專利名稱：噁唑烷酮類化合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗菌作用的化合物及其作為抗菌藥物的用途。
背景技術：
近年來，各類抗生素與抗菌劑的耐藥菌發展迅速，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥性結核桿菌，尤其是耐萬古霉素腸球菌(VRE)的出現，給臨床治療造成了困難，細菌接觸抗菌藥物后，通過質粒或染色體介導發生變異，獲得耐藥性。目前，一致認為主要有四種作用機制，分別是產生抗生素酶，滅活抗菌素；作用靶位變異，不應答抗菌藥物；改變膜外通透性，阻斷藥物進入；增強外排，加速泵出進入體內的藥物。由于現有藥物尚難有效控制此等耐藥菌感染，促使藥物化學家努力研制新型抗耐藥性細菌藥物，設計并篩選具有新化學結構、新作用機制或新作用靶位的新抗菌藥。
噁唑烷酮類抗菌劑為化學全合成的抗菌劑，用于治療耐多種藥物的革蘭氏陽性菌和結核桿菌感染顯示出極好的前景，目前已經成為一類新型抗菌劑。
噁唑烷酮類化合物已見于下列文獻EP311090公開了具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮類化合物；EP609905公開了3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮類化合物；CN1121919A公開了五元雜芳基噁唑烷酮；WO93/23384公開了含有取代的二嗪(哌嗪)部分的噁唑烷酮和它們作為抗微生物劑的用途。WO93/09103公開了用作抗微生物劑的取代芳基和雜芳基-苯基-噁唑烷酮。WO90/02744公開了用作抗微生物劑的5′-二氫吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠環取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，和3-(氮取代的)-苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。EP352781公開了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。EP316594公開了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。EP312000公開了苯基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
其它參考文獻公開了各種各樣的噁唑烷酮類化合物，包括J.Med.Chem.，32，1673-81(198)；J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Tetrahedron，45，1323-26(1989)；J.Med.Chem.，35，1156(1992)；US4,801,600；US4,128,654；US4,250,318；US5,164,510；US5,523,403；US5,736,545；US5,981,528；US6,239,152B1；EP0657440；EP0694544；EP0738726；WO94/01110；WO95/07271；WO97/14690；WO97/37980；WO98/01447。
發明內容
本發明公開了新型噁唑烷酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，以及它們作為藥物的應用，特別是作為抗菌藥物的應用。
本發明涉及通式(I)結構的化合物及其藥學上可接受的鹽。
R1(a)氨基(當X為NH時)；(b)-NH-R5；其中R5為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環；-CO-R6或-SO2-R7，其中R6，R7為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基取代的C1-C8烷基；被氯，氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基單、雙或多取代芳基。
其中R8，R9同時或分別為氫，C1-C8烷基，該烷基可任意被下列一個或多個基團取代氟，氯，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷基氨基。當R9為H，則R8為芳基時，該芳基可以被下列一個或多個基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羥基；若為雜環芳基，可以是含硫、氧、氮的五環、六環雜環芳基。
(d)-N＝R10；其中R10為C3-C6環烷基或被C1-C3烷基，被羥基、氟、氯取代的C3-C6環烷基，含有被硫、氧、氮雜原子取代的三元環、四元環、五元環、六元環，該環狀結構可以被下列一個或多個基團取代羥基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，單或雙取代的苯基。
R2，R3同時或分別為氫，氟，氯，硝基，C1-C8直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，羥甲基，腈基，C1-C6烷氧基。
R4可以為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環；-CO-R11或-SO2-R12，其中R11，R12為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基取代的C1-C8烷基；被氯，氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基單、雙或多取代芳基。
XNH，S。
YCH，N。
ZCH，N，O，S，其中為O，S時，R4不存在。
m，n1～3。
本發明所述的C1-C8直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基等等。
所述的C1-C3烷基或氯、氟取代C1-C3烷基，可以是甲基、乙基、丙基、氯乙基、氟乙基；C1-C3烷氧基或氯、氟單或雙取代的C1-C3烷氧基；C1-C8烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。
所述的C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，C1-C8取代二烷基氨基可以是乙氨基、丙氨基、羥乙氨基、二羥乙氨基等等。
所述的C2-C8烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基等等。
所述的C3-C6環烷基可以是環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。
所述取代的雜原子的三元環、四元環、五元環、六元環，雜原子選自O、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-異丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫噻喃-4-基等等。
較可取的化合物及其代碼為L1(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-氨基胍氫碘酸鹽L2(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-環己叉基氨基胍L3(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-異丙基)苯甲叉]氨基胍L4(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(2-甲基-2-苯基)乙叉]氨基胍L5(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并環己叉]氨基胍L6(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍L7(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羥基)苯甲叉]氨基胍L8(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[4-氯苯甲叉]氨基胍L9(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并環己叉]氨基硫脲L10(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-環己叉基氨基胍L11(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并環己叉]氨基胍L12(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍L13(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羥基)苯甲叉]氨基胍L14實施例14(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基)-N′-[呋喃甲叉]氨基胍本發明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽系指本發明化合物與無機酸、有機酸成鹽，特別優選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽等等。作為所述的鹽，它們還可以是與常規堿形成的鹽，例如堿金屬鹽。
本發明化合物的藥物組合物制備如下使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物)的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5％～90％(重量)。另一優選的范圍為0.5％-70％。
下面通過抑菌實驗進一步說明本發明化合物對細菌的抑制作用。
1、實驗材料(1)培養基微生物鑒定培養基PH7.9±0.1北京三藥科技開發公司 批號020425(2)菌種短小芽孢桿菌CMCC 63202，表皮葡萄球菌CMCC26069，綠膿假單孢菌CMCC10211，肺炎克雷伯桿菌CMCC 46117，大腸埃希氏菌CMCC 44113，以上菌種均購于中國藥品生物制品檢定所。
2、實驗方法(1)樣品及代碼樣品L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14。
配制方法分別稱取約2mg上述各樣品，于50ml容量瓶中，用少量的DMF溶解后，用蒸餾水加至刻度，濃度為10μmol/L，過濾除菌，用2ml的離心管分裝。
(2)培養平皿的制備一定量滅菌后的微生物鑒定培養基I(使培養基厚度為3mm)，冷至48-50℃，分別加入適量的菌液(菌濃度為0.1％)，倒入調好水平的培養平皿中，小心趕走氣泡，培養基凝固后，在需要放牛津杯的位置做好標記，備用。
(3)樣品的測定在培養平皿上間隔2.5-3cm放置牛津杯，注意與標記位置對應，用微量加樣器取各樣品50μl加樣，做2-3個復管，做好加樣記錄，放置在37℃CO2培養箱中培養16-18h后，用游標卡尺測量抑菌圈直徑。
3、實驗結果結果表明，化合物對表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等有抑菌作用，對大腸桿菌、綠膿桿菌等未見抑菌作用，提示本類結構的化合物具有抗G+菌的作用。
+有抑菌作用；-未見有抑菌作用
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍，發明的化合物經高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)，熔點(m.p.)進行檢測，隨后可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等更進一步確證其結構。
實驗中所需要的中間體
氨基物1 氨基物2 中間體1 中間體2 中間體3 中間體4 中間體5 中間體6 中間體7 中間體8 中間體9氨基物1的制備參考Journal of Medicinal Chemistry.1996.39(3)673～378.提供的方法，氨基物2也可按上述方法制備，這是熟悉本專業的人士所明了的。
氨基物1Rf＝0.38(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)；HPLC99.5％；1HNMR(CDCl3，400Hz)δ7.468(dd，1H，Ar-H)，7.147(m，1H，Ar-H)，6.924(t，1H，Ar-H)，4.655(m，1H，O-CH)，4.003(t，1H)，3.853(m，4H，CH2OCH2)，3.814(t，1H)，3.120(dd，1H)，3.047(t，4H，CH2NCH2)，2.981(dd，1H)，2.210(s，2H，NH2)。
氨基物2Rf＝0.23(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)；HPLC 99.2％；1HNMR(DMSO，400Hz)δ7.173(dd，1H，Ar-H)，7.173(dd，1H，Ar-H)，7.028(t，1H，Ar-H)，4.573(m，1H，O-CH)，4.003(t，1H，CH-N)，3.806(t，1H，CH-N)，2.899(m，4H，CH2O-CH2)，2.841(m，2H，N-CH2)，2.746(m，2H，NH2)，1.631(m，4H，-CH2CH2-)，1.513(m，2H，-CH2-)。
中間體1～7按下列通法制備等摩爾氨基脲與碘甲烷于無水甲醇中回流反應4小時，反應畢，冷卻。析出白色固體，過濾，無水甲醇洗，得S-甲基氨基異硫脲。m.p.133.5～134.4℃。
S-甲基氨基異硫脲在甲醇中與等摩爾的環己酮、4-異丙基苯甲醛、2-甲基苯乙醛、2-苯并環己酮、5-甲基噻吩甲醛、對羥基苯甲醛、呋喃甲醛反應，制得相應中間體1、中間體2、中間體3、中間體4、中間體5、中間體6、中間體7。
中間體8、中間體9可按下列方法制備等摩爾的水合肼(80％)、二硫化碳、氫氧化鉀(溶于4倍<p>表1
表2
在表1和表2中，括弧內的數字通過一般性表示來顯示菌數。
含有本發明的竹提取物的紗布培養12小時后，菌數減少至約1000分之一乃至10000分之一，與此相反，不含竹提取物的紗布，菌數增加了約100倍以上。這表明，含有本發明的竹提取物的紗布具有優異的抗菌性，特別耐受抗生素的耐受菌MRSA，也具有顯著的抗菌性。
試驗例2對炭疽菌的增殖的抑制試驗1.試驗方法使用菌株炭疽菌34-F2(毒素產生、莢膜非形成弱毒株)的芽孢液。調節至34000個/0.1ml使用。
測試液竹提取物固形物50質量％的液體實施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-環己叉基氨基胍(L2)將5g中間體1和2.5g氨基物1投入到50ml無水乙醇中，氮氣保護，升溫至回流反應3h，加入另外2.5g氨基物，回流反應21h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固體，干燥，m.p.144.4～145.7℃，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，產物點Rf值0.38。
成檸檬酸鹽取上述產物1.5g，溶于45ml無水乙醇，加熱至回流，加入等摩爾檸檬酸，保溫反應30min。降至室溫，放置12小時。析出白色固體，過濾。所得固體經干燥即得其檸檬酸鹽，m.p.206～207.6℃。
實施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-異丙基)苯甲叉]氨基胍(L3)將1.2g中間體2和0.5g氨基物1投入到10ml無水乙醇中，氮氣保護，升溫至回流反應3h，加入另外0.5g氨基物，回流反應2～3h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得少量固體，干燥，m.p.119.0～120.0℃，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，產物點Rf值0.48。
實施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(2-甲基-2-苯基)乙叉]氨基胍(L4)將1.0g中間體3和0.5g氨基物1投入到10ml無水乙醇中，氮氣保護，升溫至回流反應3h，加入另外0.4g氨基物，回流反應12h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固體，干燥，m.p.65～85℃，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，產物點Rf值0.48。
實施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并環己叉]氨基胍(L5)將1.2g中間體4和1.0g氨基物1投入到50ml無水乙醇中，氮氣保護，回流反應12h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固體，干燥，m.p.182.0～182.5℃，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，產物點Rf值0.44。
實施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍(L6)將1.2g中間體5和1.1g氨基物1投入到50ml無水乙醇中，氮氣保護，回流反應17h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固體，干燥，m.p.161.3～161.7℃，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，產物點Rf值0.51。
實施例7(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羥基)苯甲叉]氨基胍(L7)將4g中間體6和5g氨基物1投入到50ml無水乙醇中，氮氣保護，回流反應17h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，得固體，干燥，m.p.182.4～182.9℃，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)，產物點Rf值0.30。
成鈉鹽取上述產物2g，溶于60ml甲醇中，冰水冷卻至10～15℃，攪拌下滴加30％的氫氧化鈉水溶液，至PH10減壓蒸盡溶劑，加入35ml無水乙醇/水(6/4，V/V)混合溶液，加熱至回流，趁熱過濾，濾液室內放置。過濾，得白色固體，干燥即得其鈉鹽，m.p.＞230℃。
實施例8(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[4-氯苯甲叉]氨基胍(L8)將1g中間體8和1.3g氨基物1投入到20ml無水乙醇中，氮氣保護，回流反應17h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶1∶0.05)，得固體，干燥，m.p.187.3～188.2℃，TCL層析(展開劑乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶1∶0.05)，產物點Rf值0.76。
實施例9(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并環己叉]氨基硫脲(L9)將1.5g中間體9和1.0g氨基物1投入到25ml無水乙醇中，氮氣保護，回流反應17h，減壓蒸盡溶劑，硅膠柱層析(流動相乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝4∶3∶0.05)，得固體，干燥，m.p.153.3～154.8℃，TLC層析(展開劑乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺1∶1∶0.05)，產物點Rf值0.80。
實施例10
(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-環己叉基氨基胍(L10)將1g中間體1和2.8g(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(氨基物2)投入到150ml無水乙醇中于50℃反應5h后升溫至回流反應3h，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)產物點Rf值0.65，柱層析收集Rf值0.65產物點液體，后將液體溶于DMF中，加入水至無固體生成，過濾，干燥，得白色固體，m.p.77.4～78.7℃。
實施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[2-苯并環己叉]氨基胍(L11)將1.5g中間體4和1.5g氨基物2投入到150ml無水乙醇中于50℃反應5h后升溫至回流反應3h，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)產物點Rf值0.60，柱層析收集Rf值0.60產物點液體，后將液體溶于DMF中，加入水至無固體生成，過濾，干燥，得白色固體。
實施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(5-甲基)噻吩甲叉]氨基胍(L12)將1.5g中間體5和2g氨基物2投入到150ml無水乙醇中于50℃反應5h后升溫至回流反應3h，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)產物點Rf值0.55，柱層析收集Rf值0.55產物點液體，后將液體溶于DMF中，加入水至無固體生成，過濾，干燥，得白色固體實施例13(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N′-[(4-羥基)苯甲叉]氨基胍(L13)將2g中間體6和2.5g氨基物2投入到150ml無水乙醇中于50℃反應5h后升溫至回流反應3h，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)產物點Rf值0.60，柱層析收集Rf值0.60產物點液體，后將液體溶于DMF中，加入水至無固體生成，過濾，干燥，得白色固體。
成鉀鹽取上述產物1g，溶于87ml無水甲醇中，冰水冷卻至10～15℃，攪拌下滴加25％的氫氧化鉀水溶液，至PH11。減壓蒸盡溶劑，加入26ml無水乙醇/水(6/4，V/V)混合溶液，加熱至回流，保溫十分鐘，趁熱過濾，濾液室內放置，析出白色固體，過濾，干燥即得其鉀鹽，m.p.＞235℃。
實施例14(S)-N-[[3-[3-氟-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基)-N′-[呋喃甲叉]氨基胍(L14)將1.7g中間體7和1.0g氨基物2投入到150ml無水乙醇中于50℃反應5h后升溫至回流反應3h，TLC層析(展開劑無水乙醇∶三乙胺＝30∶1)產物點Rf值0.60，柱層析收集Rf值0.60產物點液體，后將液體溶于DMF中，加入水至無固體生成，過濾，干燥，得白色固體。
為了更充分的解釋本發明的實施，提供下述制劑實施例。這些實施例僅僅是解釋、而不是限制本發明的范圍。制劑可以采用本發明中的任意一個化合物作為活性成分。
實施例1每片含100mg活性成分的片劑制備mg/片L-3 100乳糖 50微晶纖維素 80淀粉 50羥甲纖維素 40硬脂酸鎂 5將活性成分，乳糖、淀粉、微晶纖維素過100目篩，并充分混勻，將2％羥甲纖維素水溶液加入到上述混合粉末中混合，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于45-55℃干燥，將羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。
實施例2每囊含100mg活性成分的膠囊的制備如下用量/囊 重量濃度(％)L-4 100mg 30.0聚氧乙烯脫水山梨 0.05mg 0.02糖醇單油酸酯淀粉 250mg 69.98總計 350.05mg100.00
權利要求
1.具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1(a)氨基(當X為NH時)；(b)-NH-R5；其中R5為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環；-CO-R6或-SO2-R7，其中R6，R7為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基取代的C1-C8烷基；被氯，氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基單、雙或多取代芳基； 其中R8，R9同時或分別為氫，C1-C8烷基，該烷基可任意被下列一個或多個基團取代氟，氯，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷基氨基；當R9為H，則R8為芳基時，該芳基可以被下列一個或多個基團所取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羥基；若為雜環芳基，可以是含硫、氧、氮的五環、六環雜環芳基；(d)-N＝R10；其中R10為C3-C6環烷基或被C1-C3烷基，被羥基、氟、氯取代的C3-C6環烷基，含有被硫、氧、氮雜原子取代的三元環、四元環、五元環、六元環，該環狀結構可以被下列一個或多個基團取代羥基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，單或雙取代的苯基；R2，R3同時或分別為氫，氟，氯，硝基，C1-C8直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，羥甲基，腈基，C1-C6烷氧基；R4可以為C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個或多個基團所取代氟，氯，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基，苯基，取代苯基，被硫、氧、氮雜原子取代的五元、六元雜環；-CO-R11或-SO2-R12，其中R11，R12為C1-C8烷基或被氟，氯，羥基，腈基取代的C1-C8烷基；被氯，氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羥基，腈基，羧基，氨基，硝基單、雙或多取代芳基；XNH，S；YCH，N；ZCH，N，O，S，其中為O，S時，R4不存在；m，n＝1～3。
2.如權利要求1所述的式I化合物，其中R2為氫或氟時，R3為氟或氫。
3.如權利要求1所述的式I化合物，其中當m為1～3時，n為3～1。
4.如權利要求1所述的式I化合物，其中藥學上可接受的鹽系指本發明化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
5.一種藥物組合物，它含有權利要求1所定義的式I化合物以及藥學上可接受的一種或多種賦形劑。
6.權利要求1所述的式I化合物，在制備用于治療敏感細菌感染病人的藥物方面的應用。
全文摘要
具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，它們作為藥物，特別是作為抗菌藥物的用途。
文檔編號C07D413/10GK1763018SQ200510015288
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月30日 優先權日2005年9月30日
發明者劉登科, 徐為人, 黃長江, 任戎, 張士俊, 吳楠, 劉默, 閆芳芳, 王平保 申請人:天津藥物研究院