一種鋯催化劑及其制備手性α-羥基-β-酮酸酯化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于不對稱催化合成技術領域，設及一種手性（1S，2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基)胺衍生物為配體的錯配合物為催化劑，制備α-徑基-0-酬酸醋化合物的方法。 技術背景
[0002] -些具有光學活性的α-徑基-β-酬酸醋化合物是重要的結構單元，廣泛的存在于 天然產物，作為中間體用于制備藥物、農藥和精細化工品。制備手性α-徑基-β-酬酸醋化合 物最理想、簡便、快捷的方法就是對映選擇性的催化氧化β-酬酸醋化合物。Davis在1981年 首次報道了使用Davis試劑獲得手性α-徑基-β-二幾基化合物的方法（Tetrahedron Lett. 1981，22，4385-4388)，但是該方法操作繁瑣，反應條件較為苛刻，使用過量的手性氧 化劑，成本較高，不適合生產應用。
[0003] 近年來，科研工作者們報道了大量的不對稱合成手性α-徑基-β-酬酸醋化合物的 方法。包括1 )金屬配合物；2)有機催化。對于有機催化，文獻W0 03/0 400 8 3及 J.化g.化em. 2004，69，8165-8167公開了用金雞納生物堿及其衍生物為有機催化劑，有機過 氧化物為氧化劑，制備手性α-徑基-β-二幾基化合物的一種方法，其中氧化產物收率一般為 80-90 %，對應選擇性一般為50-80 % ee。我們課題組自主開發的芳氧氨基醇類催化劑 (Tetrahe 化 on. 2012,38,7973-7977)，二祗類生物堿高烏甲素（Synlett. 2009,16,2659-2662)也有較好的催化效果，然而，運些方法反應時間長，對映選擇性不是十分理想。而金屬 配合物方面，文獻(Proc.化tl. Acad. Sci.U.S.A. 2004,101,5810-5814)首次報道了酒石酸 衍生的手性配體與四價Ti配位的金屬絡合物;近些年Feng課題組報道的酒石酸衍生物與Mg 配位的絡合物為催化劑(Adv. Syn化.Ca化1.2013，355，1924-1930);Che報道的salen配體與 化形成的配合物為催化劑(化em. Commun. 2014，50，7870-7873)也能獲得一些較好的結果。 但是，運些方法應用的氧化劑一般為結構復雜的氮雜氧雜環丙烷。運些因素限制了上述兩 類方法的應用。對于制備手性α-徑基-β-酬酸醋化合物，仍然需要改進更加經濟的制備方 法。因此，本發明提供了 一個制備手性α-徑基-β-酬酸醋化合物的改進方法。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一種手性（1S，2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基） 胺衍生物為配體的錯配合物為催化劑，在氧化劑作用下，催化β-酬酸醋化合物（m)不對稱 徑基化，制備α-徑基-β-酬酸醋化合物(IV)的方法。
[0005] 本發明的技術方案如下：
[0006] 一種使用手性（1S，2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基)胺衍生物為配體的錯催化劑 制備手性α-徑基-β-酬酸醋化合物的方法，其特征制備過程如下：
[0007] 將手性（1S，2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基)胺衍生物為配體的錯配合物為催化 劑，β-酬酸醋化合物和氧化劑置于惰性溶劑中反應制得手性α-徑基-β-酬酸醋化合物;反應 溫度為0~100°c;催化劑用量為β-酬酸醋化合物的0.5~50mol%;氧化劑用量為β-酬酸醋 化合物的100~2000mol%。
[000引（1S，2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基)胺衍生物為配體的錯配合物如下式
[0009]
[0010] 在運方法中配合物可W選自錯的醇鹽為配合物如，異丙醇錯(IV )、下醇錯(IV )、叔 下醇錯(IV)或乙酷丙酬錯(IV)。
[0011] 特別優選錯配合物為乙酷丙酬錯(IV)。
[0012] 錯配合物包括錯和式Π 的配體：
[0013]
[0014] 其中，（1S，2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基)胺為連接鏈。
[001引 Rs，Rs各自獨立地選自面素、N02、氯基、C2-C偏基、C5-C6環烷基、C2-C8烷氧基、金剛 烷基、苯環、五元芳雜環、六元芳雜環、1-糞基;η取0-4。
[0016] 其中式Π 中每個苯環具有相鄰于和對位于-0Η官能團的Rs或R6取代基。
[0017] 特別優選的配合物包括錯和式Π a配體的配合物：
[001 引
[0019] 特別優選Rs為叔下基，R6為1-糞基。
[0020] 式na配體的制備方法可W用本領域已知的通用方法制備，如Schemel所示方法。 注意，流程一是Rs和R6相同時的合成路線。
[0021 ]流程一
[0022]
[0023] 流程二是Rs和R6不同時的合成路線。
[0024] 流程二
[0025]
[0026] Schemel.式Ea配體的制備方法
[0027] β-酬酸醋化合物如下式虹，手性α-徑基-β-酬酸醋化合物如下式IV: [002引
[0029] Ri為氨原子、面素、烷基、烷氧基、環烷基；
[0030] R2為氨原子、面素、烷基、烷氧基、環烷基；
[0031] R3為氨原子、面素、烷基、烷氧基、環烷基；
[0032] R4為烷基、環烷基、芳環、芐基；
[0033] η取 1 或2。
[0034]
[0035] 'V'表示化合物的手性中屯、。
[0036] 其中氧化劑過氧化氨;烷基過氧化物包括過氧化尿素、叔下基過氧化氨、過氧化氨 異丙苯、新戊基過氧化氨;過氧酸包括間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸。其中優選氧化劑為過氧 化氨異丙苯、叔下基過氧化氨。最優氧化劑為過氧化氨異丙苯。氧化劑用量為β-酬酸醋化合 物的100~2000mol%，其中優選的比例為150~500mol%。
[0037] 所述的惰性溶劑包括，氯仿、四氯化碳、二氯甲燒、漠甲燒、二漠甲燒、1,2-二氯乙 燒等面代控;苯、甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯或均Ξ甲苯等芳香控;正己燒、正庚燒、環己燒、 正十二燒、石油酸(60°C~90°C)等燒控。優選的溶劑為石油酸、正己燒、對二甲苯和均Ξ甲 苯低極性溶劑。
[0038] 反應溫度在0~100°C內進行，優選的為25°C~60°C。
[0039] 本發明的效果和益處是使用易于合成、價格低、性質穩定的（IS, 2S)-環己二-(2-徑基-芳基甲基)胺衍生物為配體的錯配合物為催化劑，可有效的制備手性α-徑基-β-酬酸 醋化合物，得到非常高的收率和很好的對映選擇性。操作簡單，反應條件溫和，成本低，適合 工業規模生產。
【附圖說明】
[0040] 圖1是(2S)-6-甲氧基-2，3-二氨-2-徑基-1-氧代-1Η-巧-2-簇酸甲醋手性HLPC圖。
[0041] 圖2是外消旋的6-甲氧基-2,3-二氨-2-徑基-1-氧代-1H-巧-2-簇酸甲醋手性HLPC 圖。
【具體實施方式】
[0042] 下面結合技術方案詳細敘述本發明的具體實施例。
[0043] 實施例1制備（1S，2S)-1，2-二（（4,6-二苯基)苯酪-2-甲基胺基)-環己燒(式na， Rs，R6為苯基）
[0044] 稱取（1S，2S)-1，2-環己二胺2.28g(20mmol)溶于lOOmL甲醇中，取2-徑基-3,5-二 苯基-苯甲醒10.96g(40mmol)溶于50mLTHF中，在室溫下慢慢滴加到體系中之后，加入體系 至回流反應3小時，體系變成黃色溶液。隨后，體系冷卻至室溫，分批加入棚氨化鋼3.08g (SOmmol)之后，在室溫下反應1小時。向體系加入50mL水和lOOmL二氯甲燒，分液，水層用二 氯甲燒30血X 2萃取，合并二氯甲燒分別用水和飽和食鹽水50血X 3洗，無水硫酸鋼干燥。過 濾，減壓旋蒸除去溶劑，殘留的固體用石油酸/乙酸乙醋= 8/1重結晶，得到白色固體 12.23g，收率97%。lHNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.52(m，8H)，7.47(d，J = 2.3Hz，2H)，7.43-7.32(m，12H)，7.22(d J = 2.3Hz，2H), 4.18(d，J= 13.8Hz，2H), 4.03(dJ= 13.8Hz，2H), 2.58-2.52(m，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.30-1.23(m，4H).i3c 匪R (126MHz，CDCl3)δ 154.41,140.84,138.21,132.45,129.59,129.37,128.72,128.69， 128.13,126.95,126.67,126.57,126.38,123.59,60.04,50.00,30.49,24.19.
[0045] 實施例2制備（IS, 2S)-1，2-二（（4,6-二（1-糞基））苯酪-2-甲基胺基)-環己燒試 na，R日，R6為1-糞基）
[0046] 稱取（1S，2S)-1，2-環己二胺 1.71g(l5mmo 1)溶于 1 OOmL甲醇中，取2-徑基-3，5-二 苯基-苯甲醒11.22g(30mmol)溶于50mLTHF中，在室溫下慢慢滴加到體系中之后，加入體系 至回流反應3小時，體系變成黃色溶液。隨后，體系冷卻至室溫，分批加入棚氨化鋼2.31g (eOmmol)之后，在室溫下反應1小時。向體系加入50mL水和lOOmL二氯甲燒，分液，水層用二 氯甲燒30血X 2萃取，合并二氯甲燒分別用水和飽和食鹽水50血X 3洗，無水硫酸鋼干燥。過 濾，減壓旋蒸除去溶劑，殘留的固體用石油酸/乙酸乙醋= 10/1重結晶，得到白色固體 11.84g，收率95%。lHNMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(d，J = 8.2,2H)，7.88(d，J = 8.1Hz，2H)， 7.85-7.71(m，細），7.53-7.32(m，18H)，7.22-7.18(m，2H)，4.39-3.90(m，4H)，2.68-2.46(m， 2H) ,2.28-2.13(m，2H),1.75-1.66(m，2H),1.32-1.17(m，4H). 1化醒R(126MHz，CDCl3)5 154.57,139.74,133.89,133.66,133.61,132.74,131.98,131.73,131.48,129.68,128.30， 128.24,127.91,127.69,127.63,127.30,127.05,126.46,126.10,125.99,125.82,125.73, 125.69,125.65,125.46,123.04,60.02,49.89,49.69,30.46,30.21,29.80,24.18.
[0047] 實施例3制備（15,25)-2-((3,5-二叔下基-2-徑基苯亞甲基)氨基)環己燒-1-胺鹽 酸鹽
[004引稱取（1S，2S)-1，2-環己二胺5.7g(50mmol)溶于甲醇lOOmL中，用移液管量取 4.17mL(50mmol)濃鹽酸，在冰浴中慢慢滴加，滴加完成后繼續攬拌30分鐘。隨后，稱取3，5-二叔下基-2-徑基-苯甲醒11.7g (50mmo 1)溶于50mLTHF，在冰浴條件在慢慢滴加(不短于50 分鐘），之后體系升至室溫反應35分鐘后停止反應。減壓除去溶劑，向殘留物加入50mL甲醇， 減壓抽濾。真空干燥，得到黃色固體17.9g，收率98%。
[0049] 實施例4制備2-(((lS，2S)-2-氨基環己基)胺甲基)-4,6-二叔下基苯酪
[0050] 取（15,25)-2-((3,5-二叔下基-2-徑基苯亞甲基)氨基)環己燒-1-胺鹽酸鹽14.7邑 (40mmol)溶于75mL甲醇和8mL冰乙酸，在冰浴條件下分批加入棚氨化鋼3.04g(80mmol)之 后，體系升至室溫反應2小時。加入lOOmL水和lOOmL二氯甲燒，分液，水層用二氯甲燒30血X 2萃取，合并二氯甲燒層，分別用水和飽和食鹽水50mLX3洗，無水硫酸鋼干燥。過濾，減壓旋 蒸除去溶劑，殘留