作為隱花色素調節劑的含有咔唑的磺酰胺類的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請 本申請要求2012年5月11日提交的美國臨時申請號61/645, 918和2013年3月12 日提交的美國臨時申請號61/778, 176的優先權和權益，所述申請的內容以其整體結合到 本文中。
[0002] 通過引用結合 本文中引用的每個申請和專利以及每個申請和專利中引用的每個文獻或參考文獻 (包括在各已公布專利的審查期間；"申請引述的文獻"），以及對應于和/或要求這些申請 和專利中任一個的優先權的各個美國和外國的申請或專利，以及所述各個申請引述的文獻 中引述或引用的各個文獻，都通過引用明確結合到本文中。更概括地講，在本文中（在權利 要求書前的參考文獻表中或在正文本身中）引用了文獻和參考文獻；并且這些文獻或參考 文獻（"本文引述的參考文獻"）的每一個，以及本文引述的參考文獻中引述的每個文獻或 參考文獻（包括任何生產商說明書、用法說明等），均通過引用明確結合到本文中。通過引 用結合到本文中的文獻可用于本發明的實踐中。
技術領域
[0003] 本文公開的主題尤其涉及含有咔唑的磺酰胺衍生物、含有這些化合物的藥物組合 物、其用于治療隱花色素介導的疾病或病癥的方法及其生產方法。還提供診斷、檢測或監測 接受本文公開的化合物和組合物的受試者的隱花色素依賴性疾病的進展的方法。
[0004] 發明背景 晝夜節律鐘是一種控制許多生理過程的每日節律的內在計時機制，所述生理過程例如 睡眠/喚醒行為、體溫、激素分泌和代謝（Takahashi,J.S.等，TfeKfewet2008， 另 764 ;Green，C.B?等，CW7，2008，728 ;Zhang，E.E?等，他己TfeK#〇乂 乂沒io人2010，77，764)。晝夜節律以細胞自主性方式通過時鐘基因的轉錄調節網 產生。在核心反饋環中，轉錄因子CLOCK和BMAL1激活Period(Perl和Per2)和隱花色 素（Cryl和Cry2)基因的表達。在翻譯和核定位后，PER和CRY蛋白抑制CL0CK-BMAL1的 功能，導致持續的節律基因表達。許多生理途徑在晝夜節律鐘的控制下（Panda,S.等， CW7，2002，7你，307)，包括許多肝過程的直接調節（Rey，G?等，沿〇乂 2011，另 el000595 ;Bugge，A?等，iteK2012，激，657)。
[0005]晝夜節律去同步化與胰島素敏感性受損（Spiegel,K?等，7；/%_75^'〇乂 2005，你，2008;Spiegel,K?等，Zaflcd，1999，1435)、瘦蛋白水平降低有關并 導致高血糖癥、高胰島素血癥和相當于前驅糖尿病狀態的葡萄糖反應的餐后葡萄糖反應 (Scheer,F.A?等，他以.JcatZ5bi.ttSi2009, 7伽；4453)。數個全基因 組關聯研究發現，Cry2在哺乳動物葡萄糖水平的調節中可能是重要的（Dupuis,J.等， Nat.Genet.2010，必，105 ;Liu,C?等，說〇夕伽e, 2011，6；e21464 ;Barker,A?等， Diabetes,2011,60,1805) 〇
[0006] 由于內分泌性胰腺的胰島素敏感性和胰島素分泌能力的改變，血液中的葡萄糖濃 度是高度節律性的（Polonsky, K. S?等，# 份盡/.7；ifet/. 1988，1231)<XlockA19 突變型小鼠發生年齡依賴性高血糖癥，并且這些動物還發生對飲食誘導的肥胖易感，具有 不適當低的胰島素濃度（Turek, F. W.等，5bie/?ce, 2005，J；1043)，并且血糖在響 應用胰島素治療時顯示更急劇的下降，這就表明這些動物的胰島素敏感性提高，因而掩蔽 了其@ _細胞缺乏（Marcheva, B?等，Nature,2010，你沃627)。小鼠中的肝 特異性缺失導致葡萄糖耐量受損和胰島素敏感性提高（Lamia, K. A.等，yVaW. Jcaol 5bi. 7^5；15172)。患有2型糖尿病的個體，甚至他們的尚未患有該病 的直系親屬，都顯示葡萄糖耐量的節律性發生改變（Boden, G.等，iT/a知1999，辦；2182)。此外，與無2型糖尿病的人相比，在患有該病的人中，Per2、Per3和Cry2表達顯著 較低（Stamenkovich, J. A?等，2012，67，978)。糖異生基因烯醇丙酮酸 磷酸羧激酶（Pckl)和葡萄糖6-磷酸酶（G6pc)受CRY和Bmall基因調節物REV-ERB控制 (Zhang, E. E?等，他己ifed 2010，76；1152;Lamia, K. A?等，yVatore，2011，辦雙 552 ;Yin，L.等，2007，1786)。糖異生受多個信號轉導機制的嚴密控制， 此外，小鼠中的研究顯示Cryl和Cry2的調節可干擾糖異生并調節血糖水平（Zhang, E. E?等，ifed 2010，76；1152)。
[0007] 在單一療法或組合療法的情況下，新的和已確立的口服抗糖尿病藥具有不一致的 有限療效。口服抗糖尿病療法遭受血糖控制差或有限，或由不能接受的副作用（例如水腫、 體重增加或甚至更嚴重的并發癥如低血糖癥）引起的患者順應性差。二甲雙胍，一種取代 的雙胍，會引起腹瀉和胃腸不適。最后，水腫、體重增加以及在某些情況下的肝臟毒性和心 臟毒性，與給予某些噻唑烷-2, 4-二酮抗糖尿病藥（例如羅格列酮和吡格列酮）有關。使用 上述藥劑的兩種或更多種的組合療法是普遍的，但一般只導致血糖控制逐漸增加的改善。
[0008]Cryl和Cry2還與糖皮質激素受體（GR)相互作用以全面改變對糖皮質激素的轉 錄反應（Lamia,K.A.等，yVatore, 2011，你9，552)。Cryl和 / 或Cry2 的喪失導致葡 萄糖耐受不良和組成型高水平的循環皮質酮，這表明了與肝中糖皮質激素反式激活增加相 關的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的降低。在基因組上，Cryl和Cry2以激素依賴性方 式與Pckl啟動子中的糖皮質激素反應元件締合，并且地塞米松誘導的Pckl基因轉錄在隱 花色素缺陷型肝中顯著增加。這就表明用于抑制炎癥的糖皮質激素的非期望的代謝副作用 (例如高血糖癥、胰島素抵抗和腎上腺功能抑制）可通過將其與可穩定Cryl和/或Cry2的 藥劑組合來減少。
[0009] 發明簡述 本文的主題涉及隱花色素（Cry)調節化合物、包含Cry調節化合物的藥物組合物和通 過給予Cry調節化合物治療以下Cry相關疾病或病癥的方法：例如糖尿病、肥胖癥、代謝綜 合征、庫欣綜合征（Cushing'ssyndrome)和青光眼。
[0010] 一方面，本文公開的主頡姝妨下忒T的仆會物成苴葯受可接受的鹽或水合物：
【主權項】
1. 一種下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物 其中
A、B、C、D、E、F、G和H各自獨立地為N或C ; 當A、B、C、D、E、F、G和H為C時，札和R 2各自獨立選自H、鹵素、氰基、硝 基、-CF3、_CHF2、-CH2F、二氣甲氧基、疊氣基、羥基、（C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基、（C2-C 6)稀 基、（C2-C6)炔基、-(C=O) -R8、- (C=O) -O-R8、-O- (C=O) -R8、-NR8 (C=O) -R10、- (C=O) -NR8R9' -NR 8R9、-NR80R9、-S(O)cNR 8R9' -S(O)d(C1-C8)烷基、-O-SO2-R 8' NR8-S(0)c、-(CR8R9)d (3-10)元環 烷基、-(CR8R9)e(C6-C ltl)芳基、-(CR8R9)e(4-10)元雜環基、-(CR 8R9)f(C=O) (CR8R丄(C6-C10) 芳基、-(CR8R 9)f(C=O) (CR8R9)e (4-10)元雜環基、-(CR8R9)eO(CR8R 9)f(C6-Cltl)芳基、-(CR8R 9) e0 (CR8R9) f (4-10)元雜環基、-(CR8R9) fS (0) d (CR8R9) e (C6-Cltl)芳基和-(CR8R9) fS (0) d (CR8R9) e (4-10)元雜環基； 馬和 R 5各自獨立選自 H、氰基、-CF 3、-CHF2、-CH2F、（C「C6)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、-(C=O)-R8、-(C=O)-0-R8、-(C=O)-NR8R 9、-S (0)cNR8R9、-S(O)d(C1-C 8)烷基、-(CR8R9) d(3-10)元環烷基、-(CR8R丄(C6-Cltl)芳基、-(CR 8R丄(4-10)元雜環基、-(CR8R9) f (C=O) (CR8R9)e(C6-C ltl)芳基、-(CR8R9)f(C=O) (CR8R9)e (4-10)元雜環基、-(CR8R9)eO(CR8R 9)f(C6-C10) 芳基、-(CR 8R9) W(CR8R9)f (4-10)元雜環基、-(CR8R9)fS (O)d (CR8R丄(C6-Cltl)芳基和-(CR8R 9) fS (O)d (CR8R9)e (4-10)元雜環基； 其中R3基團的每一個任選彼此連接作為4-12元單環或二環； 其中R5基團的每一個任選彼此連接作為4-12元單環或二環； R4為 H、-CF 3、-CHF2、-CH2F、（C1-C 6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(C=O)-R 8、-(C=O)-0-R8、-(C=O)-NR8R9、-(CR 8R9)d(3-10)元環烷基、-(CR8R9) e(C6-Cltl)芳基、-(CR8R9) e (4-10)元雜環基、-(CR8R9)f(C=O) (CR8R9)e(C6-Cltl)芳基、-(CR 8R9)f(C=O