和炔烴片段。亞烷基可任選地被取代。
“酰胺”是具有通式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學片段，其中R任選地被取代并且選自以下組中烷基、環烷基、芳基、雜芳基(通過環碳鍵合)以及雜脂環(通過環碳鍵合)。酰胺可以是連接到本發明分子上從而形成前藥的氨基酸或肽分子。本發明化合物上的任何胺基、羥基、或羧基側鏈都可以被酰胺化。用于制備該酰胺的方法和特定基團為本領域技術人員所熟知，并且易于從參考文獻中找到，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley & Sons，NewYork，NY，1999，該文全文并入此處作為參考。
“C-酰氨基”是指-C(＝O)-NR2基團，其中R如此處所定義。
“N-酰氨基”是指RC(＝O)NH-基團，其中R如此處所定義。
術語“芳香族的”或“芳基”是指具有至少一個含共軛π電子體系的芳香基團，并且既包括碳環芳基(如苯基)也包括雜環芳香(或“雜芳基”或“雜芳香族”)基團(如吡啶)。該術語包括單環或稠環多環(即，共用相鄰的一對碳原子的多個環)基團。術語“碳環”是指包含一個或更多個共價閉環結構，并且形成環骨架的原子都是碳原子的化合物。因此該術語區分了碳環與其中環骨架包含至少一個不同于碳的原子的雜環。芳香族基團或芳基可任選地被取代。
“O-氨甲酰基”是指-OC(＝O)-NR基團，其中R如此處所定義。
“N-氨甲酰基”是指ROC(＝O)NH-基團，其中R如此處所定義。
“O-羧基”是指RC(＝O)O-基團，其中R如此處所定義。
“C-羧基”是指-C(＝O)OR基團，其中R如此處所定義。
“氰基”是指-CN基團。
術語“環烷基”是指僅包含碳和氫，并且可以為飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環或多環基團。環烷基可任選地被取代。優選的環烷基包括具有三至十二個環原子，更優選為5至10個環原子的基團。環烷基的例證性實例包括下列片段 等。
術語“酯”是指具有通式-COOR的化學片段，其中R可任選地被取代，并且選自以下組中烷基、環烷基、芳基、雜芳基(通過環碳鍵合)以及雜脂環(通過環碳鍵合)。本發明化合物上的任何胺基、羥基、或羧基側鏈都可以被酯化。用于制備該酯的方法和特定基團為本領域技術人員所熟知并且易于從參考文獻中找到，如Greene和Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，該文全文并入此處作為參考。
術語“鹵”或者“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵基為氟、氯和溴。
術語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代炔基”、“鹵代烷氧基”包括被一種或多種鹵基或其組合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基結構。術語“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分別包括其中鹵素為氟的鹵代烷基和鹵代烷氧基。
術語“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”包括任選地被取代的、并且具有一個或多個選自非碳原子的骨架鏈原子如氧、氮、硫、磷或其組合的烷基、烯基和炔基。
術語“雜芳基”或者“雜芳香基”是指包含一個或多個選自氮、氧和硫的環雜原子的芳基。雜芳基可任選地被取代。含N的“雜芳香基”或“雜芳基”片段是指至少一個環骨架原子為氮原子的芳香基團。多環雜芳基可為稠合的或非稠合的。芳基的例證性實例包括下列片段 等。
術語“雜環”是指包含1-4個各自選自O、S及N的雜原子的雜芳香基和雜脂環基，其中各雜環基的環系擁有4-10個原子，條件是所述基團的環不包含兩個相鄰的O或S原子。非芳香雜環基團包括其環系僅含4個原子的基團，而芳香雜環基團的環系必須具有至少5個原子。該雜環基團包括苯并稠環系統。4元雜環基的一個實例為氮雜環丁基(由氮雜環丁烷衍生)。5元雜環基團的一個實例為噻唑基。6元雜環基團的一個實例為吡啶基，而10元雜環基團的一個實例為喹啉基。非芳香雜環基團的實例為吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫化三亞甲基(thietanyl)、高哌啶基、oxepanyl、thiepanyl、氧氮雜_基(oxazepinyl)、二氮雜_基(diazepinyl)、三氮雜_基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六環基、1，3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基以及喹嗪基。芳香雜環基的實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌啉基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、以及呋喃吡啶基。如上列基團衍生的前述基團可以是C-連接或N-連接到可能位置上。例如，由吡咯衍生的基團可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。此外，由咪唑衍生的基團可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(都為N-連接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(都為C-連接)。該雜環基團包括苯并稠環系統以及由一個或兩個氧基(＝O)片段取代的環系如吡咯烷-2-酮。雜環基可任選地被取代。
“雜脂環”基是指包括至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的環烷基。該基團可與芳基或雜芳基稠合。雜脂環基團的實例包括 等。
術語“元環”可包括任意環狀結構。術語“元”意為表示組成環的骨架原子的數目。因此，例如環己基、吡啶、吡喃和硫代吡喃為6-元環，環戊基、吡咯、呋喃和噻吩為5-元環。
“異氰酸(isocyanato)”基團指的是-NCO基團。
“異硫氰酸”基團指的是-NCS基團。
“巰烷基”指的是R’SR-基，其中R和R’如此處所定義。
“巰基巰基(mercaptomercaptyl)”指的是RSR’S-基，其中R如此處所定義。
“巰基(mercaptyl)”指的是RS-基，其中R如此處所定義。
此處所用的術語“親核體”和“親電體”具有合成和/或物理有機化學所熟知的普遍含義。碳親電體典型地包含一個或多個被任何比碳原子本身具有更大鮑林電負性的原子或基團取代的烷基、烯基、炔基或芳香(sp3、sp2、或sp雜化的)碳原子。碳親電體的實例包括但不局限于羰基(醛、酮、酯、酰胺)、肟、腙、環氧化物、氮丙啶、烷基、烯基、以及芳香鹵、酰基、磺酸酯(芳基、烷基等)。碳親電體的其它實例包括與吸電子基電子共軛的不飽和碳原子，實例為α-不飽和酮的6-碳或氟取代芳基的碳原子。產生碳親電體的通用方法，尤其是產生精確控制的產品的方法為有機合成領域技術人員所熟知術語“全鹵代烷基”是指所有氫原子都被鹵素原子取代的烷基。
自身單獨出現且不含數字標記的取代基R或R’是指任選地被取代的選自以下組中的取代基烷基、環烷基、芳基、雜芳基(通過環碳鍵合)、以及雜脂環(通過環碳鍵合)。
“亞磺酰”基是指-S(＝O)-R基，其中R如此處所定義。
“N-亞磺酰氨”基是指RS(＝O)2NH-基，其中R如此處所定義。
“S-亞磺酰氨”基是指-S(＝O)2NR基，其中R如此處所定義。
“N-硫代氨基甲酰(N-thiocarbamyl)”基是指ROC(＝S)NH-基，其中R如此處所定義。
“O-硫代氨基甲酰”基是指-OC(＝S)-NR基，其中R如此處所定義。
“硫氰酸”基是指-CNS基。
“三鹵代甲基亞磺酰氨”基是指X3CS(＝O)2NR-基，其中X和R如此處所定義。
“三鹵代甲基磺酰”基是指X3CS(＝O)2-基，其中X為鹵素。
除非另有說明，否則當取代基被認為是“任選地被取代的”時，這是指該取代基是可被一個或更多個各自并獨立地選自以下組中的基團取代的基團烷基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫代氰酸基、異硫代氰酸基、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲磺酰基、以及包括單取代和雙取代氨基的氨基，及其被保護的衍生物。能形成上述取代基的保護衍生物的保護基為本領域技術人員所熟知并且可從諸如上述Greene和Wuts的參考文獻中找到。
本發明分子的具體實施方案可具有一個或多個手性中心并且每個手性中心可以R或S構型存在。本發明包括所有的非對映異構體、對映異構體、差向異構體及其適當的混合物。如果需要，可通過本領域熟知的方法獲得立體異構體，例如通過手性色譜柱分離立體異構體。此外，本發明化合物可以幾何異構體的形式存在。本發明包括所有的順式、反式、同式、逆式、entgegen(E)型、以及zusammen(Z)型異構體及其適當的混合物。
在某些情況下，本發明化合物可存在互變異構體。所有的互變異構體都包含在通式I中并由本發明提供。
此外，本發明化合物可以非溶劑化的形式存在，也可與藥物學可接受的溶劑如水、乙醇等以溶劑化的形式存在。通常，對于本發明目的而言，溶劑化的形式被認為與非溶劑化的形式相當。
II.調節蛋白質功能的方法另一方面，本發明涉及一種調節至少一種過氧化物增生物激活受體(PPAR)功能的方法，其包括將PPAR與此處所述的通式I的化合物接觸的步驟。可監控細胞表型、細胞增殖、PPAR活性或者PPAR與天然結合配偶體的結合的變化。這種方法可作為疾病治療、生物學試驗、細胞試驗、生化試驗等的模式。在某些具體實施方案中，該PPAR可選自以下組中PPARα、PPARδ、以及PPARγ。
術語“激活”是指提高PPAR的細胞功能。術語“抑制”是指降低PPAR的細胞功能。PPAR功能可與天然結合配偶體或催化活性相互作用。
術語“細胞表型”是指細胞或組織的外在表象或者細胞或組織的功能。細胞或組織表型的實例為細胞大小(縮小或增大)、細胞增殖(細胞數量增加或減少)、細胞分化(細胞形狀改變或不變)、細胞存活、凋亡(細胞死亡)、或代謝營養素的利用(如葡萄糖攝取)。細胞表型改變或不變易于通過本領域所熟知的技術來測定。
術語“細胞增殖”是指一組細胞分裂的速度。在器皿中生長的細胞數量可由本領域技術人員利用普通光學顯微鏡通過視覺計數規定區域的細胞數量來進行量化。或者利用實驗儀器通過光學測量適當培養基中細胞的密度從而對細胞增殖率進行量化。
此處所用的術語“接觸”是指將本發明的化合物與目標PPAR以一種該化合物能夠直接地，即通過與PPAR本身相互作用，或者間接地，即通過與另一個PPAR活性所依賴的分子相互作用來影響PPAR活性的方式放在一起。這種“接觸”能在試管、陪替氏培養皿、受試生物體(如，鼠科動物、倉鼠或靈長類動物)等之中完成。在試管中，接觸僅涉及化合物和感興趣的PPAR或涉及全部細胞。細胞還能在細胞培養皿中維持或生長并且與該環境中的化合物接觸。在本發明的上下文，特定化合物影響PPAR相關疾病的能力，即該化合物的IC50，能夠于體內以及嘗試在更復雜的活有機體內使用該化合物之前確定。對于有機體外的細胞，多種用以實現PPAR與該化合物相接觸的方法存在并為本領域技術人員所熟知，包括但不限于直接細胞顯微注射及許多橫跨膜載體技術。
術語“調節”是指本發明化合物改變PPAR功能的能力。調節劑可激活PPAR的活性，根據暴露于PPAR的化合物的濃度不同可能激活或抑制PPAR的活性，或可能抑制PPAR的活性。術語“調節”還涉及通過增加或減少PPAR與天然結合配偶體之間形成復合體的可能性從而改變PPAR的功能。調節劑可增加PPAR與天然結合配偶體之間形成復合體的可能性，或者根據暴露于PPAR的化合物的濃度不同可能增加或減少PPAR與天然結合配偶體之間形成復合體的可能性，或可能減少PPAR與天然結合配偶體之間形成復合體的可能性。
術語“監控”涉及觀察本方法向細胞中加入本發明化合物所產生的作用。該作用可表現為細胞表型、細胞增殖、PPAR活性、或PPAR與天然結合配偶體間的相互作用的變化。當然，術語“監控”包括檢測變化是否實際發生或未發生。
A.示范性試驗下列試驗方法僅為舉例而提供。可以通過閃爍鄰近測定技術(Scintillation Proximity Assay，SPA)來測試化合物結合hPPAR-γ、hPPAR-α、或PPAR-δ的能力。該PPAR配體結合域(LBO)可作為多聚組氨酸肽(polyHis)標記的融合蛋白的形式在大腸桿菌(E.coli)中表達并純化。然后將LBO以生物素標記并固定在鏈霉抗生物素修飾的液閃接近小珠(bead)上。之后將該小珠用恒量適當的用于PPAR的放射配體eH-BRL 49653、用于hPPAR-α的2-(4(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2甲基丁酸(記載于WO 1008002)、以及用于PPAR-δ的GW 2433(該配體的結構和合成參見Brown，P.J等，Chem.Biol.1997，4，909-918)以及各種濃度的受試化合物來溫育，并且在平衡之后通過閃爍計數儀來測定結合到小珠上的放射性。從每個數據點中減去通過包含50M相應的未標記配體的對照孔測定的非特異性結合的量。對每個受試化合物，建立配體濃度對放射配體結合的CPM作圖，并假設為簡單的競爭性結合，自數據的非線性最小平方擬合來評估表觀K值。該試驗的詳細資料在別處己報道(參見Blanchard，S.G等，“Development ofa Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor gamma Ligand Binding Domain”Anal.Biochem.1998，257，112-119)。
B.轉染試驗下述的轉染試驗方法僅為了舉例而提供。可在瞬時轉染試驗中于用于測定其激活PPAR亞型的能力的CV-1細胞內對化合物的功能性效力進行篩選(轉活試驗)。之前確定的嵌合受體系統被用來對比各受體亞型對同一目標基因的相對轉錄活性，并用于防止內源性受體激活作用使對結果的解釋復雜化。參見，如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A；Wilkinson，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，An antidiabeticthiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor(PPAR)，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。將鼠科動物和人類PPAR-α、PPAR-γ、以及PPAR-δ的配體結合域各自融合到酵母轉錄因子GAL4 DNA結合域上。CV-1細胞被各PPAR嵌合體的表達載體以及包含分泌型胎盤堿性磷酸酯酶(SPAP)和p-半乳糖苷酶的GAL4DNA結合位點驅動表達的五個副本的受體構建體(construct)瞬時轉染。16小時之后，將該培養基換為補充10％的脫脂胎兒牛血清以及適當濃度的受試化合物的DME培養基。再過24小時后，制備細胞提取液并測定對堿性磷酸酯酶以及p-半乳糖苷酶的活性。以p-半乳糖苷酶活性作為內標校正堿性磷酸酯酶活性的轉染效能(參見，如Kliewer，S.A.，等。Cell 1995，83，813-819.)在hPPAR試驗中以羅格列酮用作陽性對照。hPPAR-α和hPPAR-δ試驗中的陽性對照為2-[4-(2-(3-(4-氟苯基)-1-庚基脲基)乙基)-苯氧基]-2-甲基丙酸，它可以根據Brown，PeterJ.，等，Synthesis(7)，778-782(1997)，或專利公開WO 9736579所記載的方法來制備。
III.欲治療的目標疾病在另一方面，本發明涉及一種治療疾病的方法，其包括確診需要治療的患者，以及向患者給藥治療有效量的此處所述的通式I的化合物。
由PPAR調節的生物學過程是受可對此處所述的PPAR受體配體反應的受體、或受體組合調節的過程。這些過程包括，如血漿脂質轉運以及脂肪酸分解代謝、胰島素敏感度和血液葡萄糖水平的調控，它們涉及低血糖癥/高胰島素血癥(如由刺激胰腺β細胞的胰島素自身抗體、胰島素受體或自身抗體引起的胰腺β細胞功能異常、胰島素分泌腫瘤和/或自身免疫性低血糖癥導致)、導致生成動脈硬化斑塊的巨噬細胞分化、炎性反應、致癌作用、增生、以及脂肪細胞分化。
非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、或2型糖尿病是更普遍的糖尿病形式，90-95％的高血糖患者患有這種形式的疾病。對胰島素代謝作用的抵抗是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的關鍵特征之一。胰島素抵抗是以胰島素敏感性靶器官如脂肪細胞和骨骼肌的葡萄糖攝取和利用減退以及對肝臟葡萄糖輸出的抑制削弱為特征。功能性胰島素缺乏以及胰島素不能抑制肝臟葡萄糖輸出導致空腹性高血糖。胰腺β細胞通過分泌更高水平的胰島素來補償該胰島素抵抗。然而，β細胞不能維持高水平的胰島素輸出，并且最后，葡萄糖誘導的胰島素分泌下降，導致葡萄糖動態平衡惡化以及隨后發展成明顯的糖尿病。
有力的證據已經表明，PPARγ是開發治療胰島素抵抗的藥物的有價值的分子靶標(參見Willson等，J.Med.Chem.43527-550(2000))。事實上，PPARγ激動劑羅格列酮(Avandia)以及吡格列酮(Actos)是胰島素增敏劑并且是目前已上市的治療2型糖尿病的藥物。
肥胖是脂肪組織的過度堆積。該領域的最新研究表明，PPARγ在脂肪細胞基因表達和分化中起著決定性的作用。脂肪組織過多與嚴重的疾病如非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血壓、冠狀動脈疾病、高血脂肥胖癥以及某些惡性腫瘤的發生有關。脂肪細胞還可通過產生腫瘤壞死因子α(TNFα)和其它分子來影響葡萄糖的動態平衡。已發現，PPARγ活化劑，尤其是曲格列酮_能將一種脂肪腫瘤脂肉瘤中的癌組織轉化為正常細胞(PNAS 963951-3956，1999)。因此，PPARγ活化劑能有效用于治療肥胖癥以及乳癌和結腸癌。
此外，PPARγ活化劑，如曲格列酮_，已被用于治療多囊性卵巢綜合癥(PCO)。這是婦女中以慢性不排卵和雄激素過多為特征的綜合癥。患有該綜合癥的女性通常具有胰島素抵抗并且患上非胰島素依賴型糖尿病的危險增加。(Dunaif，Scott，Finegood，Quintana，Whitcomb，J.Clin.Endocrinol.Metab.，813299，1996)而且，最近已發現PPARγ活化劑能增加孕酮生成并且能抑制粒層細胞培養物中甾體生成，并因此可用于治療更年期。(USP 5,814,647 Urban等，September 29，1998；B.Lohrke等，Journal ofEdocrinology，159，429-39，1998)。更年期定義為在女性生殖期末端出現的內分泌、身體和心理變化的綜合癥。
PPARα受多種中鏈和長鏈脂肪酸活化并且涉及刺激在組織如肝臟、心臟、骨骼肌、以及褐色脂肪組織中的脂肪酸β-氧化(Isseman and Green，supra；Beck等，Proc.R.Soc.Lond.24783-87，1992；Gottlicher等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 894653-4657，1992)。藥理學PPARα活化劑，如非諾貝特、氯貝丁酯、吉非羅齊(genfibrozil)、以及苯扎貝特，還涉及血漿甘油三酯的顯著下降以及LDL膽固醇的適度減少，并且它們尤其用于治療甘油三酯過多癥、高脂血癥以及肥胖癥。還已知PPARα與炎性疾病有關(Schoonjans，K.，Current Opinion in Lipidology，8，159-66，1997)。
PPARα激動劑還可用于提高HDL水平并因此可用于治療動脈粥樣硬化病(Leibowitz等；WO/9728149)。動脈粥樣硬化病包括血管病、冠心病、腦血管疾病以及外圍血管疾病。冠心病包括CHD死亡、心肌梗塞、以及冠狀動脈重建。腦血管疾病包括缺血性和出血性中風以及瞬時局部缺血發作。
PPAR的第三種亞型，PPARδ(PPARβ，NUC1)在體內廣泛表達，并已證實為治療脂血異常和其它疾病的有價值的分子靶標。例如，最近在對胰島素抵抗型肥胖恒河猴的研究中發現，一種有效且選擇性的PPARδ化合物能以劑量反應性方式降低VLDL并增加HDL(Oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.985305，2001)。
此處所述的化合物能激活PPARα和PPARγ兩者、或PPARδ和PPARγ兩者、或者所有三種PPAR亞型，并因此能有效用于治療與動脈粥樣硬化癥、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合癥X(Staels，B.等，Curr.Pharm.Des.，3(1)，1-14(1997))以及家族性復合高脂血癥(FCH)有關的脂血異常。代謝綜合癥X是以初期胰島素抵抗狀態為特征的綜合癥，其產生高胰島素血癥、脂血異常以及葡萄糖耐受性降低，這些疾病能發展成以高血糖為特征的非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)。FCH的特征為同一患者及家族內患有高膽固醇血癥以及高甘油三酯血癥。
因此，在某些具體實施方案中，用本發明方法治療的疾病選自以下組中肥胖癥、糖尿病、高胰島素血癥、代謝綜合癥X、多囊性卵巢綜合癥、更年期、與氧化應激反應有關的疾病、對組織損傷的炎性反應、氣腫發病機理、與缺血有關的器官損傷、多柔比星引起的心臟病、藥物引起的肝毒性、動脈粥樣硬化癥、劇毒肺損傷。
IV.藥物組合物在另一方面，本發明涉及包含此處所述的通式I化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
術語“藥物組合物”是指本發明化合物與其它化學成分，如載體、稀釋劑或賦形劑的混合物。該藥物組合物便于向有機體給藥該化合物。本領域存在多種化合物給藥的技術，包括但不局限于靜脈內、口服、氣霧劑、非胃腸道、眼部、肺部以及局部給藥。藥物組合物還可通過將化合物與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水楊酸等反應來獲取。
術語“載體”是指相對無毒的化合物或化學試劑。該載體可促進化合物結合進入細胞或組織。例如，人類血清白蛋白(HSA)是常用的載體，因為它能促進許多有機化合物被攝取進入有機體的細胞或組織。
術語“稀釋劑”是指在給藥前用于稀釋所需的化合物的化合物。稀釋劑由于能提供更穩定的環境從而可被用來使化合物穩定。溶于緩沖溶液中的鹽(提供pH控制)在本領域中被用作稀釋劑。一種常用的緩沖溶液為磷酸鹽緩沖鹽。這是血液系統中天然存在的緩沖鹽。由于緩沖鹽能在低濃度下控制溶液的pH，因此緩沖稀釋劑很少改變化合物的生物學活性。
術語“生理學可接受的”是指一種不會消除化合物生物學活性或性質并且無毒的載體或稀釋劑。
術語“藥物學可接受的鹽”是指對所給藥的有機體無顯著刺激并且不會消除該化合物的生物學活性或性質的化合物(formulation of acompound)。藥物學可接受的鹽可通過將本發明的化合物與酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水楊酸等反應來獲取。藥物學可接受的鹽也可以通過將本發明的化合物與堿反應以形成鹽來獲取，如銨鹽、堿金屬鹽如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，有機堿如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸的鹽等，或者通過本領域熟知的其它方法獲取。
“前藥”是指在體內能轉化為母體藥物的物質。由于在某些情況下前藥比母體藥物更容易給藥，從而通常更有用。它們例如能夠通過口服給藥而被生物利用，而其母體則不能。前藥在藥物組合物中具有比其母體藥物更優良的溶解度。一種前藥的非限定性實例為作為酯(“前藥”)給藥的本發明化合物，其促進透過細胞膜進行轉運，此時水溶性對其活動性不利，然而之后，一旦進入水溶性有利的細胞內，該酯就通過代謝水解為活性實體——羧酸。前藥的另一個實例為鍵合到酸基上的短肽(多聚氨基酸)，其中該肽經代謝露出活性片段。
此處所述化合物其自身可向人類患者給藥，或者采用如在聯合治療中與其它活性成分或與適當的載體或賦形劑相混合的藥物組合物給藥。當前申請中的化合物的配制和給藥技術可在2000年由Alfonso Gennaro編寫的“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”20th ed中找到。
A.給藥途徑適當的給藥途徑可以包括，如口服、直腸、透粘膜、肺部、眼部或腸內給藥；非胃腸道傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、脊髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內、或眼內注射。
或者，可以局部而非全身的方式給藥化合物，如通常以儲庫或緩釋劑型的形式將該化合物直接注射進入器官。此外，可以在靶向藥物傳遞系統中給藥該藥物，例如采用以器官特異性抗體包衣的脂質體形式。該脂質體將靶向于所述器官并被選擇性地吸收。
B.組分/處方本發明的藥物組合物可以其自身已公知的方式制備，如通過常規的混合、溶解、制粒、制錠、水飛(levigating)、乳化、包封、包埋(entrapping)或壓縮過程。
因此根據本發明使用的藥物組合物可以常規方式利用一種或更多種生理學可接受的載體，包括便于將活性化合物加工為藥物學可應用的制劑的賦形劑和助劑來配制。適當的處方取決于所選擇的給藥途徑。任何熟知的技術、載體、以及賦形劑都可適當使用，并為本領域，如上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述，所理解。
對于靜脈內注射，本發明藥物可配制成水溶液，優選為生理學相容的緩沖液如Hanks’s溶液、林格氏溶液、或生理鹽水緩沖劑。對于透粘膜給藥，處方中使用適于所需滲透的屏障的滲透劑。該滲透劑在本領域眾所周知。對于其它非胃腸道注射，本發明藥物可與優選為生理學相容的緩沖劑或賦形劑配制成水溶液或非水溶液。該賦形劑在本領域眾所周知。
對于口服給藥，該化合物可容易地通過將活性化合物與本領域眾所周知的藥物學可接受的載體或賦形劑相混合來配制。該載體使本發明化合物能被配制成片劑、散劑、丸劑、錠劑(dragee)、膠囊、液體制劑、凝膠、糖漿、酏劑、結晶漿液(slurry)、混懸劑等用于所治療的患者口服攝取。用于口服使用的藥物制劑可通過下列方式獲取將一種或更多種固體賦形劑與一種或更多種本發明化合物相混合，任選地碾磨所得混合物，并將該混合物制成顆粒，如果需要在加入適當的助劑之后得到片劑或錠心(dragee core)。適當的賦形劑尤其為填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纖維素制品，如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它賦形劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。如果需要，可加入崩解劑，如交聯的交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽類如海藻酸鈉。
可對錠心適當地包衣。為了該目的，可使用縮的糖溶液，其可任選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液(lacquer solutions)、以及適當的有機溶劑或溶劑混合物。染料或色素也可以加入至片劑或錠劑包衣中用于鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的插接式(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊。該插接式膠囊可包含活性成分與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性成分可溶于或混懸于適當的液體如脂油、液體石蠟、或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩定劑。所有口服給藥的劑量應采用適于這種給藥的劑量。
對于口腔或舌下給藥，該組合物可采用以常規方式配制的片劑、糖錠(lozenge)、或凝膠的形式。
對于吸入給藥，根據本發明使用的化合物可便利地采用自加壓罐或噴霧器中，并使用適當的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當氣體的氣霧劑噴射的形式給藥。就加壓氣霧劑而言，該劑量單位可通過提供用于釋放計量值的閥門來確定。用于吸入器或吹入器的明膠囊和筒可配制成包含該化合物以及適當的粉末基質如乳糖或淀粉的粉末混合物。
該化合物可配制成用于通過注射非胃腸道給藥，如推注或連續輸注。注射劑型可采用如在安瓿或多劑量容器中的單位劑量的形式，并添加防腐劑。該組合物可采用如油或含水載體中的混懸劑、溶液或乳劑的形式，并且可包含處方物質如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。
用于非胃腸道給藥的藥物劑型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混懸劑可被制備成適當的油性可注射混懸劑。適當的親脂性溶劑或載體包括脂油如芝麻油、人造脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或脂質體。含水可注射混懸劑可包含能增加混懸劑粘性的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或葡聚糖。該混懸劑還可任選地包含適當的穩定劑或能增加化合物溶解度的物質，以制備高度濃縮的溶液。
或者，該活性成分可為在使用之前與適當的載體如滅菌的無熱源的水配制的粉末形式。
該化合物還可配制成直腸組合物的形式，例如包含常規的栓劑基質如可可油及其它甘油酯的栓劑或保留灌腸劑(retention enema)。
除之前所述的劑型之外，該化合物還可配制成儲庫型制劑。這種長效劑型可通過(如皮下或肌肉內)埋植或肌肉內注射給藥。因此，例如，該化合物可與適當的聚合材料或疏水性材料配制(如作為可接受的油中的乳劑)，或與離子交換樹脂來配制，或以微溶衍生物如微溶鹽配制。
用于本發明的疏水性化合物的藥物載體為包含芐醇、非極性表面活性劑、水可混溶的有機聚合物、以及水相的助溶劑系統。該助溶劑系統可以是10％乙醇、10％聚乙二醇300、10％聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)以及70％水的溶液。該助溶劑系統能很好的溶解疏水性化合物，并且全身給藥時其本身產生的毒性低。自然地，助溶劑系統的比例可大副變化而不破壞其溶解性和毒性特征。而且，該助溶劑的成分是可變化的如其它低毒性非極性表面活性劑可用于替代PEG-40蓖麻油，聚乙二醇300部分的多少可以改變；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可包含在水溶液中。
或者，可應用其它疏水性藥用化合物傳遞系統。脂質體和乳劑是用于疏水性藥物給藥的載體的眾所周知的實例。盡管通常以高毒性為代價，但也可應用某些有機溶劑如N-甲基吡咯烷酮。此外，該化合物可利用緩釋系統來傳遞，如包含治療性藥物的固體疏水性聚合物的半透性基質。已確定多種緩釋材料并為本領域技術人員所熟知。根據化學性質不同，緩釋膠囊可在幾周至長達100天以上釋放該化合物。根據該治療性藥物的化學性質和生物學穩定性不同，可應用額外的蛋白穩定策略。
本發明的許多化合物可采用含藥物學相容性抗衡離子的鹽的形式。藥物學相容性鹽可由多種酸形成，包括但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽類傾向于比相應的游離酸或堿形式更易溶于水或其它質子性溶劑中。
V.治療方法、劑量以及聯合治療術語“患者”意味著包括人類的所有哺乳動物。患者的實例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬、以及兔。
當用于此處時，術語“治療有效量”是指能夠將所治療疾病、病癥或病態的一種或更多種癥狀減輕至一定的程度的所給藥化合物的量。參照糖尿病或脂血異常的治療，治療有效量是指具有下列效果的量(1)降低血液葡萄糖水平；(2)使脂質如甘油三酯、低密度脂蛋白正常化；和/或(3)將與所治療疾病、病癥或病態相關的一種或更多種癥狀減輕至一定的程度(或者，優選為消除)。
包含此處所述的化合物的組合物可給藥以用于預防性冶療和治療性治療。在治療性應用中，向已經患有PPAR介導、調節或相關的疾病、病癥或病態，包括但不局限于上述代謝疾病、病癥、或病態的患者以足以治愈或至少部分抑制該疾病、病癥或病態的癥狀的量給藥該組合物。對于該用途有效的量將取決于該疾病、病癥或病態的嚴重程度和進程、之前的治療、患者的健康狀況和對藥物的反應、以及治療醫師的診斷。據認為，通過常規實驗(如劑量遞增的臨床試驗)來確定該治療有效量顯然在本領域技術人員能力范圍內。
在預防性應用中，向易感患者或者有患PPAR介導、調節或相關的特定疾病、病癥或病態包括但不局限于上述代謝病、病癥、或病態的風險患者給藥包含本發明所述化合物的組合物。該量定義為“預防有效量或劑量”。在該用途中，其精確劑量同樣取決于患者的健康狀況、體重等。據認為，通過常規實驗(如劑量遞增的臨床試驗)來確定該預防有效量顯然在本領域技術人員能力范圍內。
術語“提高”是指所需作用的效力或者持續時間的增強或延長。因此，對于提高治療性藥物的效果而言，術語“提高”是指增強或延長其它治療性藥物對某系統的作用的效力或持續時間的能力。當用于此處時“提高有效的量”是指足以在所需系統中提高另一治療性藥物的效果的量。當用于患者時，用于該用途的有效的量取決于該疾病、病癥或病態(包括但不局限于代謝病)的嚴重程度和進程、以前的治療、患者的健康狀況和對藥物的反應、以及治療醫師的診斷。據認為，通過常規實驗來確定這種提高有效量顯然在本領域的技術人員的能力范圍內。
一旦該患者的病情出現改善，如果需要則以維持劑量給藥。之后，作為該癥狀的應變物，給藥劑量或頻率，或這兩者可減少到可維持所改善的疾病、病態或病癥的水平。當該癥狀減輕到所需的水平時，可以停止治療。然而，在任何癥狀復發時，患者可需要在長期基礎上進行間歇式治療。
對應于該劑量的給定藥物的量將取決于如特定的化合物、疾病的狀態及其嚴重性、需要治療的患者或主體的特性(如體重)等因素，但是無論如何，能夠以本領域熟知的方式根據該病例特定的周邊環境常規地確定，包括如所給藥的特定藥物、給藥途徑、所治療的疾病、以及所治療的患者或主題。然而，通常應用于成年人治療的劑量典型地處于每天0.02-5000mg，優選為每天1-1500mg范圍內。所需的劑量能便利地采用單一劑量的形式或采取以適當的間隔如每天兩次、三次、四次或更多次給藥次劑量的分劑量形式。
在某些情況下，可能適于以至少此處所述的化合物之一(或藥物學可接受的鹽、酯、酰胺、前藥、或溶劑化物)與另一種治療性藥物相結合給藥。僅為舉例而言，如果接受本發明化合物之一的患者經歷的副作用之一為高血壓，那么可適當地以抗高血壓藥物與最初的治療性藥物相結合給藥。或者，僅為舉例而言，此處所述化合物之一的治療效果能夠通過給藥佐劑(即佐劑自身僅具有很小的治療效果，但是與另一種治療性藥物相結合時，對患者的有利整體療效增強)而得到加強。或者，僅為舉例而言，對患者的有益效果可通過以此處所述的化合物之一以及另一種也具有療效的治療性藥物(其同樣包括治療方案)給藥而得到加強。僅為舉例而言，在包括給藥此處所述的化合物之一的糖尿病治療中，通過向患者還提供另一種糖尿病治療藥物，可以獲得增強的治療效果。在任何情況下，無論所治療的該疾病、病態或病癥如何，患者經歷的整體有益效果可能是二種治療性藥物的簡單加和或者患者可經歷協同效果。
可能的聯合治療的具體的、非限定性的實例包括通式(I)的化合物以及下列藥物的應用(a)stating和/或其它脂質降低性藥物如MTP抑制劑和LDLR增量調節劑；(b)抗糖尿病藥物，如二甲雙胍、磺酰脲、或PPAR-γ、PPAR-α以及PPAR-γ/PPAR-α調節劑(如噻唑烷二酮類如吡格列酮和羅格列酮)；以及(c)抗高血壓藥物如血管緊張素拮抗劑如替米沙坦、鈣通道拮抗劑如拉西地平以及ACE抑制劑如依那普利。
在任何情況下，復合型治療藥物(其中一種為此處所述的化合物之一)可以任何順序給藥或同時給藥。如果同時給藥，該復合型治療藥物可以單一的統一的形式、或多種形式(僅為舉例而言，可為單一丸劑或為兩種單獨的丸劑)來提供。該治療性藥物之一可以采用多劑量形式或者兩者都采用多劑量的形式給藥。如果不是同時給藥，則多次劑量之間的時間安排可以從零周以上至四周以下不等。
VI.本發明化合物的合成可應用本領域技術人員所熟知的標準合成技術或者應用本領域所熟知的方法結合此處所述的方法來合成本發明的化合物。作為指南可利用下列合成方法。
A.通過親電體與親核體的反應形成共價鍵在標題為“共價鍵及其前體的實例”的表格中列出了所選的共價鍵以及能生成它們的前體官能團的實例。前體官能團顯示為親電基團和親核基團。有機物質上的官能團能直接連接，或通過任何如下文所定義的有用的間隔基或連接基來連接。
表1共價鍵及其前體的實例
通常，碳親電體容易受到包括碳親核體的互補親核體的進攻，其中進攻的親核體向碳親電體提供一個電子對用以在親核體和碳親電體之間形成新的化學鍵。
適當的碳親核體包括但不局限于烷基、烯基、芳基以及炔基格氏試劑，有機鋰、有機鋅、烷基、烯基、芳基以及炔基錫試劑(有機錫烷)，烷基、烯基、芳基以及炔基硼烷試劑(有機硼烷和有機硼酸酯)；這些碳親核體在水或極性有機溶劑中具有動力學穩定的優勢。其它碳親核體包括磷內鎓鹽、烯醇和烯醇鹽試劑；這些碳親核體具有相對容易由合成有機化學領域的技術人員所熟知的前體生成的優勢。當與碳親電體結合使用時，碳親核體可在碳親核體和碳親電體之間生成新的碳-碳鍵。
非碳親核體適于與包括但不局限于伯胺和仲胺、硫醇、硫醇鹽、以及硫醚、醇、醇鹽、疊氮化物、氨基脲等碳親電體偶聯。當與碳親電體結合使用時，這些非碳親核體典型地生成雜原子鍵(C-X-C)，其中X為雜原子，例如，氧或氮。
B.保護基的應用術語“保護基”是指封閉一些或全部反應片段并且阻止該基團參與化學反應直到所述保護基被除去的化學片段。優選為每種保護基用不同的方法除去。在完全不同的反應條件下除去的保護基實現了區別去除(differential removal)。保護基可通過酸、堿以及水解而除去。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基團為酸不穩定的，并且在可通過水解除去的Cbz基以及堿不穩定的Fmoc基保護下的氨基存在下，可用于保護羧基和羥基反應片段。在以酸不穩定的基團如氨甲酸叔丁酯或者酸和堿都穩定但可通過水解除去的氨甲酸酯封閉的胺基存在下，可用堿不穩定的基團例如但不限于甲基、乙基以及乙酰基封閉羧酸和羥基反應片段。
羧酸和羥基反應片段也可以使用可水解除去的保護基如芐基封閉，而能與酸經氫鍵結合的胺基可以使用堿不穩定的基團如Fmoc封閉。羧酸反應片段可使用能通過氧化除去的保護基如2，4-二甲氧基芐基封閉，而同時存在的氨基可使用氟化物不穩定的氨基甲酸甲硅烷酯封閉。
烯丙基封閉基在酸和堿保護基存在下有效，這是由于前者穩定并且隨后能夠被金屬或π-酸催化劑除去。例如，烯丙基保護的羧酸可在酸不穩定的氨基甲酸叔丁酯或堿不穩定的乙酸胺保護基存在下，用Pd0-催化的反應來脫保護。而另一種形式的保護基為可將化合物或中間體結合于其上的樹脂。只要該殘基結合到樹脂上，所述官能團就被封閉而不能參與反應。一旦從樹脂上釋放，該官能團就可參與反應。
典型的封閉/保護基選自 烯丙基 BnCbzalloc Me t-丁基 TBDMS Teoc Boc (C6H5)3C- pMBn 三苯甲基 乙酰基 Fmoc其它保護基記載于Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，該文全文并于此處作為參考。
C.合成路線本發明的化合物可使用以下列出的通用合成方法以及實施例來合成。
路線1 實施例1A3-(2，4-雙-三氟甲基-芐基氨基)-丙-1-醇(3)的合成(路線1)。
將3-羥基丙胺(5.62mL，73.5mmol，1.2當量)溶于250mL的TMOF/MeOH(1∶5)(TMOF＝原甲酸三甲酯)中，然后在室溫攪拌下將2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛(14.83g，61.2mmol，1.0當量)加入至該溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌6小時，然后冷卻至0℃。在劇烈攪拌下分次將NaBH4加入到冷卻的反應液中。TLC顯示還原反應完成后，將該反應混合物減壓濃縮。殘余物用250mL乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，然后經Na2SO4干燥。除去溶劑后，得到預期的3-(2，4-雙-三氟甲基-芐基氨基)-丙-1-醇(3)無色油狀物17.1g(收率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.9(s，1H)，7.75(m，2H)，4.0(s，2H)，3.8(t，2H)，2.85(t，2H)，1.76(m，2H)。
實施例1B3-丁氨基-丙-1-醇(4)的合成(路線1)。
化合物(4)是根據對化合物(3)所描述的方法來合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)3.82(t，2H)，2.90(br，2H)，2.88(t，2H)，2.61(t，2H)，1.68(m，2H)，1.45(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H)。
路線2 實施例2A3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙-1-醇(5a)的合成(路線2)。
將中間體(3)(12.23g，40.6mmol，1.0當量)、2-氯-5-乙基嘧啶(4.9mL，40.6mmol，1.0當量)、三乙胺(11.3mL，81.2mmol，2.0當量)以及50mL甲苯加入至耐壓燒瓶中。將燒瓶密封后，在攪拌下加熱至180℃。在相同溫度下反應48小時后，將反應混合物冷卻至室溫，然后用100mL乙酸乙酯稀釋。所得溶液經水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥。去除溶劑后，殘.余物經色譜純化得到7.7g(產率46％)亮褐色固體產物(5a)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)8.15(s，2H)，7.90(s，1H)，7.67(d，1H)，7.30(d，1H)，5.02(s，2H)，3.71(m，2H)，3.53(m，2H)，2.42(q，2H)，1.75(m，2H)，1.15(t，3H)。
實施例2B化合物5b-5i是根據對化合物5a所描述的方法合成。(路線2)。
3-[丁基-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙-1-醇(5b)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)8.10(s，2H)，5.15(s，1H)，3.71(t，3H)，3.45(m，4H)，2.42(q，2H)，1.76(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.16(t，3H)，0.97(t，3H)。
3-[丁基-吡啶-2-基-氨基]-丙-1-醇(5c)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)8.01(d，1H)，7.40(m，1H)，6.45(m，2H)，5.70(s，1H)，3.71(t，2H)，3.45(t，2H)，3.22(t，2H)，1.76(m，2H)，1.65(m，2H)，1.35(m，2H)，0.97(t，3H)。
3-[苯并噻唑-2-基-丁基-氨基]-丙-1-醇(5d)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.26(m，1H)，6.98(t，1H)，5.29(br，1H)，3.82(t，2H)，3.55(m，2H)，3.32(t，2H)，1.80(m，2H)，1.71(m，2H)，1.39(m，2H)，0.97(t，3H)。
3-[苯并噁唑-2-基-丁基-氨基]-丙-1-醇(5e)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.31(d，1H)，7.28(d，1H)，7.13(m，1H)，6.98(t，1H)，5.00(br，1H)，3.72(t，2H)，3.59(m，2H)，3.47(t，2H)，1.82(m，2H)，1.69(m，2H)，1.40(m，2H)，0.99(t，3H)。
3-[苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙-1-醇(5f)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm7.61(d，2H)，7.55(d，2H)，7.42(d，2H)，7.32(t，1H)，7.10(t，1H)，4.69(s，2H)，3.82(t，2H)，3.60(t，2H)，1.79(m，2H)。
3-[苯并噻唑-2-基-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙-1-醇(5g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δppm7.98(s，1H)，7.76(d，1H)，7.56(m，3H)，7.31(t，1H)，7.11(t，1H)，4.89(s，2H)，3.77(t，2H)，3.62(t，2H)，1.84(m，2H)。
3-[(苯并噁唑-2-基)-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙-1-醇(5h)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.97(s，1H)，7.78(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(m，2H)，7.07(m，1H)，5.00(s，2H)，4.37(br，1H)，3.77(m，2H)，3.66(m，2H)，1.85(m，2H)。
3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-(吡啶-2-基)-氨基]-丙-1-醇(5i)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.97(s，1H)，7.67(d，1H)，7.44(d，1H)，6.91(d，1H)，6.61(t，2H)，6.50(d，1H)，5.04(s，2H)，4.37(br， 1H)，3.73(m，2H)，3.66(m，2H)，1.85(m，2H)。
路線3 實施例3A(3-{3-[丁基-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸的合成(7b)(路線3)。
將乙醇(5b)(162mg，0.69mmol)和三苯基膦(218mg，0.83mmol)溶于5mL乙醚中，接著加入3-羥基苯基乙酸甲酯(115mg，0.69mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，然后在攪拌下分三次加入偶氮二甲酸二異丙酯(163L，0.83mmol)。在相同溫度下攪拌10min后，將反應混合物加熱至室溫并攪拌過夜。得到的沉淀經過硅膠墊過濾，并濃縮有機溶液。殘余物經色譜純化，得到11mg(收率4％)預期的酯(6b)，該酯經1N LiOH(60L，0.06mmol)的2mL THF/MeOH(3∶1)溶液水解得到9.0mg產品(7b)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)8.16(s，2H)，7.22(m，1H)，6.81(m，3H)，3.99(t，2H)，3.70(t，2H)，3.61(s，2H)，3.54(t，2H)，2.43(q，2H)，2.10(m，2H)，1.59(m，2H)，1.31(m，2H)，1.18(t，3H)，0.89(t，3H)。
實施例3B.根據對化合物7b所描述的相同方法合成化合物7a和7c-7i。(參見路線3)。
(3-{3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸(7a)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)8.18(s，2H)，7.90(s，1H)，7.67(d，1H)，7.38(d，1H)，7.21(t，1H)，6.85(t，1H)，6.76(m，2H)，5.11(s，2H)，4.00(t，2H)，3.78(t，2H)，3.60(s，2H)，2.47(q，2H)，2.15(m，2H)，1.21(t，3H)。
{3-[3-(丁基-吡啶-2-基-氨基)-丙氧基]-苯基}-乙酸(7c)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)8.11(m，1H)，7.39(m，1H)，7.22(m，1H)，6.85(m，3H)，6.49(m，2H)，3.98(t，2H)，3.71(t，2H)，3.67(s，2H)，3.42(t，2H)，2.10(m，2H)，1.55(m，2H)，1.31(m，2H)，0.89(t，3H)。
{3-[3-(苯并噻唑-2-基-丁基-氨基)-丙氧基]-苯基}-乙酶(7d)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.51(d，1H)，7.46(d，1H)，7.23(m，2H)，7.00(t，1H)，6.78(m，2H)，4.00(t，2H)，3.73(t，2H)，3.57(s，2H)，3.45(t，2H)，2.16(m，2H)，1.66(m，2H)，1.37(m，2H)，0.89(t，3H)。
{3-[3-(苯并噁唑-2-基-丁基-氨基)-丙氧基]-苯基}-乙酸(7e)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，(ppm)7.36(d，1H)，7.21(m，2H)，7.14(t，1H)，6.98(t，1H)，6.84(m，2H)，4.02(t，2H)，3.72(t，2H)，3.61(s，2H)，3.52(t，2H)，2.17(m，2H)，1.66(m，2H)，1.37(m，2H)，0.90(t，3H)。
(3-{3-[苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸(7f)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm7.59(d，4H)，7.41(d，2H)，7.31(t，1H)，7.24(t，1H)，7.10(t，1H)，6.89(d，1H)，6.83(s，1H)，6.79(d，1H)，4.88(s，2H)，4.02(t，2H)，3.73(t，2H)，3.63(s，2H)，2.21(m，2H)。
(3-{3-[苯并噻唑-2-基-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸 (7g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm7.92(s，1H)，7.72(d，1H)，7.59(m，3H)，7.31(t，1H)，7.24(t，1H)，7.10(t，1H)，6.86(d，1H)，6.80(s，1H)，6.79(d，1H)，5.11(s，2H)，4.03(t，2H)，3.74(t，2H)，3.59(s，2H)，2.22(m，2H)。
(3-{3-[苯并噁唑-2-基-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸 (7h)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm7.92(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(d，1H)，7.20(m，3H)，7.04(t，1H)，6.86(d，1H)，6.76(m，2H)，5.07(s，2H)，4.03(t，2H)，3.76(t，2H)，3.59(s，2H)，2.20(m，2H)。
(3-{3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-吡啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸 (7i)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.18(m，1H)，7.91(s，1H)，7.67(d，1H)，7.40(m，2H)，7.23(t，1H)，6.87(d，1H)，6.79(m，2H)，6.60(m，1H)，6.49(d，2H)，5.02(s，2H)，4.01(t，2H)，3.72(t，2H)，3.41(s，2H)，2.15(m，2H)。
實施例4下列萘基衍生物是根據類似于實施例3A所描述的方法使用適當的羥基萘乙酸酯進行合成。
1-{3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-萘-2-甲酸(8a)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.22(s，2H)，8.14(m，2H)，7.97(m，2H)，7.72(m，2H)，7.62(m，2H)，7.45(d，1H)，5.21(s，2H)，4.33(t，2H)，3.95(t，2H)，2.55(q，2H)，2.39(m，2H)，1.23(t，3H)。
6-{3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-萘-2-甲酸(8b)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.52(s，1H)，8.21(s，2H)，8.12(d，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.73(m，2H)，7.40(d，1H)，7.11(m，2H)，5.15(s，2H)，4.13(t，2H)，3.85(t，2H)，2.46(q，2H)，2.25(m，2H)，1.19(t，3H)。
3-{3-[(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-萘-2-甲酸(8c)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.73(s，1H)，8.09(s，2H)，7.91(m，2H)，7.71(m，2H)，7.52(t，1H)，7.41(m，2H)，7.15(s，1H)，5.15(s，2H)，4.31(t，2H)，3.89(t，2H)，2.39(q，2H)，2.27(m，2H)，1.05(t，3H)。
1-{3-[丁基-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-丙氧基}-萘-2-甲酸(8d)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.16(s，2H)，8.15(s，1H)，8.06(d，1H)，7.89(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(m，2H)，4.33(t，2H)，3.87(t，2H)，3.59(t，2H)，2.44(q，2H)，2.32(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，2H)，1.16(t，3H)，0.95(t，3H)。
1-[3-(丁基-吡啶-2-基-氧基)-丙氧基]-萘-2-甲酸(8e)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.14(s，1H)，8.13(d，1H)，8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.63(d，1H)，7.54(m，2H)，7.45(m，1H)，6.52(m，2H)，4.31(t，2H)，3.88(t，2H)，3.43(t，2H)，2.27(m，2H)，1.61(m，2H)，1.36(m，2H)，0.95(t，3H)。
1-{3-(苯并噻唑-2-基-丁基-氨基)-丙氧基]-萘-2-甲酸(8f)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm.8.18(d，1H)，7.78(d，1H)，7.53(d，2H)，7.26(m，3H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，4.05(t，2H)，3.72(t，2H)，3.42(t，2H)，2.30(t，2H)，1.59(t，2H)，1.25(q，2H)，0.88(t，3H)。
1-{3-(苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲基-芐基)氨基]-丙氧基}-萘-2-甲酸(8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm.8.14(d，1H)，8.00(d，1H)，7.86(d，1H)，7.57-7.67(m，6H)，7.50(t，1H)，7.46(d，2H)，7.31(t，1H)，7.10(t，1H)，4.91(s，2H)，4.30(t，2H)，3.96(t，2H)，2.39(t，2H)。
1-[3-(苯并噁唑-2-基-丁基-氨基)-丙氧基]-萘-2-甲酸(8h)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.16(d，1H)，7.99(d，1H)，7.86(d，1H)，7.65(d，1H)，7.59(t，1H)，7.52(t，1H)，7.41(d，1H)，7.26(d，1H)，7.16(t，1H)，7.01(t，1H)，4.32(t，2H)，3.92(t，2H)，3.58(t，2H)，2.36(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(m，2H)，0.97(t，3H)。
1-{3-[苯并噁唑-2-基-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙氧基}-萘-2-甲酸(8i)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.23(d，1H)，8.17(m，1H)，7.94(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70(d，1H)，7.59(m，2H)，7.49(m，3H)，6.62(dt，1H)，6.56(d，1H)，5.10(s，2H)，4.23(t，2H)，3.93(t，2H)，2.32(m，2H)。
實施例5生物活性將化合物在基于細胞的試驗中進行評價以確定其對人類PPAR的活性。人類PPAR-GAL4嵌合體質粒是通過將擴增的編碼PPAR LBD的cDNA與酵母GAL4DNA結合域的C-末端進行融合來制備。使CV-1細胞生長，并根據廠商的試驗方案以PerFectin(GTS，San Diego，CA)以及熒光酶素受體進行瞬時轉染。轉染后八小時，將50L的細胞重新放入384孔板中(1×105個細胞/孔)。十六小時之后，用化合物或1％DMSO處理細胞24小時。之后按照廠商的試驗方案用Britelite(Perkin Elmer)分析熒光酶素活性并且用Perkin Elmer Viewlux或Molecular DevicesAcquest測定。
表活性化合物
藥物劑型實施例僅作為指南，通式(I)的化合物可按照下列一般實施例配制成藥物組合物。
非胃腸道組合物為制備適于注射給藥的非胃腸道組合物，將100mg通式(I)的化合物的水溶性鹽溶于DMSO，然后與10mL 0.9％無菌鹽水混合。將該混合物并入適于注射給藥的劑量單位形式中。
口服組合物為制備適于口服傳遞的藥物組合物，將100mg通式(I)的化合物與750mg乳糖混合。將該混合物并入適于口服給藥的口服劑量單位形式如硬明膠膠囊中。
本領域技術人員將意識到，本發明公開的化合物及應用可用作提供治療作用的PPAR調節劑。
本領域技術人員將意識到，這些方法和化合物適應并可用于適應實施所述目標或獲得所述終點以及所述的及其中固有的益處。本發明所述的方法、工藝、以及化合物為例證性的，而并不是為了限制本發明的范圍。本領域技術人員將想到那些為本發明本質所涵蓋并且為本發明權利要求書范圍所定義的變化及其它用途。
對本領域技術人員來說，很顯然此處公開的發明可能存在各種更換和改變而并不偏離本發明的范圍和本質。
本領域技術人員認識到，此處闡明的本發明的各個方面和具體實施方案可彼此分別實施或互相結合實施。因此，正如此處所聲明，單個具體實施方案的結合處于本發明范圍內。
說明書中提及的所有專利及出版物表明本發明所屬領域的技術人員的水平。如逐一分別說明各個單獨的出版物被并入此處作為參考相同，所有的專利以及出版物同樣被并入此處作為參考。
本文例證性記述的本發明可在缺乏此處未明確公開的任何元素或多種元素、限制或多種限制的情況下實施。因此，例如，在此處所有情況下，任何術語“包含”、“本質上包含”以及“由......組成”可用其它兩個術語來代替。所使用的術語或表述是用作描述性而非限制性的術語，并且使用該術語或表述并不是為了表示將所顯示及描述的特征的等價物或其中的部分排除在外。應認識到在本發明權利要求書所要求的范圍內可能存在各種改變。因此應理解，盡管本發明已通過某些具體實施方案及任選的特征明確公開，本領域技術人員可改變及更改此處公開的概念，并且如所附的權利要求書所定義，這些修改及更改被認為是屬于本發明范圍內。
此外，當本發明的各種特征及各個方面是以馬庫什組(Markushgroup)的形式描述時，本領域技術人員將認識到，本發明也因此以該馬庫什組的任何獨立成員或成員的亞組的形式描述。例如，如果X描述為選自以下組中溴、氯、和碘，則完整地記載了X為溴以及X為溴和氯的權利要求。
其它具體實施方案在以下權利要求書中。
權利要求
1.具有通式(I)結構的化合物或其藥物學可接受的N-氧化物、藥物學可接受的前藥、藥物學活性代謝物、藥物學可接受的鹽、藥物學可接受的酯、藥物學可接受的酰胺、或藥物學可接受的溶劑化物 其中Ar1選自單環雜芳香環結構以及雙環雜芳香環結構；Ar2選自單環、雙環、及三環碳環芳基結構；R1選自以下組中任選地被選自氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、硝基和氨基的取代基取代的烷基；任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代的五元或六元雜芳香環或六元芳香環，所述的組由任選地被取代的C1-C8直鏈、支鏈、或環狀飽和或不飽和烷基；烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；全鹵代烷基以及鹵素組成；R2選自以下組中氫；任選地被選自以下組中的取代基取代的烷基，所述的組由氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、硝基、和氨基組成；任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代的五元或六元雜芳香環或六元芳香環，所述的組由任選地被取代的C1-C8直鏈、支鏈、或環狀飽和或不飽和烷基；烷氧基；鹵素及全鹵代烷基組成；氰基、硝基、氨基、酰氨基、全鹵代烷基、及鹵素；R3選自氫、任選地被選自氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環的取代基取代的烷基、羥基、鹵素、氨基、硝基、及氰基；B為五元或六元雜芳香環，或-(CH2)j-C(O)OR4，其中當Ar2為雙環或三環碳環結構時j為0或1而當Ar2為單環碳環結構時j為1；并且R4選自以下組中氫；任選地被選自氫、低級烷基、任選地被取代的碳環或雜環的取代基取代的烷基；任選地被一個或更多個選自以下組中的取代基取代的五元或六元雜芳香環或六元芳香環，所述的組由任選地被取代的C1-C8直鏈、支鏈、或環狀飽和或不飽和烷基組成。
2.如權利要求1的化合物，其中Ar2選自苯基、萘基、蒽、以及菲。
3.如權利要求2的化合物，其中Ar2為苯基。
4.如權利要求3的化合物，其具有以下結構
5.如權利要求2的化合物，其中Ar2為萘基。
6.如權利要求4或權利要求5的化合物，其中R1為任選地被一個或更多個任選地被取代的碳環或雜環取代的烷基。
7.如權利要求6的化合物，其中所述烷基為低級烷基。
8.如權利要求7的化合物，其中所述低級烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、以及仲丁基。
9.如權利要求6的化合物，其中所述碳環為苯基。
10.如權利要求9的化合物，其中所述苯基任選地被一個或更多個選自低級烷基、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、硝基、以及氨基的取代基取代。
11.如權利要求10的化合物，其中所述取代基為全鹵代烷基。
12.如權利要求11的化合物，其中所述全鹵代烷基為三氟甲基。
13.如權利要求1的化合物，其中R1為被4-雙(三氟甲基)苯基甲基取代的烷基。
14.如權利要求1的化合物，其中Ar1為含氮或含氧的雜環。
15.如權利要求14的化合物，其中Ar1選自呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及
16.如權利要求15的化合物，其中Ar1為吡啶、嘧啶、 或
17.如權利要求16的化合物，其中Ar1為嘧啶。
18.如權利要求4或權利要求5任意一項的化合物，其中R2為任選地被取代的烷基。
19.如權利要求18的化合物，其中所述烷基為低級烷基。
20.如權利要求19的化合物，其中所述低級烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、以及仲丁基。
21.如權利要求20的化合物，其中R2為乙基。
22.如權利要求1的化合物，其中R3為氫、鹵素或任選地被取代的烷基。
23.如權利要求22的化合物，其中所述任選地被取代的烷基為任選地被取代的低級烷基。
24.如權利要求23的化合物，其中所述任選地被取代的低級烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、以及仲丁基。
25.如權利要求1的化合物，其中R3為甲基。
26.如權利要求1的化合物，其中R3為氫。
27.如權利要求1的化合物，其中Ar2上的B和丙氧基取代基互為鄰位。
28.如權利要求1的化合物，其中Ar2上的B和丙氧基取代基互為間位。
29.如權利要求1的化合物，其中Ar2上的B和丙氧基取代基互為對位。
30.如權利要求1的化合物，其中B為選自以下組中的雜芳香環，所述的組由呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及 組成。
31.如權利要求30的化合物，其中B為四唑。
32.如權利要求1的化合物，其中B為-(CH2)j-C(O)OR4。
33.如權利要求32的化合物，其中R4為氫或任選地被取代的烷基。
34.如權利要求33的化合物，其中所述烷基為低級烷基。
35.如權利要求34的化合物，其中所述低級烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、以及仲丁基。
36.如權利要求33的化合物，其中R4為氫。
37.如權利要求4或權利要求5任意一項的化合物，其中Ar1為含氮或含氧的雜環。
38.如權利要求37的化合物，其中Ar1選自呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及
39.如權利要求38的化合物，其中Ar1為吡啶、嘧啶、 或
40.如權利要求39的化合物，其中Ar1為嘧啶。
41.如權利要求4或權利要求5任意一項的化合物，其中B為選自以下組中的雜芳香環，所述的組由呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 以及 組成。
42.如權利要求41的化合物，其中B為四唑。
43.如權利要求4或權利要求5任意一項的化合物，其中B為-(CH2)j-C(O)OR4。
44.如權利要求43的化合物，其中R4為氫或任選地被取代的烷基。
45.如權利要求44的化合物，其中所述烷基為低級烷基。
46.如權利要求45的化合物，其中所述低級烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、以及仲丁基。
47.如權利要求4或權利要求5任意一項的化合物，其中R4為氫。
48.如權利要求4所述的化合物，其選自 以及 或其藥物學可接受的N-氧化物、藥物學可接受的前藥、藥物學活性的代謝物、藥物學可接受的鹽、藥物學可接受的酯、藥物學可接受的酰胺、或藥物學可接受的溶劑化物。
49.如權利要求5所述的化合物，其選自 以及 或其藥物學可接受的N-氧化物、藥物學可接受的前藥、藥物學活性的代謝物、藥物學可接受的鹽、藥物學可接受的酯、藥物學可接受的酰胺、或藥物學可接受的溶劑化物。
50.一種具有通式(III)結構的化合物
51.一種調節過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)功能的方法，其包括將所述PPAR與權利要求1的化合物接觸并監控在細胞表型、細胞增殖、所述PPAR的活性或者所述PPAR與天然結合配偶體的結合方面的變化。
52.如權利要求51所述的方法，其中所述PPAR選自PPARα、PPARδ和PPARγ。
53.一種抑制哺乳動物中脂肪細胞生成的方法，其包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
54.如權利要求53所述的方法，其包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權利要求3的化合物。
55.如權利要求54所述的方法，其包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權利要求4的化合物。
56.如權利要求53所述的方法，其包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的化合物。
57.一種抑制哺乳動物中脂肪細胞生成的方法，其包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權利要求50的化合物。
58.一種治療疾病的方法，其包括確診需要該治療的患者、以及向該患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
59.如權利要求58所述的方法，其中該疾病為PPAR調節的疾病或病癥。
60.如權利要求58所述的方法，其中該疾病為代謝疾病或病癥。
61.如權利要求58所述的方法，其中所述疾病選自以下組中肥胖癥、糖尿病、高胰島素血癥、代謝性綜合癥X、多囊性卵巢綜合癥、絕經期、與氧化應激反應有關的疾病、對組織損傷的炎癥反應、氣腫發病機制、與缺血相關的器官損傷、多柔比星引起的心臟損傷、藥物引起的肝毒性、動脈粥樣硬化癥以及劇毒肺損傷。
62.如權利要求59-61任意一項所述的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權利要求3的化合物。
63.如權利要求59-61任意一項所述的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權利要求4的化合物。
64.如權利要求59-61任意一項所述的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的化合物。
65.一種治療PPAR調節的疾病或病癥的方法，其包括確診需要治療的患者、以及向該患者給藥治療有效量的權利要求50的化合物。
66.一種包含權利要求1的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
67.一種包含權利要求3的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
68.一種包含權利要求4的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
69.一種包含權利要求5的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
70.一種包含權利要求50的化合物以及藥物學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體的藥物組合物。
全文摘要
本發明公開用于治療代謝病如肥胖癥的作為過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)調節劑的通式(I)的化合物，其中Ar
文檔編號C07D213/74GK1791409SQ200480010350
公開日2006年6月21日 申請日期2004年4月7日 優先權日2003年4月17日
發明者劉廣成, 趙存祥 申請人:凱利普西斯公司