專利名稱：用于制備結晶固體泛昔洛韋的干燥方法
技術領域：
本發明涉及一種用于制備結晶固體泛昔洛韋(famciclovir)的干燥方法。
背景技術：
泛昔洛韋是由SmithKline Beecham銷售的抗病毒藥物并且可以商品名稱Famvir得到。Famvir顯示出可用于急性帶狀皰疹(帶狀皰疹)的治療。還顯示出可用于在具有免疫能力的患者中治療或抑制復發的生殖器皰疹以及在HIV感染的患者中治療復發的粘膜與皮膚的單純性皰疹感染。泛昔洛韋的化學名稱是2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯。
美國專利No.5,246,937公開了包括泛昔洛韋的作為抗病毒化合物的嘌呤衍生物。WO 97/29108和EP 0885223B1描述了泛昔洛韋的無水形式和一水合物形式。這些專利出版物記載泛昔洛韋的無水形式是現有技術；但是卻沒有無水或一水合物形式的物理化學表征。而且，在這些專利出版物中沒有公開任何關于這兩種形式的實驗數據(例如，XRD、FTIR和DSC)。泛昔洛韋一水合物的晶體學數據在Nucleosides & Nucleotides 9(4)499-513(1990)中給出。
一種特定的多晶型物也可能產生不同的光譜學性質，這些光譜學性質可通過粉末X射線衍射、固態13C核磁共振譜或紅外光譜法檢測。根據所述的物理特征，WO 2004/018470中已經描述了泛昔洛韋的各種結晶固體形式，即命名為I、II和III型結晶固體泛昔洛韋的無水泛昔洛韋。
不同結晶固體形式的泛昔洛韋可以有不同的固態物理特性、熱穩定性、制備成本、溶解特征和生物利用度。因此，這會影響磨碎固體的流動性并且由此影響加工過程中處理材料的容易性。此外，泛昔洛韋多晶型物的結晶固體狀態可影響其在水性液體中(例如，在患者的胃液中)的溶出率，溶出率可具有治療重要性，也可影響它的壓縮性能以及貯存穩定性。
存在兩個關于生產泛昔洛韋的問題。第一，泛昔洛韋的干燥方法是困難的。干燥的泛昔洛韋和泛昔洛韋結晶形態的熔點是大約102℃。當結晶固體狀泛昔洛韋是濕的時，它的熔點會下降。第二，通過方便的結晶方法難以得到基本上純的I型結晶固體泛昔洛韋。I型結晶固體泛昔洛韋常被其它的泛昔洛韋形式所污染。
常常需要開發一種較好的制備良好的泛昔洛韋結晶固體形式的干燥方法；特別地，I型泛昔洛韋可以提供較好的適用于片劑或膠囊的藥物組合物，這歸于I型泛昔洛韋的良好的穩定性、處理性質和類似的性質。
發明概述在一個實施方案中，本發明提供一種用于制備結晶性泛昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟a)提供濕的泛昔洛韋晶形，其含有大約40％(重量/重量)或以下的溶劑，例如大約5％至大約40％(重量/重量)，優選大約15％至大約40％(重量/重量)或大約5％至大約20％(重量/重量)的溶劑；b)在大約30℃至大約50℃的溫度下，干燥步驟a)的濕的泛昔洛韋晶形，和c)在高于50℃的溫度下進一步干燥從步驟b)中得到的濕的泛昔洛韋晶形，其中濕的泛昔洛韋晶形優選含有小于大約15％(重量/重量)的溶劑，得到含有小于大約1％(重量/重量)的溶劑，優選小于大約0.5％(重量/重量)的溶劑，更優選小于大約0.2％(重量/重量)，并且甚至更優選小于大約0.05％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
在另一個實施方案中，本發明提供一種用于制備結晶性泛昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟a)提供濕的泛昔洛韋晶形，其含有大于大約40％(重量/重量)的溶劑；b)在大約25℃至大約35℃的溫度下，干燥濕的泛昔洛韋晶形以得到含有大約40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形；c)在大約30℃至大約50℃的溫度下，進一步干燥濕的泛昔洛韋晶形以得到優選地含有小于15％(重量/重量)溶劑的濕的泛昔洛韋晶形；和d)在高于50℃的溫度下，進一步干燥濕的泛昔洛韋晶形以得到含有小于1％(重量/重量)溶劑，優選小于大約0.5％(重量/重量)溶劑，更優選小于大約0.2％(重量/重量)溶劑，并且甚至更優選小于大約0.05％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
當上述方法中的溶劑是水時，得到的產物是I型泛昔洛韋。
優選地，上述方法中得到的泛昔洛韋晶形是I型泛昔洛韋，其含有小于大約10％(重量/重量)的另一種晶形，尤其是II型泛昔洛韋。最優選，通過這些方法得到的I型泛昔洛韋含有小于2％(重量/重量)的另一種晶形，尤其是II型泛昔洛韋。
附圖簡述
圖1描繪了I型結晶固體泛昔洛韋的XRD衍射圖。
圖2描繪了II型結晶固體泛昔洛韋的XRD衍射圖。
圖3描繪了III型結晶固體泛昔洛韋的XRD衍射圖。
發明詳述除非另有說明，當術語“泛昔洛韋晶形”用作制備各種結晶固體形式的泛昔洛韋的原料時，是指I型結晶固體泛昔洛韋和II型結晶固體泛昔洛韋的混合物。
為了避免熔化所述材料，在移到下一個溫度階段之前，優選在比熔點低的溫度下將泛昔洛韋材料干燥至較低的濕度級。因此，結晶性泛昔洛韋優選在高于50℃至65℃的溫度范圍下干燥，直到溶劑含量足夠低，然后，為了加速所述方法，可以將溫度升高到80℃。
下面的表格中舉例說明了材料熔化時的濕度百分比
通過在等于或低于上面表格中所示的溫度下加熱來干燥濕度等于或低于表格中所示的對應的具體濕度的材料是可以的。例如，如果起始的泛昔洛韋材料包含多于20％(重量/重量)的濕度，則可取的是首先將所述材料加熱至大約45℃以達到濕度低于15％，然后可取的是將所述材料加熱至65℃。
在本發明方法的一個實施方案中，當起始材料含有小于大約40％，優選大約15-40％(重量/重量)溶劑時，所述方法包括在大約30℃至大約50℃的溫度下，優選在大約40℃至大約50℃的溫度下，更優選在大約45℃的溫度下，干燥所述濕的泛昔洛韋晶形，直至得到的濕的泛昔洛韋晶形含有小于15％(重量/重量)的溶劑，然后進一步在高于50℃的溫度下，優選在高于大約50℃至大約80℃的溫度范圍下，更優選在高于大約50℃至大約65℃的溫度范圍下干燥，直至得到含有小于1％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。所述方法進一步包括在高于大約50℃至大約80℃的溫度范圍下干燥所述含有小于1％(重量/重量)溶劑的結晶性泛昔洛韋，以得到含有小于0.5％(重量/重量)溶劑，更優選地小于大約0.2％(重量/重量)溶劑，并且甚至更優選小于大約0.05％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
任選地，在上面描述的干燥處理之前，將含有小于大約40％(重量/重量)溶劑的所述起始材料進一步用溶劑洗滌，以得到含有超過40％(重量/重量)溶劑的濕的泛昔洛韋晶形。然后將得到的含有超過40％溶劑的濕的泛昔洛韋晶形在大約25℃至大約35℃的溫度下干燥，直至得到含有40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形。
在本發明方法的另一個實施方案中，當所述起始材料含有超過40％(重量/重量)的溶劑時，所述方法包括在大約25℃至大約35℃的溫度下干燥所述濕的泛昔洛韋晶形，直至得到含有40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形。然后所述方法進一步包括在大約30℃至大約50℃的溫度下，優選在大約40℃至大約50℃的溫度下，更優選在大約45℃的溫度下干燥含有大約40％(重量/重量)或以下的溶劑的濕的晶形，直至得到含有小于15％(重量/重量)溶劑的濕的泛昔洛韋晶形，然后進一步在高于50℃的溫度下，優選在高于大約50℃至大約80℃的溫度范圍下，更優選在高于大約50℃至大約65℃的溫度范圍下干燥，直至得到含有小于1％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。所述方法進一步包括在高于大約50℃至大約80℃的溫度范圍下，干燥所述含有小于1％(重量/重量)溶劑的結晶性泛昔洛韋，以得到含有小于0.5％(重量/重量)溶劑，更優選地小于大約0.2％(重量/重量)溶劑，并且甚至更優選小于大約0.05％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
在用于制備本發明的結晶性泛昔洛韋的方法中，所述溶劑優選選自水、C1-4醇、C5-8烷烴、二異丙醚、3類溶劑以及其混合物。
3類溶劑描述于ICH Harmonized Tripartite Guideline，ImpuritiesGuideline for Residual Solvents。3類溶劑被描述為較低毒性并且對人體健康較低危險，并包括已知的在藥物中對人體健康危險通常可接受的溶劑。3類溶劑可選自乙酸、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
上述方法可進一步包括在所述干燥處理之前洗滌濕的泛昔洛韋晶形。
優選地，上述方法中的干燥是在減壓條件下進行的；優選小于65毫米汞柱，更優選小于30毫米汞柱，并且甚至更優選高真空，例如小于5毫米汞柱。所述干燥是在真空下在盤架干燥爐(靜態干燥)、攪拌的干燥器或流化床中進行的。任選地，可以使用在攪拌的干燥器中快速混合的方法來促進所述干燥過程；但是，這可能會導致晶體破碎。
在又一個實施方案中，本發明包括含有小于大約1％(重量/重量)溶劑并且優選小于大約0.5％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。更優選地，所述晶形含有小于大約0.2％(重量/重量)的溶劑，并且更加優選小于大約0.05％(重量/重量)的溶劑。優選地，所述晶形是I型泛昔洛韋。
當上述方法中的起始材料含有水作為溶劑時，得到I型泛昔洛韋。通過這些方法得到的I型泛昔洛韋含有小于大約10％(重量/重量)的另一種晶形，尤其是II型泛昔洛韋。最優選，通過這些方法得到的I型泛昔洛韋含有小于2％(重量/重量)的另一種晶形，尤其是II型泛昔洛韋。
在本文中公開的含水量是基于卡爾·費歇爾水份測定方法的測量。
結晶固體泛昔洛韋形式通過本領域已知的方法，采用配備固態Si(Li)熱電冷卻檢測器的Scintag X′TRA X-射線粉末衍射計，掃描速度為3°/分鐘，掃描范圍為2-40°2θ，可獲得泛昔洛韋結晶固體形式的粉末X射線衍射圖。使用λ＝1.5418的銅靶射線源。
i)I型結晶固體泛昔洛韋所得的I型結晶固體泛昔洛韋的特征在于在15.5和15.9±0.2°2θ出現XRD峰，如圖1中所示。在8.2、10.4、14.5、17.0、17.7、19.5、20.6、21.1、22.3、23.0、23.9、24.4、25.6、26.5、28.6、29.0和32.6±0.2°2θ觀察到其它XRD峰。
ii)II型結晶固體泛昔洛韋所得的II型結晶固體泛昔洛韋的特征在于在16.2和16.4±0.2°2θ出現XRD峰，如圖2中所示。在8.3、14.6、17.0、17.8、19.3、19.7、20.7、21.2、24.5、25.6、26.5、28.5、和32.6±0.2°2θ觀察到其它XRD峰。
iii)III型結晶固體泛昔洛韋所得的III型結晶固體泛昔洛韋的特征在于在6.6和13.0±0.2°2θ出現XRD峰，如圖3中所示。在15.9、16.7、17.9、18.4、19.1、19.6、22.1、22.8、23.1、24.5、25.0、26.2、28.4和28.8±0.2°2θ觀察到其它XRD峰。
通過以下的實施例進一步舉例說明本發明，這些實施例描述泛昔洛韋的制備和干燥泛昔洛韋的例子，但對本發明的范圍不作任何限制。這些實施例意在舉例說明本發明的益處，但沒有必要舉例說明本發明的全部范圍。
實施例通過Mettler(鹵素濕度分析器)測定水和溶劑的含量MettlerHB43，“Mettler Toledo”。
用于以下實施例中作為起始材料的泛昔洛韋可以根據美國專利No.5,246,937來制備。
實施例1-在0.25升攪拌的反應器中干燥(30克)將30克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例2-在0.25升的反應器中干燥(30克)將30克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例3-在0.25升的反應器中干燥(30克)將30克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例4-在0.25升的反應器中干燥(30克)將30克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例5-在0.25升的反應器中干燥(30克)將30克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例6-以200克的規模干燥將200克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例7-以200克的規模干燥將200克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例8-以200克的規模干燥將200克濕的泛昔洛韋用水洗滌。所述材料在攪拌的反應器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其條件。
實施例9-干燥包含超過40％濕度的泛昔洛韋將10克濕的泛昔洛韋(43％濕度)在30℃下干燥10小時，在45℃下干燥8小時和在65℃下干燥4小時。在干燥處理期間沒有熔化。
實施例10-大規模制備泛昔洛韋的方法在惰性氣氛(氮氣)下，將濕的10％Pd/C(16.7Kg，52％H2O)、EtAc(376L)和Cl-Ap(80Kg)加入裝有機械攪拌器和回流冷凝器的夾套反應器中。將反應混合物加熱至60-70℃。分11份加入甲酸銨(17Kg)。每20分鐘加入一份。4小時后，所有的Cl-Ap被消耗。反應混合物稀釋至64L并在40℃-50℃過濾。將活性炭(4Kg)加入到所述濾液并將混合物攪拌30分鐘。然后將活性炭濾出并用EtAc(80L)洗滌。將洗滌液加入所述濾液。濾液蒸餾回到376L EtAc。在蒸餾期間出現沉淀。加熱所述混合物直至得到透明溶液。然后將溶液冷卻至-8度6小時。在冷卻過程中出現沉淀。攪拌一小時后，濾出所述材料并用水洗滌。得到50Kg濕的泛昔洛韋(收率為66％)。
現已根據本發明的優選實施方案描述了本發明。本領域的技術人員可以領會不背離本發明的精神和范圍的對優選實施方案作出的一些變化。
權利要求
1.一種用于制備結晶性泛昔洛韋的方法，包括a)提供濕的泛昔洛韋晶形，其含有大約40％(重量/重量)或以下的溶劑；b)在大約30℃至大約50℃的溫度下，干燥步驟a)的濕的泛昔洛韋晶形以得到濕的泛昔洛韋晶形；和c)在高于50℃的溫度下，干燥從步驟b)中獲得的濕的晶形以得到含有小于大約1％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
2.權利要求1的方法，其中步驟a)的濕的泛昔洛韋晶形含有大約15％-40％(重量/重量)溶劑以及在步驟b)中得到的濕的泛昔洛韋晶形含有小于大約15％(重量/重量)溶劑。
3.權利要求1的方法，其中所述的溶劑選自水、C1-C4醇、C5-C8烷烴、二異丙醚、3類溶劑及其混合物。
4.權利要求3的方法，其中所述3類溶劑選自乙酸、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
5.權利要求1的方法，其中步驟b)的干燥是在大約40℃至大約50℃的溫度下進行的。
6.權利要求5的方法，其中步驟b)的干燥是在大約45℃的溫度下進行的。
7.權利要求1的方法，其中步驟c)的溫度從高于大約50℃至大約80℃。
8.權利要求1的方法，其中步驟c)的溫度從高于大約50℃至大約65℃。
9.權利要求1的方法，進一步包括在高于大約50℃至大約80℃的溫度范圍內干燥在步驟c)中得到的泛昔洛韋晶形，以得到含有小于大約0.5％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
10.權利要求1的方法，進一步地包括在高于大約50℃至大約80℃的溫度范圍內干燥在步驟c)中得到的泛昔洛韋晶形，以得到含有小于大約0.05％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
11.權利要求3的方法，其中所述的溶劑是水。
12.權利要求1和11之一的方法，其中在步驟c)中得到的泛昔洛韋晶形是I型泛昔洛韋。
13.權利要求11的方法，其中在步驟c)中得到的泛昔洛韋晶形是含有小于大約10％(重量/重量)另一種泛昔洛韋晶形的I型泛昔洛韋。
14.權利要求12的方法，其中所述的I型泛昔洛韋含有小于大約10％(重量/重量)的泛昔洛韋的II型結晶。
15.權利要求13的方法，其中所述的I型泛昔洛韋含有小于大約2％(重量/重量)的泛昔洛韋另一種晶形。
16.權利要求15的方法，其中所述的I型泛昔洛韋含有小于大約2％(重量/重量)的泛昔洛韋的II型結晶。
17.權利要求1的方法，進一步包括在步驟a)之前用洗滌溶劑洗滌含有大約40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形。
18.權利要求17的方法，其中所述的洗滌溶劑選自水、C1-C4醇、C5-C8烷烴、二異丙醚、3類溶劑及其混合物。
19.權利要求18的方法，其中所述的洗滌溶劑是水。
20.權利要求18的方法，其中所述的3類溶劑選自乙酸、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
21.權利要求17的方法，其中在步驟a)之前，洗滌含有大約40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形之后得到的濕的泛昔洛韋晶形含有超過40％(重量/重量)溶劑。
22.權利要求1和21之一的方法，進一步包括在大約25℃至大約35℃的溫度下干燥含有超過40％(重量/重量)溶劑的濕的泛昔洛韋晶形，以得到步驟a)的含有40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形。
23.權利要求1的方法，包括a)提供濕的泛昔洛韋晶形，其含有大約40％(重量/重量)或以下的水；b)在大約30℃至大約50℃的溫度下，干燥步驟a)的濕的泛昔洛韋晶形，以得到含有小于大約15％(重量/重量)水的濕的泛昔洛韋晶形；和c)在高于50℃的溫度下，干燥步驟b)中獲得的濕的晶形以得到含有小于大約1％(重量/重量)水的泛昔洛韋的晶形L
24.權利要求1的方法，包括a)提供含有40％(重量/重量)或以下溶劑的濕的泛昔洛韋晶形，其是通過在大約25℃至大約35℃的溫度下干燥含有超過40％(重量/重量)溶劑的濕的泛昔洛韋晶形以得到含有40％(重量/重量)或以下溶劑的所述濕的泛昔洛韋晶形。b)在大約30℃至大約50℃的溫度下，干燥步驟a)中獲得的濕的泛昔洛韋晶形，以得到含有小于15％(重量/重量)溶劑的濕的泛昔洛韋晶形；和c)在高于50℃的溫度下，干燥步驟b)中獲得的濕的泛昔洛韋晶形以得到含有小于1％(重量/重量)溶劑的泛昔洛韋晶形。
25.權利要求24的方法，其中所述的溶劑是水并且在步驟c)中獲得的泛昔洛韋晶形是含有小于1％(重量/重量)水的I型泛昔洛韋。
26.含有小于大約1％(重量/重量)溶劑的結晶性泛昔洛韋。
27.權利要求26的結晶性泛昔洛韋，其含有小于大約0.5％(重量/重量)溶劑。
28.權利要求27的結晶性泛昔洛韋，其含有小于大約0.05％(重量/重量)溶劑。
29.權利要求28的晶形，其中所述的晶形是I型泛昔洛韋。
30.通過權利要求1的方法制備的含有小于大約1％(重量/重量)溶劑的結晶性泛昔洛韋。
31.通過權利要求9的方法制備的含有小于大約0.5％(重量/重量)溶劑的結晶性泛昔洛韋。
32.通過權利要求10的方法制備的含有小于大約0.05％(重量/重量)溶劑的結晶性泛昔洛韋。
33.權利要求32的晶形，其中所述的溶劑是水并且所述的晶形是I型泛昔洛韋。
全文摘要
本發明提供一種用于制備I型結晶固體泛昔洛韋的干燥方法，該方法包括以下步驟(i)制備濕的泛昔洛韋晶形；(ii)在低于50攝氏度的溫度下干燥所述濕的泛昔洛韋晶形，直到所述晶形含有小于15％(重量/重量)的濕度；和(iii)在高于50攝氏度的溫度下干燥所述濕的泛昔洛韋晶形，直到所述濕的泛昔洛韋晶形含有小于0.05％(重量/重量)的水以得到I型結晶固體泛昔洛韋。
文檔編號C07D473/32GK101072777SQ200580024247
公開日2007年11月14日 申請日期2005年5月18日 優先權日2004年5月18日
發明者H·埃森-內沃, D·麥丹-哈諾奇 申請人:特瓦制藥工業有限公司