奧卡西平的不對稱催化還原的制作方法

專利名稱：：奧卡西平的不對稱催化還原的制作方法
技術領域：
：本發明涉及奧卡西平(10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并/b，f/氮雜4f,5-羧酰胺)的不對稱催化還原方法。已確定卡馬西平(I)和奧卡西平(II)是用于治療癲癇的一線藥物:向人類口服給藥后，奧卡西平(n)快速代謝為具有藥理學活性的io,n-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(III)的(S)和(R)對映體的4:1的混合物WO02/096881公開一種從卡馬西平制備外消旋的(III)的兩步的方法。WO02/092572公開一種從奧卡西平制備(III)的外消旋混合物的方法并且進一步公幵一種從外消旋混合物中拆分(III)的(S)和(R)-對映體的方法。該對映體可用作制備用于治療癲癇及其他中樞神經系統疾病的兩種單一異構體藥物(SH-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺和(R)-(+H0-乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺的中間體
背景技術：
(Benes等，US5,753,646)。WO2004/031155公開一種通過不對稱還原奧卡西平來對映體選擇性地制備(III)的(S)和(R)-對映體的方法。所述不對稱還原在釕催化劑和氫化物源(hydridesource)存在下進行。適宜的催化劑可由[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2和(S,S)-N-(4-甲苯磺酰基)-二苯基乙二胺(以下簡稱為(S,S)-TsDPEN)形成。甲酸和三乙胺(5:2摩爾比)的混合物用作氫化物源。該所公開的方法使用極低的底物催化劑比，即大量的催化劑(如實施例1中86:1的比例)。使用大量催化劑的第一個主要缺點是產物中最不良的污染物釕金屬的殘余水平將會高且難以除去，因此這種產物將會不適合用作活性藥物成分(API)或以后階段的API中間體。存在對源于催化劑的殘余金屬的法規指南，并且對殘余釕的口服濃度限度控制特別嚴格。第二個主要的缺點是這種釕催化劑昂貴。WO2004/031155中所述的催化劑體系效率很低，并且僅該催化劑體系的成本影響即妨礙了這種方法在大規模生產中的經濟可行性。WO2004/031155所公開的方法還使用大量的氫化物源(7當量的甲酸和2.7當量的三乙胺)。存在市售的甲酸/三乙胺混合物(三乙胺甲酸鹽)，但是這種混合物昂貴。在此方法中使用的可觀的過量的甲酸具有潛在的危險，因為甲酸在催化劑存在下可分解，導致二氧化碳和易燃氫氣逐漸或自發地釋放，并導致反應容器內部壓力上升。氫化物源的過早降解還意味著還原反應被顯著地減慢并且即使延長反應時間也不能達到完全轉化，使得該反應效率更低并最終得到低純度的產物。WO2004/031155的實施例中，用硅膠柱色譜純化通過不對稱還原奧卡西平獲得的粗產品。通過色譜法大規模的提純速度慢、價格昂貴并且在許多情況下由于低產率而不切實際。WO2004/031155中所公開的方法從效率看不適宜大規模地應用并且從經濟角度看不能被認為是一種工業可行的制備方法。因此本發明設法提供一種制備(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/1^氮雜萆-5-羧酰胺和(11)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5&二苯并/^/氮雜萆-5-羧酰胺的改良方法，其中所述方法易于適應工業批量生產。出人意料的是，已經發明一種使用極大地減少的量的催化劑(即高底物/催化劑比)的可以提供高產率的光學純的(5)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5!^-二苯并/^/氮雜草-5-羧酰胺和(RH-H0，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺的方法。
發明內容因此，本發明提供一種通過在催化劑和氫化物源存在下還原奧卡西平來制備(S)-(十)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺和(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜丄寧-5-羧酰胺的方法，其中所述催化劑由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配體的化合物[RuX2(L)]2與式(A)或式(B)的配體的組合制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W選自d—6烷氧基和C,-6烷基，n是從0到5的數字，當n是從2到5的數字時，R'可相同或不同，以及W是垸基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、垸芳基或被取代的烷芳基；其中氫化物源是NR3R4R5和甲酸，或者[I^R"RSNH][OOCH]和任選的甲酸，或者[M][OOCH]、和甲酸，其中R3、R4和R5是C,v烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2，并且其中在所述方法中pH維持為6.5到8。本發明使獲得光學純的(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺和(RH-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺成為可能。"光學純"的表達用于包括具有75-100%、優選92-99.5%、更優選96-99.5%光學純度的化合物。發明人發現通過控制反應的pH值，現在可使用可接受的少量的催化劑和氫化物源試劑獲得光學純(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜章-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺的高的分離收率。所得產物中殘余釕的量非常低，使其可被接受用作API中間體。并且由于催化劑的成本影響較低、分離工序簡化并且產量得以改善因此該方法現在是可方便地大規模操作、并且經濟可行的。活性催化劑制備自[RUX2(L)]2和式(A)或式(B)的配體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X是氯、溴或碘，優選為氯；L是芳基或芳基-脂肪族配體，如對異丙基甲苯(p-cymene)(異丙基甲基苯)、苯、六甲基苯或1,3,5-三甲基苯，優選是對異丙基甲苯。R'選自C卜6烷氧基和CL6烷基，n是0到5的數字。當n是從2到5的數字時，R'可相同或不同。優選地，n是O或者l且當n為1的時候R'優選是甲氧基或甲基。更優選地，R'是在對位的甲氧基。R2是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、垸芳基或被取代的烷芳基，其中垸基可為直鏈、支鏈、環狀或橋接的且所述烷基、芳基或烷甚宜7Trint'te宜'&每宜占丟T^ffl宜甘T7/^Ar>2:M:ffl_e」l^"fefn4廿"rr::^Mi>丁、j=>3iv巫I^丄議肌巫WIVjW'J,、簽WJ迫=1地包含1到9個碳原子。烷氧基或酮基取代基可適當地包含1到9個碳原子。優選的垸氧基取代基是甲氧基。優選的W基如下所示OMe陽CI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2優選為被甲基取代的苯基、更優選為對位被甲基取代的苯基。優選的式(A)和(B)的配體如下所示(S,S)-TsDPEN(R,R)匿TsDPEN最優選的配體是(S，S)-TsDAEN和(R,R)-TsDAEN。己經意外地發現，被取代尤其是被甲氧基取代的苯環生成一種對不對稱還原奧卡西平具有更高效率的催化劑。因此，與其他配體相比，這種催化劑在自奧卡西平制備(S)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>禾口(R)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜章-5-羧酰胺時所需的量非常低。使用由式(A)配體形成的催化劑的方法提供(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺，使用由式(B)配體形成的催化劑的方法提供(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺。優選例如在如二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑中在惰性氣氛下通過合并[RuX2L]2和式(A)或(B)的配體原位制備所述催化劑。圖1提供了據信所發生的催化循環的實例(該實例中的氫化物源是[Et3NH])。適宜的奧卡西平對釕催化劑的摩爾比(即相當于奧卡西平對釕的摩爾比)至少為500:1，優選至少為1000:1，更優選至少為1500:1。該方法可在奧卡西平對釕摩爾比2700:1下成功操作，因此可以設想該方法在奧卡西平對釕摩爾比至少2000:1、更優選在至少2500:l下有利地操作。預期該方法在奧卡西平對釕摩爾比至少3000:1下可以操作。不優選摩爾比低于500:1，因為貴重金屬昂貴且可能導致在分離產物中存在不可接受的高殘余釕水平。相對于其中對pH不進行控制的現有技術方法而言例如WO2004/03115實施例1中使用奧卡西平對釕的比為86:1的方法，其中對反應混合物的pH進行控制的本發明方法允許顯著提高底物催化劑比。氫化物源是NI^R"RS和甲酸、或者[RR"RSNH][OOCH]和任選的甲酸、或者[M][OOCH]x和甲酸，其中R3、R4和R5是CL6烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2。R3、W和RS可相同或不同，但是優選都相同。C,.6烷基可為直鏈、支鏈或環狀。優選r3、rA和rS是乙基、丙基或丁基，最優選是乙基。M優選是Na、Li或K，最優選是Na。當M是堿金屬時x是l，當M是堿土金屬時x是2。[R3R4R5NH][OOCH]試劑如[Et3NH][OOCH]可商購獲得。[Et3NH][OOCH]通常用于不對稱還原反應，但是其由H2、C02和NEt3在釕催化劑存在下合成并因此而昂貴，從而需要減少這類試劑的使用。當甲酸和順3114115按化學計量量混合時，下列酸堿平衡發生pH>4_HCOOH+NR3R4R5^=^HCOCT+R3R4R5NH+pH低時，氫化物源以其酸形式存在，而pH較高時，以其共軛堿形式即參與催化循環的類型存在。在本發明的第一個具體實施方案中，氫化物源是NRI^RS和甲酸，優選三乙胺和甲酸。該具體實施方案避免使用昂貴的[I^R"RSNH][OOCH]試劑。適宜地，在方法初始將Niei^RS加至反應混合物中。加入的NR3R4R5優選少于2當量、最優選為約1當量。在方法初始加入的甲酸的量可最少化。這是有利的，原因是在方法過程中甲酸分解成一氧化物和氫氣而在使用大量甲酸的情況下這是潛在的危險。合適地，在方法初始往反應混合物中加入少于1.5當量的甲酸、優選少于1當量、最優選少于0.2當量。假如在方法初始加入少于1當量的甲酸，在反應過程中應加入更多的甲酸，總共提供約1-3當量的甲酸。在本發明的第二個具體實施方案中，氫化物源是[I^R"RSNH][OOCH]、優選是[Et3NH][OOCH]、有或者無甲酸。合適地，在方法初始將[RR"RSNH][OOCH]加至反應混合物中。使用的[RR"RSNH][OOCH]優選少于2當量、最優選約為1當量。合適地，方法初始往反應混合物中加入少于0.5當量的甲酸、最優選少于0.2當量。在反應過程中可往反應混合物中加入更多的甲酸。在本發明的第三個具體實施方案中，氫化物源是[M][OOCH]x、優選NaOOCH和甲酸。合適地，在方法初始將[M][OOCH]x加至反應混合物中。使用的[M][OOCH]x優選少于2當量、最優選約為l當量。合適地，方法初始往反應混合物中加入少于1.5當量的甲酸、優選少于1當量、最優選少于0.2當量。假如在方法初始加入少于1當量的甲酸，在反應過程中應加入更多的甲酸，總共提供約1-3當量的甲酸。與現有技術方法如其中對pH不進行控制的WO2004/03U5方法使用7當量的甲酸和2.7當量的三乙胺相比，本發明方法允許減少的氫化物源試劑的量。特別是，本發明的方法使得與在反應初始加入大量甲酸至反應混合物中有關的危險最小化。在反應過程中反應混合物的pH維持在6.5和8之間。必須控制pH以提供良好的轉化和可接受的高產物產率、優選高于85%，同時使用可接受的少量的催化劑(如底物催化劑的比為500或更多)。pH值可通過本領域技術人員所知的方法監測，但是優選的方法是應用如本發明實施例所述的Hamilton凝膠填充電極。控制pH優選的方法是在反應過程中以受控制的方式如滴定加入甲酸。最優選通過受控制地加入甲酸使pH維持在7.0到7.8。在其中氫化物源是NRR^I^和甲酸的本發明第一個具體實施方案中，反應初始可加入高至1.5當量的甲酸并且然后可加入必要的更多的甲酸以維持pH。然而，當加入NRS^RS時優選不向反應混合物添加甲酸，并且所有甲酸以逐漸的、受控制的方式如通過滴定逐滴加入，由此維持從6.5到8的pH。優選所有甲酸以逐漸的、受控制的方式加入，因為此舉使得與甲酸分解有關的危險最小化。在其中氫化物源包括[R^RSNH][OOCH]的本發明第二個具體實施方案中，優選反應初始不加入甲酸但是隨后加入甲酸以維持pH。甲酸適宜以逐漸的、受控制的方式如通過滴定逐滴加入，由此維持從6.5到8的pH。在其中氫化物源是[M][OOCH]x和甲酸的本發明第三個具體實施方案中，反應初始可加入高至1.5當量的甲酸，然后可加入必要更多的甲酸以維持pH。然而，當加入[M][OOCH]x時優選不向反應混合物添加甲酸，并且所有甲酸以逐漸的、受控制的方式如通過滴定逐滴加入，由此維持從6.5到8的pH。奧卡西平在多數藥物學可接受的方法的溶劑中即使在升高的溫度下溶解度仍相當低。適宜的溶劑可包括二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,2-二氯甲烷、二甲氧基乙垸和/或水。優選地，所述溶劑包括至少一種極性非質子溶劑如DMF或乙腈，因為這些溶劑與有機相和無機相均混溶。出人意料的是，標準的非脫氧氣試劑等級的溶劑適宜用于本發明的方法。本發明方法優選的溶劑體系是兩種或更多種選自DMF、EtOAc、乙腈和水的溶劑的混合物。在其中氫化物源是NR3R4R5和甲酸的本發明第一個具體實施方案中，所述溶劑適宜地包括0-25%的DMF、0-25。/。的水和75-95%的EtOAc或者0-25%乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc，優選0-20。/。的DMF、5-20%的水和80-卯％的EtOAc。最優選的溶劑是10c/()的DMF、10%的水和80Q/。的EtOAc。在其中氫化物源為有或無甲酸的[RR"RSNH][OOCH]的本發明第二個具體實施方案中，所述溶劑適宜地包括5-25%的DMF和75-95%的EtOAc、5-25%的乙腈和75-95°/。的EtOAc、5-25°/。DMF和75-95%的水、或者5-25%乙腈和75-95%的水。在其中氫化物源是[M][OOCH]x和甲酸的本發明第三個具體實施方案中，所述溶劑適宜地包括0-25%的DMF、0-25%的水和75-95%的EtOAc或者0-25%的乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc、優選0-20%的DMF、5-20%的水和80-90%的EtOAc。在本方法一個特別的具體實施方案中，還原在相轉移催化劑存在下發生。適宜的相轉移催化劑包括烷基鹵化季銨鹽(quaternaryalkylammoniumhalide)，例如BiuNBr。相轉移催化劑對催化劑的比適宜地為0.01到0.5，優選約0.1。該反應可在不同溫度和氣壓下進行。反應適宜在大氣壓下和優選溶劑體系的回流溫度下進行。外部溫度100-120°C、更優選105-110。C適合于最優選的溶劑體系。反應時間將取決于如奧卡西平與催化劑之比的關鍵因素。優選反應應在少于36小時、更優選在少于24小時內完成，并且通過在甚至高于2000:1的奧卡西平與催化劑之比、少于24小時的反應時間下應用本發明的方法獲得了高產率。在其中氫化物源是NR3R4R5和甲酸的本發明第一個具體實施方案中，產物可在從回流溫度冷卻下來同時從反應混合物中沉淀。在過濾前，向反應混合物中加入適宜的溶劑、優選為甲基叔丁基醚(MTBE)。在其中氫化物源為有或無甲酸的[R^RSNH][OOCH]的本發明第二個具體實施方案中，產物可通過于0-5°C將粗產物從適宜的溶劑混合物、優選甲醇/水或甲醇/MTBE中沉淀而分離。精制程序相對于現有技術的方法特別簡單，如WO2004/031155所公開的那些方法中精制程序要求中和過量的甲酸、萃取、干燥、溶劑蒸發和快速色譜(flashchromatography)。這些程序不適宜大規模生產。本發明中的簡單精制程序導致被分離產物中可接受的低殘余釕含量，符合其用作制備API的最終中間體的目的。在一個可選的具體實施方案中，(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/1^/氮雜萆-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5&二苯并/^7氮雜萆-5-羧酰胺可通過除去反應溶劑的同時加入水使反應體積維持在基本恒定的水平而沉淀。可通過蒸餾除去優選是乙酸乙酯的反應溶劑。蒸餾溫度優選至少為60°C。通常代替反應溶劑的水的重量可在被除去溶劑重量的80-120%的范圍、更優選90-110%。在該具體實施方案中，移除(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺或(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜+匕-5-羧酰胺的沉淀可隨后通過過濾分離，并且可進一步純化、優選在優選為乙酸乙酯的溶劑中再漿化(reslurrying)，并且再過濾。本發明的另一個益處是反應可在高底物濃度如0.5-1.5M下進行，因此反應的容積效率(volumeefficiency)非常好。當考慮到大規模生產吋這點尤其有重大意義。根據本發明方法制備的(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺或(RH-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺可用作API并配制成最終藥品，或者可通過進一步化學轉變轉化至另一API，例如(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺可通過酯化(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜罩-5-羧酰胺提供。本發明還提供制備式(C)或(D)化合物的方法。其中W是氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、環烷基、環垸基烷基(cycloalkyalkyl)、垸氧基、芳基或吡啶基；包括第一步，即依照本發明制備(S)-(+)-10,ll畫二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜草-5-羧酰胺，以及其中(5)-(+)-0，11-二氫-10-羥基-5:-二苯并/1^/氮雜草-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜蕈-5-羧酰胺被酰化的第二步。依照該方法制備的化合物可以是光學純的，其中光學純是指具有75-100%、優選92-99.5%、更優選96-99.5%光學純度的化合物。RS可為直鏈或支鏈的C,-,8垸基，其可被鹵素(F、Cl、Br或I)取代。其還可為環烷基(環狀的CVC6飽和基團)或芳基(未被取代的苯基或被烷氧基、鹵素、氫或硝基取代的苯基)。優選R6是CH3。US5,753,646中進一步記載了式(C)和(D)的化合物。US5,753,646和WO02/092572中記載了適宜的酰化方法，例如(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺可與乙酰氯或醋酐在二氯甲垸中反應以提供(S)-(-)-lO-乙酰氧基-lO,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺。下列額外化合物的適當的立體異構體也可使用如US5,753,646所述的適當的方法轉化自(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜jt-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(1)10-芐酰氧基-10，ll-二氫-SH-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺(2)10-(4-甲氧基芐酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(3)10-(3-甲氧基芐酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(4)10-(2-甲氧基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜蕈-5-羧酰胺(5)10-(4-硝基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(6)10-(3-硝基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(7)10-(2-硝基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(8)10-(4-氯芐酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺(9)10-(3-氯芐酰氧基)-10,ll-二氫陽5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(10)10-(2-乙酰氧基芐酰氧基)-10,1l-二氫-5H-二苯并/b,f7氮雜卓-5-羧酰胺(11)10-丙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(12)10-丁酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(13)10-新戊酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(14)10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(15)10-[(2-乙基)己酰氧基]-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺(16)10-硬酯酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(17)10-環戊酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(18)10-環己酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺(19)10-苯基乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(20)10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-5^二苯并/1^/-氮雜罩-5-羧酰胺(21)10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-51^二苯并/^7氮雜萆-5-羧酰胺(22)10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜丄寧-5-羧酰胺(23)10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(24)10-煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜4t-5-羧酰胺(25)10-異煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(26)10-氯乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯并/b,f7氮雜單-5-羧酰胺(27)10-溴乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜—寧-5-羧酰胺(28)10-甲酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(29)10-乙氧基羰基氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(30)10-(2-氯丙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜皐-5-羧酰胺現將參照實施例對本發明進行描述，而并非意欲對本發明進行限制。實施例實施例1應用NEt^禾卩idH-受控制地加入hcooh不對稱還原奧卡西平將奧卡西平(635mmo1，169g)裝入2L的5-頸圓底燒瓶里，燒瓶裝配兩個連接至希萊克管(Schlenkline)的水回流冷凝器(使用兩個回流冷凝器以保證自反應釋放的C02和H2的逸出途徑)，穿過配置PTFE/硅酮環的空心的GL25螺旋蓋裝配用于滴定的滴定管和Hamilton凝膠填充電極。借助于量筒向N2流下的起始材料加入EtOAc(480mL，未脫氣，HPLC級)、H20(48mL，未脫氣，HPLC級)和Et3N(1.1當量，699mmo1，97.5mL，未脫氣，Fluka，99.9%純度)。于室溫下10-15分鐘內注射入催化劑(通過在DMF(13mL，脫氣，無水)中攪拌[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2(0.1588mmo1，97.2mg)和gs"，5VTsDAEN(相對于金屬二聚物前體2.2當量，0.3493mmo1，159mg)在Nr流下50mL希萊克管內原位單獨地形成)。用小部分剩余的DMF(5x7mL)沖洗希萊克管并注射入反應混合物中。此時溶劑組合是10%DMF-10%H2O-80%EtOAc(v/v/v)，且滴定前的底物濃度是UM。將圓底燒瓶放置于在105°C下預熱的油浴中并且回流下磁力攪拌反應混合物(T麵=105°C，內部T=72-77°C)。當反應混合物開始回流時，反應pH約為8.8。此時開始滴定/緩慢添加在20。/。DMF/EtOAc里的12.5MHCOOH溶液。pH緩緩降到7.4，然后通過緩慢加入HCOOH溶液在該值維持恒定12小時。15小時后的HPLC轉化是99%。進一步攪拌至20小時導致形成白色沉淀物并未消耗余下的1%奧卡西平。相對于起始材料，總共在反應過程中消耗HCOOH約3.7當量。反應末總底物/產物濃度是0.86M。20小時后，停止加熱、攪拌反應混合物并允許緩慢冷卻。當油浴溫度達到約80OC時，將500mLMTBE加至反應混合物中并在攪拌下允許冷卻至室溫。將反應混合物在0-5°C攪拌約30分鐘，過濾并用冷的MTBE部分反復洗滌沉淀物直至過濾液無色。將所得的白色沉淀物在空氣中，然后在高真空下干燥，獲得白色粉末95%分離產率(152g)。HPLC:99.6%產物，97.8%對映體過量，0.4%奧卡西平。由于在這些反應條件(10%DMF-10%H2O-80%EtOAc，1.1當量，Et3N和HCOOH)下產物在回流溫度下結晶的事實，在精制過程中無溶劑被蒸發。產物在MTBE的非常低的溶解度，不僅允許起始材料的進一步沉淀，而且有助于通過用充足的量洗滌濾液純化/除去殘余的釕、DMF和試劑而不損失分離產率。產物中的釕水平在5-50ppm之間。實施例2:使用『Et,NHl『OOCHl和pH-受控制地加入HCOOH不對稱還原奧卡西平將奧卡西平(159mmo1，40g)裝入500mL的4-頸圓底燒瓶里，燒瓶裝配兩個連接至希萊克管的水回流冷凝器，穿過配置PTFE/硅酮環的空心的GL25螺旋蓋裝配用于滴定的滴定管和Hamilton凝膠填充電極。燒瓶沖N2約30分鐘。通過注射器向N2流下的起始材料加入EtOAc(78mL，脫氣，無水)、可從Fluka商購獲得的[Et3NH][OOCH](1.07當量，170mmo1，25mL，未脫氣，Fluka)。于室溫下10-15分鐘內注射入催化劑(通過在DMF(5mL，脫氣，無水)中攪拌[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2(0.0265mmo1，16.2mg)和(&Q-TsDAEN(相對于金屬二聚物前體2.2當量，0.0582mmo1,25mg)在N2流下50mL希萊克管內原位單獨地形成)。用小部分剩余的DMF(5x3mL)沖洗希萊克管并注射入反應混合物中。此吋溶劑組合是20%DMF-80%EtOAc(v/v)，且滴定前的奧卡西平濃度是1.3M。將圓底燒瓶放置于在105°C下預熱的油浴中并且回流下磁力攪拌反應混合物(T105"C)。當反應混合物開始回流時，反應pH約為6.8。反應混合物慢慢變成紫色并且當源自三乙基甲酸銨的HCOOH被消耗時pH開始增加。當pH達到7.4-7.45時開始滴定/緩慢加入在20%DMF/EtOAc中的12.5MHCOOH溶液。通過緩慢加入HCOOH溶液在12小時內將pH維持在pH-7.4。17小時后反應混合物為澄清的紫色，燒瓶壁上可觀察到一些催化劑分解。17小時后的HPLC轉化是98%。此時溶液的pH是7.8并且在7.7時繼續加入更多的HCOOH溶液。進一步攪拌最多23小時導致99%的轉化。相對于起始材料，在反應過程中消耗總共約4.7當量的HCOOH。23小時后，停止加熱、攪拌反應混合物并允許冷卻。濃縮反應混合物，加入100mLMTBE并再次除去溶劑。加入15mLMeOH并回流白色糊狀物約5分鐘，然后將250mLMTBE緩慢加至該回流下的混合物中。在回流下攪拌所得混合物30分鐘，冷卻至室溫，然后冷卻至0-5OC并攪拌30分鐘。冷過濾混合物并用冷的MTBE部分洗滌直至濾液無色(8x50mL)。將所得的白色沉淀物在空氣中，然后在高真空下干燥，獲得白色粉末94。/。分離產率(37.9g);HPLC:99.5%產物，97.8%對映體過量，0.5%奧卡西平。產物中的釕水平介于5-50ppm。對比la:有或無pH控制的不對稱還原(氫化物源是NEt^和HCOOH)采用類似實施例1中的方法進行反應。底物/催化劑之比是2000，溶劑是20°/。的H20/EtOAc。配體是(S，S)-Ts-DAEN。在實施例3中，反應初始加入1當量的NEt3和1當量的HCOOH。在整個反應過程中進一步加入HCOOH以維持pH為7.4。在比較例1中，4.4當量的Et3N和4當量的HCOOH在H20中預先混合并于反應初始加至在EtOAc中的反應混合物中。表1顯示實施例3和比較例1的結果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>盡管事實上pH未受控制的反應(比較例l)中使用了更大量的氰化物源試劑，但pH受控制的反應(實施例3)的產率仍遠遠高于比較例1的產率。比較lb:有或無pH控制的不對稱還原(氫化物源是fEt，NHUOOCHl或EtjNHllOOCHl和HCOOH)采用類似實施例2中的方法進行反應。底物/催化劑之比是1000，溶劑是]0%的DMF/EtOAc。配體是Ts-DPEN而不是Ts-DAEN。使用20g替代40g的奧卡西平。反應初始將[Et3NH][OOCH]加至反應混合物中并且不進一步加入HCOOH。表2顯示使用不同量[Et3NH][OOCH]下兩比較例的結果表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>22小時后5當量的昂貴試劑[Et3NH][OOCH]提供100%的轉化，然而以2當量的試劑僅獲得低于50%的轉化。在反應過程中反應混合物的pH增加。采用底物/催化劑之比為1500:1和20%的DMF/EtOAc溶劑在10g規模下重復反應。在比較例4和5中，使用5當量的[Et3NH][OOCH]且不進一步添加HCOOH。在實施例4中，只用1當量的[Et3NH][OOCH]但是在反應過程中添加額外的HCOOH來維持pH為7.4。表3顯示比較例4禾卩5以及實施例4的結果表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>比較例4和5與實施例4的對比顯示，通過由添加HCOOH控制pH可以使用更少量的昂貴試劑[Et3NH][OOCH]，并且7小時內反應達到幾乎完全轉化而不是20-25小時。對比2:使用各種配體的不對稱還原在20-40g的規模下對比包含(S,S)-TsDAEN和(S,S)-TsDPEN配體的催化劑的活性。在加至奧卡西平和1.07當量的[Et3NH][OOCH]之前，催化劑通過在攪拌5-10分鐘DMF中的[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2和(S,S)-TsDAEN或(S，S)-TsDPEN而原位產生。pH-7.4時緩慢注射入12.5M在20%DMF/EtOAc中的HCOOH溶液。奧卡西平對催化劑之比是3000:1。表4顯示實施例5和實施例6(使用(S,S)-TsDAEN)和實施例7(使用(S,S)-TsDPEN):<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>與(S，S)-TsDPEN實施例相比，(S,S)-TsDAEN的實施例顯示出顯著更好的轉化并且顯示相似的對映體選擇性。對比3:使用相轉移催化劑不對稱還原奧卡西平表5顯示其中除釕催化劑外還使用相轉移催化劑的三個不對稱還原反應的結果。在每個反應中，通過將[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2和配體加至EtOAc中并攪拌原位產生催化劑。(NB(R，R)-TsDTEN與(R,R)-TsDPEN具有相同的結構，僅苯基被甲苯基取代)。相轉移催化劑是0.1當量的Bo;NBr。氫化物源是2當量的[Et3NH]且在反應過程中緩慢向反應混合物中加入額外的甲酸。奧卡西平和催化劑之比是2000:1,外部反應溫度是110°C。其中配體是(R,R)-TsDAEN的實施例9中的轉化顯著優于其中配體是(S，S)-TsDPEN禾口(R,R)-DTEN的實施例8和10中的轉化。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例3:(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜皇-5-羧酰胺的乙酰化將經如上所述不對稱轉化氫化作用獲得的(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5&二苯并/1^/氮雜蕈-5-羧酰胺(500g)和4-(A^V-二甲基氨基)口比啶(4g)懸浮在二氯甲垸(5.07L)中。向該懸浮液中添加吡啶(210mL)。反應混合物加熱至回流，隨之逐滴加入乙酸酐(240mL)。攪拌所得的棕黃色溶液2小時然后冷卻至30。C。然后通過加入硫酸淬滅反應混合物。攪拌10分鐘后分層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液然后用水洗滌有機層兩次。通過蒸發約除去一半的二氯甲烷，并將異丙醇(5L)加入混合物中，然后放置整夜。進一步蒸發溶劑(約1.5L)，冷卻所得漿狀物至約3"C。3小時后將固體濾出，用冷異丙醇洗漆，然后真空干燥整夜。將干燥的固體于異丙醇(6.5L)里懸浮，將所得的白色漿狀物加熱回流。一旦獲得溶液則停止加熱并于1-5。C攪拌反應混合物約1小時。過濾分離固體，用冷異丙醇洗滌，真空下千燥產出524.2g的白色固體，90%的產率，99.96%的化學純度，(R)-異構體低于檢測限。發現殘余的釕含量低于2ppm。根據法規指南，口服濃度限度是5ppm。實施例4:使用更高的奧卡西平催化劑的比不對稱還原奧卡西平采用4倍量的水，使用[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2(0.066mmo1，40.4mg)和(S，S)-TsDAEN(0.145mmo1,61.9mg)對奧卡西平(357mmol，卯g)進行如實施例1所述的還原。反應在27小時內完成。從該批次中蒸餾出乙酸乙酯，同時通過(逐滴)加入水維持原先的批次體積。在蒸餾過程中維持溫度高于60。C。蒸餾約1/3時產物開始沉淀。將混合物冷卻至5°C，在該溫度維持1小時，然后過濾。濾餅用水洗滌。然后在乙酸乙酯(350mL)中使濕濾餅再漿化，并加熱回流0.5小時。然后冷卻至5。C并在該溫度維持1小時。然后過濾混合物，用乙酸乙酯(120mL)回收固體。高真空下干燥獲得乳白色的(off-white)粉末88%分離產率(79.8g)，HPLC:99.8%產物，98.4%對映體過量，0.09%奧卡西平。應理解的是上述的本發明可被修改。權利要求1、通過在催化劑和氫化物源存在下還原奧卡西平制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜_-5-羧酰胺或(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜_-5-羧酰胺的方法，其中所述催化劑由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配體的化合物[RuX2(L)]2與式(A)或式(B)的配體的組合制備id="icf0001"file="S2006800364213C00011.gif"wi="118"he="48"top="90"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1選自C1-6烷氧基和C1-6烷基，n是從0到5的數字，當n是從2到5的數字時，R1可相同或不同，以及R2是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、烷芳基或被取代的烷芳基；其中所述氫化物源是NR3R4R5和甲酸，或者[R3R4R5NH][OOCH]和任選存在的甲酸，或者[M][OOCH]x和甲酸，其中R3、R4和R5是C1-6烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2，并且其中在所述方法中pH維持為6.5到8。2、如權利要求1所述的方法，其中X是氯。3、如權利要求2所述的方法，其中L是p-異丙基甲苯。4、如前述權利要求之一所述的方法，其中n是1且R'是甲氧基或者甲基。5、如權利要求4所述的方法，其中n是l且R'是在對位的甲氧基或者甲基。6、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述式(A)或式(B)的配體是(S，S)-N-(4-甲苯磺酰基)-二(甲氧基苯基)乙二胺((S,S)-TsDAEN)、或者(R,R)-N-(4-甲苯磺酰基)-二(甲氧基苯基)乙二胺((R,R)-TsDAEN)。7、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述奧卡西平與釕催化劑的摩爾比為至少500:1。8、如權利要求7所述的方法，其中所述奧卡西平與釕催化劑的摩爾比為至少1500:1。9、如權利要求7所述的方法，其中所述奧卡西平與釕催化劑的摩爾比為至少2500:1。10、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述氫化物源為NR3R4R5和甲酸。11、如權利要求IO所述的方法，其中在所述方法起始吋，將少于2當量的NRSR"RS和少于1當量的甲酸加入反應混合物中。12、如權利要求1-9之一所述的方法，其中所述氫化物源為[RI^RSNH][OOCH]和任選存在的甲酸。13、如權利要求10所述的方法，其中在所述方法起始時，將少于2當量的[RSR"RSnH][OOCH]和少于0.5當量的甲酸加入反應混合物中。14、如權利要求1-9之一所述的方法，其中所述氫化物源為[M][OOCH]x和甲酸。15、如權利要求14所述的方法，其中在所述方法起始時，將少于2當量的[M][OOCHL和少于1當量的甲酸加入反應混合物中。16、如前述權利要求之一所述的方法，其中R3、114和115為乙基、丙基或丁基。17、如前述權利要求之一所述的方法，其中在反應過程中以受控制的方式加入甲酸，由此將pH維持為6.5至8。18、如權利要求17所述的方法，其中在反應過程中以受控制的方式加入甲酸，由此將pH維持為7.0至7.8。19、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述還原在溶劑中發生，其中所述溶劑包括至少一種極性非質子溶劑。20、如權利要求19所述的方法，其中所述溶劑包括二甲基甲酰胺或者乙腈。21、如權利要求10、權利要求11、權利要求14或者權利要求15所述的方法，其中所述還原在由0-25%的DMF、0-25%的水和75-95%的EtOAc或者0-25%乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc組成的溶劑中發生。22、如權利要求12或權利要求13所述的方法，其中所述還原在由5-25%的DMF和75-95%的EtOAc、5-25%的乙腈和75-95%的EtOAc、5-25%DMF和75-95%的水、或者5-25%乙腈和75-95°/。的水組成的溶劑中發生。23、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述方法在回流條件下實施。24、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述還原在相轉移催化劑的存在下發生，并且所述相轉移催化劑是烷基鹵化季銨鹽。25、如前述權利要求之一所述的方法，其中加入甲基叔丁基醚(MTBE)并過濾，或者在0-5。C從甲醇/水或甲醇/MTBE中沉淀，由此分離所述(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜丄寧-5-羧酰胺或(R)-(-HO,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜蕈-5-羧酰胺。26、如權利要求l-24之一所述的方法，其中除去反應溶劑，并同時加入水以將反應體積維持在基本恒定的水平，由此沉淀所述0(+)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺或(RH-)-10,ll-二氫-I0-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺。27、如權利要求26所述的方法，其中所述沉淀的(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-511-二苯并/1^/氮雜萆-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5&二苯并/^/氮雜皐-5-羧酰胺是通過過濾然后在乙酸乙酯中再漿化并過濾而被分離的。28、如前述權利要求之一所述的方法，其中所述(S)-(+)-0，ll-二氫-10-羥基-5&二苯并/1^/氮雜罩--5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5&二苯并/13,。氮雜萆-5-羧酰胺具有在92-100%之間的光學純度。29、制備式(C)或(D)的化合物的方法:其中W是氫、垸基、鹵代垸基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；所述方法包括第一步，即依照前述權利要求之一制備(5)-(+)-]0,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺或(RH-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜罩-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺被酰化。30、制備(SH-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜Jt-5-羧酰胺的方法，其包括第一步，即依照權利要求1-28之一制備^-(+)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺被酰化。31、制備(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺的方法，其包括第一步，即依照權利要求1-28之一制備(11)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜蕈-5-羧酰胺被酰化。全文摘要本發明提供一種通過在催化劑和氫化物源存在下還原奧卡西平來制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜-5-羧酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜-5-羧酰胺的方法。所述催化劑由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配體的化合物[RuX₂(L)]₂與式(A)或式(B)的配體的組合制備的其中R¹選自C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，n是從0到5的數字，當n是從2到5的數字時，R¹可相同或不同，以及R²是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、烷芳基或被取代的烷芳基。所述氫化物源是NR³R⁴R⁵和甲酸，或者[R³R⁴R⁵NH][OOCH]和任選的甲酸，或者[M][OOCH]_x和甲酸，其中R³、R⁴和R⁵是C_1-6烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2。在所述方法中pH維持為6.5到8。文檔編號C07D223/22GK101277937SQ200680036421公開日2008年10月1日申請日期2006年4月21日優先權日2005年7月29日發明者A·扎諾蒂-杰羅薩,D·A·利爾茅斯,G·A·格拉薩申請人:坡特拉有限公司