作為c-c趨化因子(ccr2b和ccr5)的拮抗劑用于治療炎性疾病的哌嗪類化合物的制作方法

專利名稱：：作為c-c趨化因子(ccr2b和ccr5)的拮抗劑用于治療炎性疾病的哌嗪類化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包含下述化合物的藥物組合物，該化合物通過對CCR2b受體(MCP-1是該受體的一種已知配體)的拮抗而起作用，并因此可用于治療由這些受體介導的炎性疾病。這些化合物包含環狀芳香殘基。本發明還涉及用于該組合物的新化合物，涉及制備它們的方法，涉及用于制備它々]的中間體，以及涉及它們作為治療劑的用途。
背景技術：
：趨化因子(Chemokines)在各種疾病和病癥的免疫和炎癥應答中起著重要作用，這些疾病和病癥包括類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis)、慢性阻塞性肺疾病、動脈粥樣^^化和其它自身免疫病變如炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)、#唐尿病、哮喘(asthma)和變應性疾病(allergicdisease)。趨化因子也在血管生成中起作用，并且趨化因子的調節可有益于癌癥的治療。趨化因子是^C分泌的小分子，其屬于不斷增加的8-14kDa蛋白質超家族，該家族的特征為保守的4個半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結構基序的兩個主要類別即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。這兩個類別是根據半胱氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入和序列相似性來區分的。C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞的強效化學引誘物(chemoattractant)如單核細胞趨化蛋白l-3(MCP-l、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子(RegulatedonActivation,NormalTExpressedandSecreted))、嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)和巨嗟細月包炎癥蛋白la和l卩(MIP-la和MIP-1(3)。c-x-c趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯受體的亞家族介導的，其中有命名為以下的受體CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CC詣、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于調節這些受體的藥物可用于治療以上提及的那些疾病和病癥，因此這些受體是藥物開發的良好華巴標。申請人已發現一類包含環狀殘基的化合物，其對c-c趨化因子受體，特別是對CCR2b受體具有有用的拮抗作用。WO-02/069973公開了用作神經遞質受體配體的哌啶-哌。秦類化合物。PurandareetalinBioorganic&MedicinalChemistryLetters,2005,16，204-207公開了用作CCR4拮抗劑的取代的旅溱類化合物。最優選的化合物8c尤其針對CCR2趨化因子受體顯示出>1000倍的選擇性。
發明內容本發明現提供了式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物P-W-C(=X)-Q(I)其中P為具有至多20個環原子的單環或二環C5-H)芳基或雜芳基，每個所述單環或二環Cwo芳基或雜芳基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CM烷基、(:3.6環烷基、02.4烯基或(:2.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-Cm坑基、cm烷硫基、羧基、羧基cm烷基、-S02CH3、d—4烷基氨基和NCb;及其中C,-4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個上面針對P列出的其他取代基取代；W為6-或7-元脂肪族環，所述脂肪族環包含環原子Y'和yZ并分別通過Y'和y2與基團P和C(二X)相連，Y"為N或C而y2為N，及其中(i)若Y'和yS都為N，則W任選在任何環碳原子上被獨立選自CM烷基、二O和卣素的基團取代，及(ii)若Y'為C且YZ為N，則Y^壬選被幾基、d-4烷基或卣素取代；和/或所述脂肪族環可任選含有一個鄰近V的羥基取代基且在任何環碳原子上具有獨立選自Q-4烷基、=0和卣素的取代基，且所述脂肪族環還可包含一個鄰近Y4々碳-碳雙鍵；X為O或兩個氫原子，所述每個氫原子通過單鍵與-C(:X)-上的碳原子相連；及若丫2為碳，則-C(二X)-也可代表-O-、-S-或-NR-,其中R代表氫或Cm坑基;Q為包含一個氮原子和其它任選的環成員即N、0或S原子或SO或S02基團的4-7元脂肪族環，且Q通過環碳原子與-Q^X)-相連，所述脂肪族環在一個或多個氮原子上被以下基團取代(i)C,-6烷基、C3-6環烷基或Q-4烯基，每個所述基團還可任選被以下基團取代二氟曱基、三氟曱基、具有至多7個環原子且包含至多3個雜原子的單環脂肪族或芳族或雜芳族環，每個所述雜原子獨立選自N、O或S，且所述環任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代由素、CL4烷基、氰基、-O-CM烷基、CM烷硫基、-S02CH3、CL4烷基氨基和N02;及其中d—4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代；(ii)具有至多7個環原子且包含至多3個雜原子的單環(雜)脂肪族或(雜)芳族環，每個所述雜原子獨立選自N、O或S，且所述環任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、C,4烷基、氰基、-O-CM烷基、d-4烷硫基、-S02CH3、CM烷基氨基和N02;及其中C,4烷基、-0-(^.4烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代；(iii)包含至多12個環原子的(雜)芳基-CM烷基，所述環原子中的至多3個可為獨立選自N、O和S的雜原子，所述(雜)芳基-CM烷基任選被至多3個選自以下的取代基取代卣素、Q-4烷基、(:2_4烯基或<:2.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C,—4烷硫基、羧基d,4烷基、-S02CH^。N02;及其中d.4烷基、-O-CM烷基或M烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個以上列出的其他取代基取代；(iv)具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選包含碳-碳雙鍵或巻鍵，并進一步任選被至多3個選自以下的取代基取代羥基、CFg、C3.7環烷基或-NR1112，其中R^和R"獨立選自氫或上面針對Q列出的任何環取代基；或所述脂肪族環(i)在一個或多個環碳原子上被卣素、-CN或CM烷基單-或二-取代，所述CM烷基任選被羥基或-O-CM烷基取代，和/或(ii)在環碳原子上被d-4烷基或被單個的螺環基團二取代，所述螺環基團含有至多7個環原子，其中之一任選為O、S或N,所述CM烷基或螺環基團任選被羥基或-O-CM烷基取代，和/或(iii)在環碳原子上被羥基和具有至多7個環原子的單環雜芳族環二取代，所述雜芳族環包含至多三個雜原子，每個雜原子獨立選自N、O或S;及條件是(i)若Q為哌啶、X為O且所述哌啶環的氮原子被環丙基取代，則P不為未取代的2-吡啶基、未取代的2-吡溱基或取代的苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、與另一個環稠合的4-吡咬基或4-嘧咬基，其中在各種情形下所述取代基為單個的鄰曱氧基、三氟曱基或氰基取代基。式(I)化合物可用于治療其中趨化因子受體屬于C-C受體亞家族的疾病，更優選地，靶標趨化因子受體為CCR2受體。CCR2是單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的受體。MCP-1是介導白細胞趨化反應和活化的促炎蛋白(pro-inflammatoryprotein)趨化因子家族的成員。MCP-1是C-C趨化因子，其為強效的T細胞和單核細胞化學引誘物。在很多炎性疾病的病理生理學中涉及了MCP-l,這些炎性疾病包括類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病、動脈粥樣硬化和炎癥性腸病。MCP-1通過CCR2受體起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通過此受體起作用。因此在本說明書中，在MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通過CCR2受體起作用的情況下，當提到"抑制或拮抗MCP-1"或"MCP-1所介導的效果"時，這包括抑制或拮抗MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4所介導的效果。另外，發明人已發現一些式(I)化合物還調節CCR5受體的功能。CCR5受體表達在T-淋巴細胞、單核細胞、巨p藍細胞、樹突細胞、小神經膠質細胞和其他細胞類型上。這些細胞探測并且響應于若干種趨化因子，主要有"調節活化正常T-細胞表達和分泌的趨化因子"(RANTES)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)MIP-la和MIP-1卩及單核細胞趨化蛋白-2(MCP-2)。這導致免疫系統的細胞募集至疾病部位。在多種疾病中，正是這些表達CCR5的細胞對組織損傷有直接或間接的作用。所以，抑制這些細胞的募集在很多種疾病中是有益的。CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受體，這使所述病毒可進入細胞。用CCR5拮抗劑阻斷該受體，或者用CCR5激動劑誘導受體內在化(receptorinternalisation),這些4晉施保護細胞不受病毒感染。適宜地，在式I化合物中，每個取代基獨立選自下面列出的取值或它們的任意組合P為具有至多12個環原子的單環或二環C5-H)芳基或雜芳基，每個所述單環或二環Cw()芳基或雜芳基任選被l或2個獨立選自以下的取代基取代卣素、CM烷基、C3,6環烷基、02.4烯基或(:2.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-CM烷基、d—4烷硫基、羧基、羧基Q-4烷基、-S02CH3、C,-4烷基氨基和N02;且其中CM烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，且其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個上面針對P列出的其他取代基取代；W為6-元脂肪族環，所述脂肪族環包含環原子Y'和YZ并分別通過Y1和YZ與基團P和C(二X)相連，Y1和Y2獨立選自N和C,及其中(0若丫1和丫2都為^則W任選在任何環碳原子上被獨立選自d，4烷基、=0和卣素的基團取代，及(ii)若Y'為C且yS為N，則Yi任選被羥基、CM烷基或卣素取代；和/或所述脂肪族環可任選具有一個鄰近Y的羥基取代基且在任何環碳原子上具有獨立選自C,4烷基、=0和卣素的取代基，且所述脂肪族環還可包含一個鄰近Y'的碳-碳雙鍵；X為O或兩個氫原子，所述每個氫原子通過單鍵與-C(-X)-上的碳原子相連；及若ys為碳，則-C^X)-也可代表-0-或-S-;Q為含有一個氮原子和其它任選的環成員即N、0或S原子或SO或S02基團的5-或6-元脂肪族環，且Q通過環碳原子與-C(-X)-相連，所述脂肪族環(i)任選在一個或多個環氮原子上被CM烷基單取代，所述烷基可進一步任選被以下基團取代二氟曱基、三氟曱基取代、具有至多7個環原子且包含至多3個雜原子的單環脂肪族或(雜)芳族環，每個所述雜原子獨立選自N、O或S,且所述環任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C，4烷基、氰基、-O-CM烷基、d—4烷石克基、-S02CH3、d4烷基氨基和NCb;及其中d-4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代；和/或(ii)任選在一個或多個環氮原子上被具有至多7個環原子且包含至多3個雜原子的單環(雜)脂肪族或(雜)芳族環單取代，每個所述雜原子獨立選自N、O或S,且所述環任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、C,-4烷基、氰基、-O-CM烷基、d4烷硫基、-S02CH3、CM烷基氨基和NCb;和/或(m)Q任選在一個或多個環氮原子上被包含至多8個環原子的(雜)芳基-Cm坑基取代，所述環原子中的至多3個可為獨立選自N、O和S的雜原子；所述(雜)芳基-d-4烷基任選被至多3個選自以下的取代基取代卣素、CM烷基、(:2.4雄基或02.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、CM烷辟b基、羧基d.4烷基、-S02CH^pN02;及其中CM烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個以上列出的其他取代基取代；和/或(iv)Q任選在一個或多個環氮原子上被具有至多8個(例如至多6個)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基任選包含碳-碳雙^:或巻鍵，并進一步任選被至多2個取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、CF3、C3.7環烷基或-NR1112,其中R'和R^蟲立選自氫或上面針對Q列出的任何環取代基；和/或(v)任選在一個或多個環碳原子上被卣素、-CN或CM烷基單取代，所述CM烷基任選被羥基或-O-CM烷基取代，和/或(vi)任選在環碳原子上被CM烷基或被含有至多5個碳原子的單個螺環基團二取代，所述CM烷基或螺環基團任選被-0-d-4烷基取代。在更適宜的式I化合物中，每個取代基獨立選自下面列出的取值或它們的任意組合P為苯基或萘基或具有至多10個環原子的雜芳基，如苯基、吡咬基(如2-吡咬基或4-吡咬基)、奮啉基(如2-喹啉基或4-p奎啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、喹喔啉基(如2-喹喔啉基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)；1，8-萘啶基(如2-(l,8-萘咬基))，每個所述基團任選被1或2個獨立選自下列的取代基取代鹵素、CM烷基(如曱基、乙基或異丙基)、氰基、任選被至多3個鹵素原子取代的C,-4烷基或CM烷氧基、苯基、苯氧基、-O-CM烷基(如曱氧基或乙氧基)、d-4烷硫基(如曱硫基或乙硫基)、-S02CH3、d—4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)和N02;及其中苯基或苯氧基取代基又可被1或2個上面針對P列出的其他取代基取代；W為任選在任何環碳原子上被獨立選自d，4烷基、K)和卣素的基團取代的哌喚或高哌溱環，或W為任選在碳原子上被羥基、C,4烷基或卣素取代的哌啶環，所述碳原子使所述環與P相連，并且所述哌啶環在任何其他環碳原子上具有任選的取代基，其選自CM烷基、=0和卣素；且所述環也可具有鄰近使所述環與P相連的碳原子的雙鍵；X為O或兩個氫原子，所述每個氫原子通過單鍵與-cex)-上的碳原子相連；Q為哌。秦基、哌咬基或吡咯烷基環，并通過環碳原子與-C^X)-相連，所述環任選在一個或多個環氮原子上被曱基、乙基、異丙基或環丙基單取代，每個所述基團可進一步任選被苯基或卣素取代，所述苯基自身任選被d-4烷基單-或二取代，所述Q-4烷基任選被至多3個卣素原子取代；和/或任選在一個或多個環氮原子上被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基任選包含碳-碳雙鍵或巻鍵，并進一步任選被至多2個取代基取代，所述取代基獨立選自羥基和NR1112，其中R^和R、蟲立選自氫或上面針對Q列出的任何環取代基；和/或任選在一個環碳原子上被d-4烷基單取代。更適宜的化合物為其中X為氧，并且Q代表包含兩個氮原子的取代的脂肪族環；X為兩個氫原子(所述每個氫原子通過單鍵與-C^X)上的碳原子相連)，并且Q代表包含單個氮原子的取代的脂肪族環。本申請所用的術語"雜原子"指的是非碳原子如氧、氮或硫原子。單獨使用或作為后綴使用時，術語"烷基"包括直鏈和支鏈結構。這些基團可以包含至多10個、適宜至多6個、更適宜至多4個碳原子。類似地，術語"烯基"和"炔基"是指不飽和的直鏈或支鏈結構，其包含例如210個、優選26個碳原子。環殘基(如環烷基或環烯基)在性質上是類似的，但具有至少3個碳原子。它們可以被橋接。諸如"烷氧基"和"烷酰基"那樣的術語包括與合適官能團連接的上文定義的烷基殘基。術語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。所指的芳基包括芳族碳環基團如笨基和萘基。術語"其中C,-4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代"指的是在所述基團中至多7個，例如至多5個、至多3個、至多2或l個氫原子可被氟原子代替。所述基團的適宜實例包括二氟曱基、三氟曱基和三氟曱氧基。術語"雜環基"包括芳香性或非芳香性的環或者部分不飽和的環系，所述雜環基例如包含420個環原子如至多IO個環原子，或者包含510個環原子如57個環原子，至少一個所述環原子為諸如氧、^L或氮那樣的雜原子。環可以是單環、二環或三環。它們可以包含橋基，特別是烷基橋基(alkylbridge)。這些基團的實例包括呋喃基、瘞吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、遂唑基、四唑基、碌唑基、異碌、哇基、p比峻基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁峻基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、哌啶基、1，2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3，4-四氫異喹啉基、哌嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、口引咮基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、口引峻基、碌、唑基、苯并噁唑基、異。惡唑基、嗎啉基、二氧雜環戊烷(dioxolane)、苯并二氧雜環戊烷(benzodioxolane)、4g-l，4-苯并碌、"秦基、4H-l，4-苯并p塞。秦基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三哇基、碌、二唑基、呋咱基、噻二唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、氧雜氮雜環庚烷基(oxaz印anyl)、四氫-1,4_噻。秦基、1，1-二氧代四氫-1,4-噻。秦基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高口底口秦基(homopiperazinyl)、二氪p比口定基、四氬他口定基、二氫嘧。定基、四氫嘧。定基、四氫謹:p分基、四氫p塞喃基或石危嗎啉基。"雜芳基"是指具有芳香性質的上述那些雜環基。術語"芳烷基"是指芳基取代的烷基如卡基。術語"芳基"和"雜芳基"包括非稠合的環系如聯苯。說明書中所用的其它表述包括"烴基"，其是指包括碳和氬原子的任何結構。例如，這些烴基可為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。式I化合物可如下來制備-.途徑A使式II化合物與式III化合物反應P-W-C(=X)-Q，+Q，，IIIII其中P、W和X如式I中所定義，Q，為針對Q所定義的4-7元脂肪族環但在環氮原子上未被取代，Q"包括針對Q在(i)、(ii)、(iii)或(iv)的任何一個中所定義的氮原子取代基，及其中Q，和Q"反應形成Q，之后除去任何保護基(如果使用了保護基)。途徑A1是途徑A的變化形式，為還原性氨基化作用，其使用Q，上的氮原子使之與Q"上的親電羰基反應。在一些情形下，在有機酸如乙酸的存在下，在醇類溶劑如曱醇中，特別是當羰基為受保護的前體形式(如三曱硅基保護的半縮酮)時，進行反應是適宜的。可用合適的還原劑(如氰基硼氫化鈉的四氫呋喃(THF)溶液)在升高的溫度進行還原。可替換地，可在有機溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，在堿(如N，N-二異丙基乙胺或三乙胺)及適當選擇的還原劑(如三乙酰氧基硼氬化鈉)的存在下，在環境溫度進行反應。途徑A2是途徑A的變化形式，為烷基化反應，其中使式II化合物(其中P、W和X如式I中所定義且Q，如上文所定義)與式III化合物(其中Q"如上文所定義)反應(任選之后除去任何取代基)。Q"適當地包含離去基團如卣素或曱磺酸酯基(mesylate)來與Q，上的游離氮反應生成Q。在有機溶劑如丙酮中，在堿金屬的碳酸鹽(作為堿)如碳酸鉀的存在下，在升高的溫度適宜地進行反應。作為這種方法的替換，還可在有機溶劑如N，N-二曱基曱酰胺中，在堿金屬的碳酸鹽(作為堿)如碳酸鉀的存在下，在環境溫度適宜地進行反應。途徑A3是途徑A的變化形式，為在Q，上的氮和Q"上的羧酸或其衍生物(如酰卣(如酰氯或酰溴)或酰基疊氮)之間形成酰胺4建。在有機溶劑如THF中，在適當選擇的耦合劑(如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-^:^^^-四曱基銀六氟磷酸鹽(HATU))和有機堿(如N,N-二異丙基乙胺)的存在下，在環境溫度適宜地進行反應。隨后利用適當的還原劑如硼烷，在有機溶劑如四氫呋喃(THF)中，在升高的溫度來還原酰胺羰基，得到Q。途徑B使式I化合物轉化成另一種式I化合物。例如當-C(-X)-為羰基時，可用合適的還原劑如硼烷，在有機溶劑如THF中，在升高的溫度將所述羰基還原為-CH2-。途徑C使式IV化合物與式V化合物反應P-WL-C(=X)-Q，"IVV其中P和W如以上在式I中所定義，L為離去基團，且Q，，，為Q的任選受保護的形式，其包含羧酸基團或其衍生基團。適宜的衍生物包括所述酸的氯化物、溴化物或疊氮化物或其他活化形式，以及保護基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、千氧叛基(Cbz)和芐基，所述保護基可在合適的脫保護條件下除去，這對本領域技術人員而言是顯而易見的，但可包括用酸如三氟乙酸處理或(t-Boc除外)在催化劑的存在下用氫氣處理，以得到式I化合物，所述催化劑典型地為活化的4巴/碳。適宜的離去基團包括強酸的共軛堿如r(HI)、HS04XH2S04)、Bf(HBr)、C1(HC1)、H20(H30+)、CH3S03—(CH3S03H);參見"OrganicChemistry,StructureandFunction",Ed.K.P.C.Vollhardt&N.E.Schore,FourthEdition,W.H.Freeman&Co.224-226。途徑C1是途徑C的變化形式，為酰胺偶聯反應，其使用W上的N原子使之與Q"，上的羧酸或其衍生物反應。在有機溶劑如THF中，在適當選擇的偶聯劑如HATU和有機堿如N,N-二異丙基乙胺的存在下，在環境溫度適宜地進行反應。當使用了任選的保護時，其可利用對本領域4支術人員而言顯而易見的條件來除去，以得到式I化合物，這些條件可包括用酸如三氟乙酸處理或(t-Boc除外)在催化劑的存在下用氫氣處理，以提供式I化合物，所述催化劑典型地為活化的4巴/碳。途徑D使式VI化合物與式VII化合物反應，之后除去任何保護基(如果使用了保護基)P-LW-C(=X)-Q,"VIVII其中P、W和X如式I中所定義，L為離去基團，且Q，"如以上所定義。途徑D1是途徑D的變化形式，為對P上離去基團的置換反應，其利用W上的氮即Y1。在有機溶劑如曱醇中適宜地進行反應，任選用酸如濃鹽酸在升高的溫度對所述反應進行催化，并且任選在微波容器中進行所述反應。中間體式II化合物是新的，并可通過使式IV化合物與式v化合物反應來方便地得到P-WL-C(=X)-Q"，IVV其中P、W和X如式I中所定義，L為離去基團，且Q"，為Q的任選受保護的變化形式并包含羧酸或其衍生物如酰卣(如酰氯或酰溴)或酰基疊氮。式m化合物是市售的，尤其來自AldrichChemicalCompany,Inc.，3bMedicalSystems,Inc.和EnnovaMedChemGroup,Inc。式IV化合物是市售的，例如來自AldrichChemicalCompany,Inc.和LancasterSynthesis,Limited。可替換地，式IV化合物可從式VI和VIII化合物來方便地得到，其中P-L和W，從商業來源得到，W，為W的任選受保護的變化形式P-LW'VIVIII備使所述市售的化合物與有機卣化物(如烷基卣化物、芳烷基卣化物、烯基卣化物或炔基卣化物)反應。在有機溶劑如乙醇中，在堿金屬的碳酸鹽(作為堿)如碳酸鈉存在下，在升高的溫度適宜地進行反應，并且可在加熱的條件下或在微波容器中進行所述反應。可替換地，使上述單保護的化合物與市售的羰基化合物反應。可在有機溶劑如二氯曱烷、1,2-二氯乙烷或THF中，在堿(如N，N-二異丙基乙胺或三乙胺)及適當選擇的還原劑(如三乙酰氧基硼氬化鈉)的存在下，在環境溫度進行反應。式VI化合物是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc.和LancasterSynthesisLimited。式vn化合物是新的，并可通過使式vin化合物與式ix化合物反應來方便地得到。W，L-C(=X)-Q"，VIIIIX其中W，如以上所定義，并且是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc。式IX化合物可包含醛，其又可從適當保護的前體來方便地制備，所述前體是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc。式VIII化合物是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc.和LancasterSynthesisLimited.。式IX化合物可從適當保護的前體來方便地制備，所述前體是市售的，例^口來自AldrichChemicalCompanyInc.。受保護的中間體本發明的另一方面提供了N受保護的下式衍生物P-W-C(=X)-Q"，其中P、W和X如式I中所定義，且Q"，為單保護的環(如上文所定義)P-W-C(=X)-Q"，其中P、W和X如式I中所定義，且Q"，為二保護的環(如上文所定義)若Q"，具有一個氮原子(如哌啶)，則其為單保護。若Q"，具有兩個氮原子(如哌。秦)，則其為單-或二-保護。適宜的保護基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、節氧羰基(Cbz)和千基。式(I)化合物或其藥用鹽可用于治療1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哞喘、變應性哮喘、內源性嗜喘、外源性哮喘、運動誘發性哞喘、藥物誘發性(包括阿司匹林和NSAID誘發的)哮喘和粉塵誘發性哮喘，間歇性哞喘和持續性哞喘，以及各種嚴重度的哞喘，及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎;肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節病；農民肺及相關疾病；超壽丈感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結核病和曲霉病及其它真菌感染)并發的纖維化；肺移植的并發癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關的慢性咳嗽及醫源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)變應性鼻炎和季節性變應性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病的關節炎，包括原發性和繼發性關節炎，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質疏松；類風濕性關節炎和斯蒂爾病(Still'sdisease);血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病和骨疾病，例如結核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸釣沉積病和4丐磷灰石相關的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發性和繼發性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼瘉、混合性結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括分布在任何關節的特發性炎性關節炎及相關綜合征和風濕熱及其全身性并發癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細胞性動脈炎、高安動月永炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發性關節痛、腱炎和肌病；骨骼疾病關節炎(例如類風^性關節炎、骨^節炎、痛風或晶體性關節病)、其它關節疾病(例如推間盤變性或顳下頜關節變性)、骨再造疾病(例如骨質疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結締組織病、脊推關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑殼、男性型脫發、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損傷；藥物誘發的疾病，包括固定性藥滲；5.目艮瞼炎；結膜炎，包括常年性變應性結膜炎或春季變應性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響一見網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、月巴大細胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激綜合征，以及具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關的神經病；神經性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經系統并發癥；11.其它自身免疫性和變態反應性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves，disease)、阿狄森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括HIV感染和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發癥；14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性肺瘤；包括對轉移性疾病和腫瘤復發及瘤外綜合征的預防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎、不確定性結腸炎、腸應激病、腸應激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關的變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。本發明還提供如上定義的用于治療C-C-趨化因子介導的疾病如炎性疾病的式(I)化合物。當以該方式使用時，所述化合物可以適當地配制成進一步包含可藥用載體的藥物組合物，這些構成了本發明的其它方面。病。而且，本發明還提供如上定義的式(I)化合物在制備用于治療c-c趨化因子介導的疾病，特別是用于治療CCR2B介導的炎性疾病的藥物中的應用。而且，本發明還提供如上定義的式(I)化合物在制備用于治療CCR5介導的疾病狀態的藥物中的應用。本發明進一步涉及聯合治療，其中本發明的化合物或其藥用鹽或包含本發明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給藥，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給藥，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風濕性關節炎、骨關節炎、哮喘、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應用還是全身應用的非選擇性環氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質激素(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內途徑還是通過關節內途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯壹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經腸或口服金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關節內治療劑，例如透明質酸衍生物；和營養補劑，例如葡糖胺。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導路徑的藥物，例如SOCS系統的調節劑)，包括ot-、P-和Y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可堿(pentoxyfylline)))。另外，本發明涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合靶向于B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和耙向于T淋巴細胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合趨化因子受體功能調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4禾口CXCR5(C-X-C家力矣)的4吉4元齊寸；和CX3CRl(C-XrC家族)的拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合基質金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環素。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)』塞吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲哚或壹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩。塞。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并碌'胺(benzoxalamine),例如昂唑司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃。票呤(methylxanthanine)，包括茶》咸和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那^:、異丙嗪、賽克力嗪(cydizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非經腸給藥。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合組胺4型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合al/ot2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃石威、偽麻黃石威、鹽酸萘曱峻啉、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東復菪堿、格隆按(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、漆托溴銨(tiotropiumbromide)、氧托溴按(oxitropiumbromide)、旅倉西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發明還涉及本發明化合物或可藥用鹽與以下物質的組合(3腎上腺素受體(包括P受體亞型l-4)激動劑，例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅(salmeterol)、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅或吡布特羅或它們的手性對映異構體。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合糖皮質激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合調節核激素受體(例如PPARs)的藥物例如羅格列酮。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調節Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合另一種全身或局部應用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡咬、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉喚)的組合；和免疫調節藥，例如硫代噪呤和皮質類固醇(例如布地奈德)。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環素、大環內酯、P-內酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核香逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態學調節劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重4聶取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶^威或美曲磷酯)。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質或其衍生物)、卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合非經腸或局部應用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發明的化合物或其藥用鹽也可與以下物質聯用抗骨質疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發明還涉及本發明化合物或其藥用鹽與以下物質的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨S吏/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細胞周期調節中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙i成；(xi)黃。票呤氧化酶抑制劑，例如別噤醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯渙馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF(3);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK!受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-ot轉化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調節Toll樣受體(TLR)功能的藥物；或(xxvi)調節噪呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。也可將本發明的化合物或其藥用鹽與現有的治療藥物聯用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包4舌(i)在醫用腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧咬樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苦、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)奎唑啉-4-胺(吉非替尼,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯4-氟苯基)-7-(3－嗎啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(CI1033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白alphavbeta3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中批露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異常基因(例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧咬脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者肺瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染；降低T細胞無反應性的方法；使用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉染的肺瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。一些式(I)化合物可具有手性中心。應該理解的是，本發明包括所有這些光學異構體和非對映異構體以及任何這些形式的式(I)化合物和包含這些式(I)化合物的藥物組合物的用途。本發明還涉及式(IA)化合物的所有互變異構形式和包含這些化合物的藥物組合物。也應該理解的是，某些式(I)化合物可以按溶劑化和非溶劑化形式(例如水合形式)存在。應該理解的是，本發明包括所有這些溶劑化形式和包含這些形式的藥物組合物。本發明的組合物可為適于下述用途的形式口服使用(例如片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠嚢劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如微細分散的粉劑或液態氣霧劑)、吹入給藥(例如微細分散的粉劑)或腸胃外給藥(例如用于靜脈內、皮下、肌間或肌內給藥的無菌水性或油性溶液或用于直腸給藥的栓劑)。本發明的組合物可通過常規操作使用本領域公知的常規藥物賦形劑來獲得。因此，旨在口服使用的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。用于片劑的合適藥物賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid);粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯曱酸丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是未包衣或包衣的，以改變它們在腸胃道內的崩解和隨后活性成分的吸收，或提高它們的穩定性和/或外觀，在這兩種情況下都使用本領域公知的常規包衣劑和操作。口服使用的組合物可以是硬明膠膠嚢劑的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸4丐或高嶺土混合；或者為軟明膠膠嚢劑的形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水性混懸劑通常包含細粉形式的活性成分，以及一種或多種助懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂、烯烴氧化物(akyleneoxide)與脂肪酸的縮合產物如聚氧化乙烯硬脂酸酯、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯與書f生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨酸糖醇單油酸酯或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯去水山梨酸糖醇單油酸酯。水性混懸劑也可包括含一種或多種防腐劑(如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。可通過使活性成分混懸在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。油性混懸劑也可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑(如以上列出的那些甜味劑)和調味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存。通過加入水而適于制備水性混懸劑的可分散的粉末劑和顆粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑例如為上述的那些。也可存在另外的賦形劑如甜味劑、調味劑和著色劑。本發明的藥物組合物也可為水包油型乳劑的形式。油相可為植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液體石蠟)或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的膠類(如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。乳劑也可包含甜味劑、調味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可用甜味劑來配制，所述甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，糖漿劑和酏劑也可包含粘滑劑(demulcent)、防腐劑、調味劑和/或著色劑。藥物組合物也可為無菌可注射的水性或油性混懸劑的形式，所述混懸劑可按照已知的操作來配制，使用一種或多種上述合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑。無菌注射劑也可為在無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑例如在1,3-丁二醇中的溶液。栓劑可通過將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫為固態，但是在直腸溫度為液態，因此在直腸中融化，釋放出藥物。合適的賦形劑包括如可可酯和聚乙二醇。局部使用的制劑(如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和水性或油性溶液劑或混懸劑)通常可通過以下方法來得到使用本領域公知的常規操作，將活性成分與常規的局部可接受的載體或稀釋劑配制在一起。用于吹入給藥的組合物可為細微分散的粉末形式，所述粉末包含平均直徑為例如30nm或更小的顆粒，所述粉末自身或者^f又包括活性成分，或者包括用一種或多種生理可接受的載體(如乳糖)稀釋的活性成分。然后將用于吹入的粉末適宜地置于嚢中，所述嚢包含例如l-50mg活性成分，供渦輪推動的吸入裝置(turbo-inhalerdevice)使用，如用于吸入已知藥物色甘酸鈉那樣。用于吸入給藥的組合物可為常規的加壓的氣霧劑形式，將其i殳置成遞送呈包含細微分散固體或液滴的氣霧形式的活性成分。可使用常規的氣霧劑拋射劑如揮發性氟化烴或烴，并且通常將氣霧劑裝置設置成遞送計量量的活性成分。對于有關制劑的更多信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990的第五巻的第25.2章。與一種或多種賦形劑組合以制備某種劑型的活性成分的量必然隨治療的主體和具體的給藥途徑而改變。例如，旨在對人進行口服給藥的制劑通常包含例如0.5mg-2g的活性藥物以及合適并且方便量的賦形劑，所述賦形劑可占整個組合物的約5-約98重量％。劑量單位形式通常包含約lmg-約500mg的活性成分。對于有關給藥途徑和給藥方案的更多信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990的第5巻的第25.3章。根據公知的藥物原理，用于治療或預防目的的式I化合物的劑量的大小自然隨病癥的性質和嚴重度、動物或患者的年齡和性別以及給藥的途徑而變]匕。在為了治療或預防目的而使用式I化合物的過程中，通常給予所述化合物，從而得到例如0.5mg-75mg/kg體重的日劑量，如果需要，所述日劑量以分份劑量(divideddose)來給予。當利用腸胃外途徑時，通常給予較低的劑量。因此，例如對于靜脈內給藥，通常使用例如0.5mg-30mg/kg體重的劑量。類似地，對于吸入給藥，使用例如0.5mg-25mg/kg體重的劑量。然而，口服給藥是優選的。另一方面，本發明提供治療炎性疾病的方法，所述方法包括給藥上述式(I)化合物或上述藥物組合物。具體實施例方式進一步通過但不限于下述生物測定和實施例來說明本發明，其中除非另外說明，使用以下一般操作無水N，N-二曱基曱酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)從AldrichSURESEALTM瓶得到。除非另外說明，使用其它市售的試劑和溶劑而沒有進一步純化。有機溶劑萃取液用無水MgS04干燥。在BrukerWM200、WM250、WM300或WM400儀器上記錄JH、"C和"FNMR,除非另外il明，如果需要，使用含有Me4Si或CCl3F(作為內標)的Me2SO-d6。將化學位移表示為S(ppm),峰的多重性如下來表示s為單峰；d為二重峰；dd為雙二重峰；t為三重峰；dt為雙三峰；q為四重峰；m為多重峰；br為寬峰。在VG12-12四極、VG70-250SE、VGZAB2-SE或VG改進的AEI/KratosMS9波譜儀上記錄質譜。對于TLC分析，使用Merck預涂的TLC板(硅膠60F254，d=0.25mm)。在硅膠(MerckKieselgel:Art.9385)上進行快速色譜。在KoflerBlock上或用Biichi熔點裝置來確定熔點(未校正)。所有溫度的單位為攝氏度(。C)。EDCI為l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。HOBT為1-羥基苯并三唑。hMCP-l拮抗劑的生物測定a)hMCP-l受體-結合測定i)hMCP-l受體的克隆和表達使用基于公開的MCP-1受體序列(Charoetal.,1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91,2752)的合適寡聚核香酸引物，通過PCR從THP-1細胞RNA克隆MCP-1受體B(CCR2B)cDNA。將得到的PCR產物克隆到載體PCR-nTM(InVitrogen,SanDiego,CA.)中。將無錯的CCR2BcDNA以HindIII-NotI片段的形式亞克隆到真核細胞表達載體pCDNA3(InVitrogen)中，分別產生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。通過磷酸4丐沉淀法(Wigleretal.,1979，Cell,16，777)將線性化的pCDNA3/CCR2BDNA轉染到CH0-K1細胞中。在細月包已^皮轉染24小時之后，通過加入lmg/ml的遺傳霉素硫酸鹽(GeneticinSulphate)(G418,GibcoBRL)來對轉染的細胞進行選擇。如先前所述(Needhametal.，1995,Prot.Express.Purific.,6，134)來制備RNA并進行Northern印跡。將CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)確定為最高級的MCP-1受體B表達子。ii)膜片段的制備在DMEM中使CHO-CCR2B細胞生長，所述DMEM補充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、lx非必需氨基酸、lx次黃噪，令和胸苷補充物及青霉素-鏈霉素(50jig鏈霉素/ml，GibcoBRL)。如先前所述(Sicilianoetal.,1990,J.Biol.Chem.,265，19658),利用細胞溶解作用/差速離心方法來制備膜片段。按照生產商的說明書，通過BCA蛋白質測定法(Pierce，Rockford,Illinois)來估計蛋白質濃度。iii)測定利用Bolton-Hunter結合來制備1251-標記的MCP-l(Boltonetal.,1973,Biochem.J.，133,529;AmershamInternationalplc]。將測試化合物溶于DMSO中，并進一步在測定緩沖液(50mMHEPES,lmMCaCl2,5nMMgCl2，0.03%BSA,pH值7.2)中稀釋，得到起始于10|iM最大終濃度的濃度范圍。所有培養物具有100nl的最終體積和1%的DMSO濃度。培養物含有200pM1251-標記的MCP-1(Amersham大約5嗎的CHO-CCR2B細胞膜。通過用lpM未標記的MCP-1代替測試化合物來確定非特異性結合。在1。/。DMSO(沒有化合物)的存在下確定總結合。在密封的透明板(optiplate)中進行培養，并在室溫保持16小時，而后在PackardTopCount(PackardTopCountTM)上對所述板進行計數。由重復時間點(duplicatedatepoint)得到劑量響應曲線，并4吏用GraphPadPrizm軟件來計算ICs。值。使用方程式即100-((化合物結合-非特異性結合)/(總結合-非特異性結合)xl00)來計算各個濃度化合物的抑制百分數。ICso值。b)化合物抑制MIP-la結合的能力的生物測定利用體外放射配體結合測定來評價該能力。由中國倉鼠卵巢細胞制備膜，所述卵巢細胞表達重組人CCR5受體。在96-孔板中將這些膜與O.lnM碘化的MIP-lot、閃爍親近珠和不同濃度的本發明化合物一起培養。然后通過閃爍計數來確定結合到受體上的碘化MIP-la的量。得到化合物的竟爭曲線，并計算化合物置換50%結合的碘化MIP-la時的濃度(ICso)。實施例中所述的一些化合物在以上測定中顯示出好于lOpmol的IC值。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>Al<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>中間體31'HNMR(400.132固z，DMSOd6)1.3(s，9H)，1.8(m，8H),2.2-3.7(m,16H)，4.8(m,1H),6.9(d,1H),7.1(s,1H),7.25(m,1H),7.4(d,1H),7.5(d,1H),7.8(m,1H)，8.5機1H).車交快流出的異構體在下文中進一步說明了用于合成實施例及其制備中的某些中間體的化學途徑。途徑A1實驗部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(3R，S)-l-[(l-環丙基哌咬-3-基)Hi小4-(3，4-二氯苯基)嗛溱將l-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪(0.703g)溶于曱醇(10ml)。然后加入新干燥的3A分子篩(0.7g)，之后加入冰醋酸(0.41ml)和1-乙氧基環丙氧基三曱基硅烷(2.46ml)。向該溶液中加入1M氰基硼氫化鈉的THF(9.24ml)溶液，將反應混合物加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。得到的混懸液用硅藻土過濾并用1:1THF:MeOH溶液洗滌，將濾液蒸發至干，得到白色膠狀物。然后將其溶于2MNaOH,用DCM萃取兩次，對合并的有機相進行干燥(Na2S04),過濾并蒸發，得到灰白色膠狀物，其在IscoCompanion(40g柱，10。/。MeOH/DCM)上純化，得到標題化合物，為灰白色泡沫狀物(579mg)。LCMSM/z(+)383.07(M+f)。'H畫畫R(CDC13):0.33-0.52(m，4H)，1.53(t,2H)，1.71-1.84(m,2H)，2.18(t，1H)，2.40(t，1H),2.69-2.78(m,1H)，3.00-3.29(m，4H),3.60-3.80(m，4H),6.72(dd，1H),6.95(d，1H)和7.29(d,1H)。利用以下方法來制備l-(3,4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪，其用于通過途徑A來制備上述分子。(3R，S)-l-(3，4-二氯苯基)畫4誦(哌咬-3-基絲)哌溱向攪拌的3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.002g)的DCM(10ml)溶液中加入TFA(10ml)。將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。真空除去溶劑，殘余物在DCM和2MNaOH之間分配，萃取兩次，對合并的有機相進行干燥(Na2S04),過濾并蒸發，得到產物即1-(3,4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌溱，為黃色泡沫狀物(703mg)。LCMSM/z(+)343.00(M+H^。(3R，S)-3-U4-(3，4-二氯苯基)哌喚-l-基絲)哌咬-l-羧酸叔丁酯向攪拌的N-(3,4-二氯苯基)哌溱(1.00g)的DMF(50ml)溶液中加AA/;7V-二異丙基乙胺(2.26ml)、l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸(1.091g)和HATU(1.810g)，將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。然后減壓除去溶劑。得到的膠狀物在EtOAc和水之間分配，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后蒸發。得到的膠狀物在IscoTMCompanion(40g柱50。/。EtOAc/己烷)上純化，得到產物，為琥珀色膠狀物(2.099g，含有溶劑)。LCMSM/z(+)342.38(M+tf匿Boc)。H畫畫R(CDCl3):1.47(s,9H)，1.73(m，3H),1.89(m,1H),2.67(m,2H)，2.85(bs,1H)，3.16(m，4H),3.75(bs，4H),4.12(m,2H),6.74(dd,1H),6.96(s,1H)和7.29(d,1H)。l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸是市售的，購于AldrichChemicalCompanyInc。1畫芐基_3-{[4-(3，4-二氯苯基)-底"秦-1-基1絲}哌溱將l-(3,4-二氯苯基)-4-(哌嗪-2-基羰基)哌嗪二鹽酸鹽(150mg)、TV，AA-二異丙基乙胺(0.189mL)和二氯曱烷(10ml)的混合物于室溫在氬氣下攪拌。5分鐘后加入苯曱醛(0.04ml),隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(153mg)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后用SCX-2柱過濾(用曱醇洗脫然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫)。對石成性餾分(basicfraction)進行減壓濃縮。殘余物使用反相HPLC來純化(用5-95%乙腈的水溶液洗脫)，然后用SCX-2柱過濾(用曱醇洗脫然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫)。對石咸性餾分進行減壓濃縮。得到1-卡基-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪，為無色膠狀物(125mg)。LCMSM/z(+)432.83(M+H^)。iH畫R(概132固z,CDC13)1.95-2.04(m,2H)，2.78(d,1H)，2.84(d,1H)，2.88-3.00(m,2H)，3.04-3.16(m,4H),3.46-3.59(m,3H),3.63-3.78(m,3H)，3.82(dd，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.92(d，1H),7.24-7.37(m，6H)。途徑Al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>途徑B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(3R，S)-l-[(l-環丙基哌咬-3-基)甲基l-4-(3，4-二氯苯基)哌溱向攪拌的(3R,S)-l-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.555g)的THF(10ml)溶液中加入1M硼烷的THF(8.71ml)溶液并將反應混合物加熱回流4小時。冷卻的反應混合物通過加入曱醇來小心地淬滅，然后真空除去溶劑，得到白色固體。向其中加入飽和的HC1曱醇(20ml)溶液并將溶液加熱回流l小時。對反應混合物進行蒸發，在2MNaOH和DCM之間分配，萃取兩次，對合并的有機相進行干燥(Na2S04)，過濾并蒸發，得到無色油狀物，其在IscoTMCompanion(12g柱7.5%MeOH/DCM)上純化，得到標題化合物，為白色固體(425mg)。LCMSM/z(+)370.38(M+H^。'H-畫R(CDC13):0.41(m,4H)，0.91(m,1H)，1.46-1.82(m,6H),2.11(m，1H),2.19(m,2H)，2.54(m，4H),2.96(d,1H)，3.09(d,1H)，3.15(t,4H)，6.71(dd，1H),6.94(d，1H)和7.24(s，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(3及)-1-異丙基-3-({4-[5-(三氟曱基)吡咬-2-基派溱-1-基}皿)哌溱將1-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪(1701^)和(2巧-1-(叔丁氧羰基)-4-異丙基艱嗪-2-羧酸(200mg)溶于無水THF(10ml)，之后加入N，N-二異丙基乙胺(0.15ml)和0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四曱基銀六氟磷酸鹽(307mg)并將反應混合物攪拌4小時。對溶劑進行減壓蒸發，再溶于DCM(50ml)中，然后用飽和NaHCO3水溶液(20ml)洗滌。有機層在相分離柱上分離，然后蒸發。通過色譜(3-10。/。MeOH:DCM)純化得到粗產物(231mg)，為泡沫狀物，然后將其溶于TFA/DCM(1:1，10ml)并攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物吸收在1MNaOH水溶液(30ml)中并用DCM(2x30ml)萃取。有機層在相分離柱上分離，然后蒸發。通過色譜途徑Cl(5-25。/。MeOH:DCM)純化得到標題化合物(100mg)，為白色泡沫狀物。LCMSM/z(+)386(M+lf)。畫R(400.132MHz，CDC13)1.00(m,6H),2.08(m,2H),2.66(m,3H),2.77(d，1H),2.95(d，1H),3.70(m，11H),6.98(d,1H),7.82(dd，1H),8.42(d,1H)。利用相似的2-步操作，由各自的(2i0-l-(叔丁氧羰基)-4-烷基哌嗪-2-羧酸和相應的芳基哌嗪出發來制備其他化合物(見表)。(若所使用的芳基哌嗪為鹽，則使用額外當量的N,N-二異丙基乙胺來保持反應為堿性)。5-氯-2-哌。秦-1-基-1//-苯并咪唑三氟乙酸鹽如稍后所述通過途徑A2的變化形式來制備，也將其用于制備這些中間體。(2i)-l-(叔丁氧絲)-4-異丙基哌溱-2-羧酸向(2^)-1-(叔丁氧羰基)哌嗓-2-羧酸(4.5g)和Na2C03(8.32g)中加入無水EtOH(135ml)和異丙基碘(2.16ml),將混合物在氬氣下加熱回流18小時。然后減壓除去溶劑，加入5。/。MeOH/DCM(50ml)，將混合物在塞好的燒瓶中攪拌1小時，過濾并用DCM(2xl0ml)洗滌。將濾液直接加載于120g硅膠的Redisep⑧柱并用10-70%MeOH/DCM純化。蒸發后分離出產物，為白色泡沫狀物(4.50g)，其不經進一步純化而使用。薩R(400.132固z，DMSO)0.95(m，6H)，1.40(2xs，9H)，2.30(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(t,1H),3.12(t,1H),3.70(m，1H),4.48(d,1H),12.60(br.s,1H)。(2/)-1-(叔丁氧絲)-4-乙基哌溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌。秦J-羧酸(1406g)得到標題化合物，為白色泡沫狀物(1.00g),其不經進一步純化而使用。丄H麗R(400.132MHz,DMSO)0.95(3H,t),1.35+1.42(2xs，幾何異構，9H),1.81(m,1H),2.03(m,1H),2.29(m，2H),2.78(m，1H)，3.02+3.16(2xt，幾何異構，1H)，3.28(m，1H)，3.63(明顯的d,1H)，4.35+4.42(2x明顯的s,幾何異構，1H)，13.00(br.s，1H)(2/)-1-(叔丁氧皿)-4-曱基艱溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(0.46g)得到標題化合物，為白色泡沫狀物(1.00g),其不經進一步純化而使用。LCMSM/z(-)243.32(M-H-)。'H-麗R(DMSO-^):1.43(9H,2xs),1.83(1H，dt)，2.07(1H,m),2.16(3H,s),2.70(1H,t),3.01(1H,t),3.16(2H,模糊)，3.65(1H，d),4.41(1H，d)。(2W)-l-(叔丁氧羰基)哌喚-2-羧酸購于EnnovaMedChemGroupInc.,NewJersey,USA。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(2/)-l-(叔丁IUl^)-4-(丙-2-烯-l-基)哌溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌。秦-2-羧酸(0.92g)得到標題化合物，為白色泡沫狀物(1.08g),其不經進一步純化而使用。LCMSM/z(-)269,38(M-H陽)。'H-NMR(DMSO-4):1.34,1.38(9H，2xs),1.83(1H,dt),1.97(1H,m),2.71(1H,brt),2.88(2H，m)，3.05，3.22,3.31(2H，旋轉異構體，模糊)，3.62(1H，d),4.28(1H,brd)，5.11(1H,dd),5.17(1H，dd),5.73(1H,m)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(2及)-l-(叔丁氧絲)-4-(2-曱基丙-2-烯-l-基)派溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌。秦-2-羧酸(0.92g)得到標題化合物，為灰色泡沫狀物(0.91g),其不經進一步純化而使用。LCMSMz(畫)283.39(M-H-)。!H-畫R(DMSO-4):1.38,1.42(9H,2xs)，1.66(3H，s)，1.95(2H,m)，2.72(2H,m)，2.93(1H，dd),3.03(1H,dt),3.2(模糊)，3.67(1H，d),4.43(1H,d),4.85(2H,d)。以下的芳基哌。秦中間體不是市售的，其通過途徑D的變化形式來合5-氯-2-哌溱-l-基-lH-苯并咪唑三氟乙酸鹽將TFA(2ml)加入4-(5-氯-1//-苯并咪唑-2-基)哌。秦-1-羧酸叔丁酉旨(72mg)的DCM(2ml)溶液中并將反應混合物攪拌lh。對溶劑進行高真空蒸發，歷時lh,得到標題化合物，為膠狀物，其不經進一步分析而使用。LCMSM/z(+)237，239(M+H^。4-(5-氯-l仏苯并咪唑-2-基)哌"秦-l-羧酸叔丁酯向2，5-二氯-1//-苯并咪唑(100mg,Synth.Commun,1998,2&9，1703-12)和Boc-哌。秦(150mg)中加入無水EtOH(5ml)，然后加入三乙胺(0.112ml)并將反應混合物在微波中于150。C加熱lh。然后將反應混合物在170。C再加熱2.5h。然后真空蒸發溶劑，殘余物通過柱色譜(30-100。/。EtOAC:己烷)來純化，得到標題化合物(72mg),為無色油狀物。LCMSM/z(+)337，339(M+H^)。工H畫R(400.132固z，CDC13)1.48(s,9H)，3.52(brs，8H)，7.02(d,1H),7.18(d，1H)，7.27(s,1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>途徑Cl之后進行脫保護(見下文)(2R，S)-l-(3，4-二氯苯基)-4-(哌溱-2-基M)哌溱將(2R,S)-2《4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-l-基]羰基"底嗪-l,4-二羧酸二叔丁酯(300mg)的二氯曱烷(10ml)溶液在室溫攪拌。加入4MHC1的二。惡烷(5ml)溶液，并將混合物攪拌過夜。對混合物進行減壓濃縮，將殘余物溶于曱醇并用SCX-2柱過濾，用曱醇洗脫然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫。對堿性餾分進行減壓濃縮。得到標題化合物，為白色膠狀物(190mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>iH畫R(400.132固z，DMSO)2.39-2,49(m,2H)，2.54-2.71(m,3H),2.76-2.88(m，2H),3.49-3.76(m,5H),3.10-3.38(m，5H)，6.96(dd,1H)，7.16(d，1H),7.41(d,1H)。使用以下操作來制備2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯，其用于制備上述分子。(2R，S)-2-([4-(3，4-二氯苯基)p底溱-l-基絲〉哌溱陽l，4國二羧酸二叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將l-(3,4-二氯笨基)哌嗪(3.0g)、1,4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(來自ArchCorporation(EnnovaMedChemGroup,Inc.),4.3g)和7V'jV-二異丙基乙胺(4.5ml)的iV,TV-二曱基曱酰胺(200ml)溶液于室溫攪拌。加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-iV，iV,7V，,7V'-四曱基銀六氟磷酸鹽(5.4g)，將混合物攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，干燥(MgS04),過濾并減壓濃縮。殘余物通過在乙酸乙酯(120ml)中重結晶來純化。得到2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯，為白色固體(5.37g)。LCMSM/z(+)542.85(M+tf)。通過以下操作來制備(2"-4-環丙基-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其用于制備(3i)-l-環丙基-3-([4-(3,4-二氯苯基)哌咦-1-基]羰基}哌。秦。(2及)-4-環丙基-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌溱-1-基絲}哌溱-1-羧酸叔丁酯使用途徑Al和(27)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(195mg),在SK)2上進行色鐠純化(用0-20。/。MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到標題中間體(55mg)。LCMSM/z(+)483.36(M+tf)。工HNMR(399.902固z,DMSO):0.19(1H，m),0.32(1H,m),0.41(2H,m)，1.37(9H，m),1.66(1H,m),2.56(1H,m)，2.82(1H，m),3.04(1H，m),3.21(4H,m),3.45(1H,m),3.59(6H,m),4.76(1H,m)，6.92(1H,m)，7.10(1H，m),7.38(1H,d)。就例如途徑A而言得到中間體的單-脫保護途徑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(2及)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌溱-1-基絲}哌溱-1-羧酸叔丁酯在氬氣下于水浴溫度向(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌。秦—1,4-二羧酸二叔丁酯和2,6-二曱基吡咬的二氯曱烷溶液中加入TBDMSOTf(共加入0.4mL),接下來反應混合物通過tlc和lc-ms來監測,直到完全。移開冰浴，反應混合物在環境溫度用飽和氯化銨水溶液來淬滅。混合物在水和二氯曱烷之間分配，有機層用鹽水洗滌，然后減壓濃縮。將殘余物溶于THF并冷卻至水浴溫度。加入水(0.5mL)，之后滴加TBAF(1M的THF溶液)。將混合物再溫熱至環境溫度并在二氯曱烷和水之間分配。對有機相進行干燥(MgS04)，過濾并濃縮。殘余物(647mg)通過IscoCompanion(40g柱)硅膠色語(用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫)來純化，得到標題中間體(204mg)。還分離到更多量的不純化合物(48mg)。LCMSM/z(+)沒有觀察到分子離子。4畫R(399.902固z,DMSO):1.40(9H,s),2.51(1H，m)，2.91(2H,m),3.09(1H,m)，3.28(5H，m)，3.62(5H，m),4.71(1H，m),6.91(1H,m)，7.11(1H,s),7.37(1H,m)(l個H是才莫糊的)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(21)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌溱-1-基]絲}哌#~1，4-二羧酸二叔丁酯從(2R)-哌。秦-2-羧酸(500mg)經由二-t-BOC衍生物利用針對外消旋物質的途徑Cl來制備(27)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)旅。秦-1-基]羰基}哌嗪-1,4畫二羧酸二叔丁酉旨(參見就實施例32所描述的前體)，其用于制備(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基}哌。秦-1-羧酸叔丁酯。得到標題中間體(499mg)。iH畫R(400.132固z，DMSO):1.36(19H,m),2.97(5H，m)，3.67(7H,m)，4.07(1H，m),4.88(1H，m)，6.98(1H,m),7,23(1H,s)，7.43(1H,d)。LCMSM/z(+)沒有觀察到分子離子。(2R)-哌漆-2-羧酸得自3bMedicalSystemsInc。通過以下操作(從途徑A2出發)來制備l-[(l-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪，其用于制備l-[(l-乙基哌啶-3-基)曱基]-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>l-[(l-乙基哌咬-3-基)羰基-4-[3-(三氟甲基)苯基派溱將l-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪鹽酸鹽(600mg)于WiV-二曱基曱酰胺(1Oml)中的混合物在室溫攪拌。加入碳酸鉀(800mg)，隨后加入溴乙烷(158mg),將混合物攪拌過夜。混合物用垂熔漏斗(sinter)過濾然后用SCX-2柱過濾，用曱醇洗滌然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫。對堿性餾分進行減壓濃縮。得到l-[(l-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌。秦，為無色油狀物(420mg)LCMSM/z(+)369.91(M+Pf)。4畫R(400.132MHz,CDC13)1.09(t,3H)，1.47-1.86(m，4H),1.92(dt,1H),2.17(t,1H),2.45(六重峰，2H),2.83(tt,1H),2.92-2.99(m，2H)，3.21(bs,4H),3.74(d，4H)，7.04-7.08(m，1H),7.10-7,15(m，2H)，7.37(t，1H)。l-(哌咬-3-基M)-4-[3-(三氟甲基)苯基哌溱鹽酸鹽將3-((4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪-l-基)羰基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.5g)的二氯曱烷(10ml)溶液在室溫攪拌。加入4MHC1的二碌、烷(20ml)溶液并將混合物攪拌30分鐘。對混合物進行過濾并用二氯曱烷洗滌然后用乙醚洗滌。得到l-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪鹽酸鹽，為白色固體(1.3g)。LCMSM/z(+)341.97(M+H+)。3-({4-[3-(三氟曱基)苯基尸底溱-1-基})哌吱-1-羧酸叔丁酯將l-(3，4-二氯苯基)哌漆(lg)(來自AldrichChemicalCompany,Inc.)、l-(叔丁氧羰基)旅咬-3-羧酸(909mg)(來自AldrichChemicalCompany,Inc.)和AUV-二異丙基乙胺(1.38ml)的iV,-二曱基曱酰胺(25ml)溶液于室溫攪拌。加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-A/;iV，iV，，iV，-四曱基纟尿六氟磷酸鹽(1.66g),將混合物攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水洗滌三次然后用鹽水洗滌一次，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮。殘余物通過在IscoTMCompanion(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)上的硅膠色i普來純化。得到3-({4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淡黃色油狀物(1.74g)。LCMSM/z(+)385.73(M-/-Sw+lT)。途徑D(3R，S)-l-((l-[2-苯基乙基}哌咬-3-基甲基)-4-(2-會啉基)艱喚將l-U(3尺5)-l-苯乙基哌啶-3-基]曱基)哌喚(60mg)、2-氯喹啉(38mg)、曱醇(5ml)和濃鹽酸(用玻璃吸管添加5滴)密封于微波容器中并用微波于200°C處理60分鐘。真空除去溶劑，殘余物在飽和碳酸氬鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(2x35ml)之間分配。對合并的有機萃取液進行真空濃縮，然后吸附于硅膠上，通過色語(用0-7.5%曱醇/二氯曱烷洗脫)來純化。得到標題化合物，為白色固體(9mg)。LCMSM/z(+)415.34(M+H^)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>&畫R(400.132MHz，DMSO)1.9(m,5H),2.4-3.4(m,14H)，3.7(m:4H),7.2(m,7H)，7.5(m,2H),7.7(d，1H),8.0(d,1H)。利用類似的操作，由相應的l-(哌啶-3-基曱基)哌。秦出發來制備其他化合物(見上文實施例列表)。例如，利用以下操作來制備1-{[(3六)-1-({2-苯基}乙基哌啶-3_基]曱基}哌嗪，其用于通過途徑D來制備上述分子的(3R)-對映體。1-{[(3/)-1-({2-苯基}乙基)哌咬-3-基曱基}哌溱在氬氣氣氛下將水(5ml)、10。/。鈀/碳(900mg)和乙醇(50ml)加到4-{[(3/)-1-(2_苯基)乙基哌啶J-基]曱基}哌。秦-1-羧酸苯曱酯(MOmg)中。將混合物在充滿氫氣的氣嚢中攪拌過夜。用硅藻土過濾除去催化劑，對濾液進行真空濃縮，然后與曱苯共沸一次，得到標題中間體，為黃色油狀物(650mg)。'H-NMR(400.132MHz，DMSO-《)1.4(5H,m),2.0-4.0(18H,m),7.2(5H，m)。4-{[(3及)-1-(2-苯基)乙基哌咬-3-基]曱基}哌溱-1-羧酸苯曱酯將4-[(3W)-哌啶-3-基曱基]哌。秦-l-羧酸苯曱酯二鹽酸鹽(1.5g)混懸于THF(45ml)中并在室溫攪拌。加入二異丙基乙胺(3.3ml)，隨后加入苯乙醛(0.9ml)和硫酸鎂(300mg)。20分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氬化鈉(1.6g)并繼續攪拌過夜。過濾除去無機殘余物，使濾液吸附于硅膠上，通過色譜來純化(用0-7%曱醇/二氯曱烷洗脫)。得到標題中間體，為淺黃色膠狀物(960mg)。LCMSM/z(+)422.02(M+HT)。'H-麗R(400.132MHz，DMS0-4)1.1(1H，m),2.3(7H,m),2.5-3.5(11H,m),5.05(2H,s),7.3(IOH，m)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>4-[(3if)-哌咬-3-基甲基l旅溱-l-羧酸苯曱酯將4-{[(35>1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基]曱基}哌嗪-1-羧酸苯曱酯(4.46§)在三氟乙酸(20ml)和二氯曱烷(200ml)的混合物中于室溫攪拌兩小時。對反應混合物進行真空濃縮，得到的油在乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸氬鈉水溶液(500ml)之間分配。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到標題化合物(3.6g)。4-{[(35>1-(叔丁氧絲)哌咬-3-基]曱基}哌溱-1-羧酸苯曱酯將(3i)-3-(羥曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.31g)和戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martinperiodinane)(5.0g)在二氯曱烷(30ml)中于室溫攪拌2小時。加入2N氫氧化鈉水溶液(100ml)，將混合物攪拌10分鐘。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，然后過濾。將此(3i)-3-曱酰基派咬-l-羧酸叔丁酯的溶液加到哌。秦-l-羧酸苯曱酯(2.36g)的二氯曱烷(70ml)溶液中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.67g),將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)。分離二氯曱烷層，用石克酸4^干燥，過濾，然后真空濃縮，得到標題化合物(4.46g)。LCMSM/z(+)418.33(M+H")。在上述操作中使用的(3/)-3-(羥甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯是市售的，購于ArchChemicalCorporation,NewJersey。利用以下操作來制備1-{[(3"-1-環丙基哌啶-3-基]曱基}哌"秦，其在途徑D中使用。1-{[(3巧-1-環丙基哌咬-3-基曱基}哌溱將4-([pR)-l-環丙基哌啶-3-基]曱基)哌。秦-l-羧酸苯曱酯(45mg)溶于乙醇(6ml)。加入10。/。把/碳(Degussa)(72mg)，將混合物在氫氣氣氛下于室溫攪拌60小時。加入更多量的催化劑(60mg)，將混合物在氫氣氣氛下于室溫攪拌40小時。反應混合物用硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌，對濾液進行真空濃縮，得到標題化合物，為白色固體(27.5mg)。LCMSM/z(+)224.41(M+H")。iH-畫R(400.132MHz,CDC13)0.45(4H，m)，0.9(1個H是才莫糊的，m):1.45-1.58(2H，m),1,68(1H，m),1.74-1.85(3H，m),2.07-2.55(10H，m)，2.89(2H,m),2.99(1H,d)，3.09(1H,d)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>4-([(3R)-l-環丙基哌咬-3-基曱基}哌溱-1-羧酸苯曱酯將4-[(3i)-哌啶-3-基曱基]哌嗪-l-羧酸苯曱酯二鹽酸鹽(389mg)溶于MeOH(5ml)并在氬氣下加入二異丙基乙胺(0.52ml)。加入新干燥的3A分子篩(413mg)，隨后依序加入冰醋酸(0.2ml)、l-乙氧基-l-三曱硅氧基環丙烷(1.2ml)和1M氰基硼氬化鈉的THF(4.5ml)溶液。將混合物于81。C加熱2小時，使其冷卻，用硅藻土過濾，用1:1MeOH-THF(10ml)洗滌，然后蒸發。殘余物在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液之間分配，有機萃取液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，然后蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜來純化(用梯度為0-10。/。的MeOH的二氯曱烷溶液洗脫)，得到標題化合物，為白色固體(222mg，62%)。LCMSM/z(+)358.41(M+f)。'H-畫R(400.132MHz,CDC13)0.46(4H,m),0.9-1.1(1個H是模糊的m)，1.5-1.7(4H,m)，1.7-1.8(3H,m),2.14(2H，d),2.23-2.43(4H,m),3.02(1H,d)，3.12(1H，d),3.50(4H,m),5.13(2H，s),7.28-7.38(5H，m)。(3及)-3-U4-(4-氟苯基)哌溱-l-基]織卜l-異丙基p底溱向攪拌的(2i)-1-(叔丁氧羰基)-4-異丙基哌。秦-2-羧酸(0.078g,0.29mmo1，通過NMR確定強度為500/。)、l-(4-氟苯基)-哌"秦(0.031g,0.174mmo1)、HOBT(0.024g，0.174mmol)和DIPEA(0.091ml，0.52mmol)的DMF(2ml)溶液中加入EDCI(0.033g，0.174mmo1),將反應混合物在室溫攪拌過周末。然后真空除去溶劑，殘余物在DCM/水之間分配，用DCM萃取兩次，有機層流經相分離柱，然后減壓濃縮，得到無色膠狀物。然后其通過制備性HPLC(堿性，高通量機器)來純化，得到白色固體。然后將其溶于DCM(2ml)，加入TFA(2ml)，將反應混合物在室溫攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，得到棕色膠狀物。其在DCM和2MNaOH之間分配，用DCM萃取兩次，合并的有機層流經相分離柱，然后真空濃縮，得到標題化合物，為黃色膠狀物(Umg，0.(B6mmo1,2步的得率為12%)。LCMSM/z(+)335.44(M+tf)。利用類似的2-步操作，由相應的市售芳基哌溱出發來制備其他化合途徑C1儀器GilsonPrep(200ml頭部(head))柱Merck50mm20jimChiralpakAD-NoAD00SCAl003Packed28-08-03洗脫劑MeCN/MeOH90/10流速60ml/min波長250,225nm樣品濃度1lmg/ml(流動相)注射體積12ml(134mg)壓力28bar運4亍時間30min實施例90的手性分離手性AD柱(使用10%曱醇的乙腈溶液)如其他N-烷基-哌。秦酰胺(見表)那樣，利用類似的2-步操作，由各自的l-(叔丁氧羰基)-4-烷基-哌。秦-2-羧酸和l-(3,4-二氯苯基)哌。秦來制備實施例87和90。l-(叔丁氧^)-4-叔丁基哌溱-2-羧酸如在發明人公開的專利申請WO-2006/067401中所述，由l-(叔丁氧羰基)_4_叔丁基哌。秦來合成標題化合物。在其中也描述了3個步驟中最后一步由市售l-千基哌。秦進行的制備。1-(叔丁氧)-4-(2-曱基丁烷-2-基)旅溱-2-羧酸以與在發明人公開的專利申請WO-2006/067401中針對上述化合物所描述的方法類似的方法，由l-(叔丁氧羰基)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌"秦來合成標題化合物。l-(叔丁氧羰基)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌。秦的制備參見/MWCAem.,2004.47(11),2超H實施例944隱((3/)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌#"1-基絲}艱溱-1-基)-1-吡咬-2-基環己醇將流出較快的異構體即(270-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基》-4-(4-羥基-4-吡啶-2-基環己基)哌。秦-l-羧酸叔丁酯(45mg)溶于二氯曱烷(6ml)。加入三氟乙酸(lml)，將溶液在室溫攪拌2小時，然后使其靜置過周末。混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和二氯曱烷(2x1OOml)之間分配，對合并的有機層進行真空濃縮，然后吸附在硅膠上，通過色語來純化(用0-15%曱醇/二氯曱烷洗脫)。得到一種異構體即4-((3i)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-l-吡啶-2-基環己醇，為淡棕色固體(31%,85%)。LCMSM/z(+)517.83(似+H^。^畫R(400.132顧z，DMSOd6)1.4(m，2H),1.6(m，2H),1.8(m，4H),2.2(m，1H)，2.35(t,2H)，2.7(m，2H),2.9(t，2H),3.2(m，6H)，3.6(m，4H),4.95(s,1H)，6.9(d,1H),7.1(s,1H),7.2(m,1H)，7.4(d,1H),7.6(d,1H)，7.75t，1H),8.5(d,1H)。用于合成實施例94的4-羥基-4-吡啶-2-基環己酮的制備參見WO2004050024(Incyte)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>中間體31(2及)-2-n4-(3,4-二氯苯基)P底喚-l-基l羰基卜4-(4-羥基-4-吡咬-2-基環己基)哌"秦-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將(2i)-厶{[4-(3,4-二氯苯基)哌溱-1-基]羰基}哌。秦-1-羧酸叔丁酯(278mg)溶于THF(25ml)并在室溫攪拌。加入DIPEA(0.32ml),隨后加入4-羥基-4-吡咬-2-基環己酮(120mg)和硫酸鎂(30mg)。45分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(266mg)并繼續攪拌過夜。加入曱醇(10ml)，將混合物吸附在硅膠上，通過色鐠來純化(用0-10%曱醇/二氯曱烷洗脫)。得到流出較快的異構體即(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基}-4-(4-羥基-4-他啶-2-基環己基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(為無色玻璃狀物(PH16781-089-01,50mg,13%))和流出較慢的異構體(也為無色玻璃狀物(PH16781-089-02，80mg，21%))。對于PHI6781-089-01:LCMSM/z(+)617.82(M+f)。4畫R(400.132顧z，DMSOd6)1.3(s,9H),1.8(m,8H)，2.2-3.7(m,16H),4.8(m,1H)，6.9(d，1H)，7.1(s，1H),7.25(m,1H)，7.4(d，1H),7.5(d,1H)，7.8(m，1H),8.5(m,1H)。4-羥基-4-p比咬-2-基Sf、己酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將8-吡啶-2-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(1.44g)溶于四氫呋喃(25ml)。加入2M鹽酸(25ml),并將溶液在室溫攪拌過夜。真空除去THF,用2M氫氧化鈉水溶液使剩余的溶液變為堿性，然后用二氯曱烷(2xl00ml)分配。對合并的有機層進行干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮，得到4-羥基-4-吡啶-2-基環己酮，為灰白色固體(1.07g，92%)。LCMSM/z(+)192.04(M+H^。4畫R(400.132固z，DMSOd6)1.9(m，2H),2.15(m,2H),2.3(m:2H)，2.7(m,2H)，5.6(s，1H)，7.25(m，1H),7.8(m，2H)，8.5(d，1H)。8-吡咬-2-基-l,4-二氧雜螺4.51脊烷-8-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，8.8ml)和無水乙醚(20ml)在氬氣下于-78。C撹拌，歷時10分鐘滴加2-溴吡。定(1.22ml)的無水乙醚(20ml)溶液。將得到的深紅色溶液攪拌10分鐘，然后歷時10分鐘滴加環己二酮單亞乙基縮酮(cyclohexanedionemonoethyleneketal)(2g)的四氫p夫喃(20ml)溶液。將得到的綠色混懸液在-78。C保持1小時，然后升溫至-20。C,再攪拌1小時,之后形成黃色溶液。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(60ml)淬滅，然后分離各層。水層用二氯曱烷(2x80ml)分配，對合并的有機層進行干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮，得到黃色油狀物。將其吸附在硅膠上，通過色譜來純化(用0-100%乙酸乙酉旨/異己烷洗脫)，得到8-吡啶-2-基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇，為淺黃色固體(1.45g，48%)。LCMSM/z(+)236.04(M+HT)。4畫R(400.132顧z,DMSOd6)1.55(d,4H),1.9(m,2H),2.2(m,2H)，3.85(s,4H),5.05(s,1H)，7.2(m,1H),7.65(d，1H),7.75(t，1H)，8.45(d1H)。本發明的具體化合物為1-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪1-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(三氟曱基)苯基]哌嗪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪4-{4-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-曱基嘧啶l-(5-氯吡啶-2-基)-4-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]哌噢1-[(1-環丙基哌啶-3-基)曱基]4-(3,4-二氯苯基)哌嗪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)曱基]-4-(3,5-二氯苯基)哌漆1-[(1-環丙基哌啶-3-基)曱基]-4-吡啶-4-基哌嗪1-[(1-環丙基哌啶-3-基)曱基]-4-[4-(三氟甲基)笨基]哌嗪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)曱基]-4-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪1-(5-氯吡啶-2_基)-4-[(1-環丙基哌啶-3-基)曱基]哌溱1_(4-叔丁基苯基)-4-[(1-環丙基哌啶-3-基)曱基]旅。秦1-[(1-環丙基哌啶-3-基)曱基]-4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌嗪(3"-1-異丙基-3-({4-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3"-3-{[4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌溱(37)-3-{[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3W)-3-{[4-(3,4-二曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3"-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌唪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3i)-3-{[4-(5-氯吡啶-2_基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌。秦2_(4-{[(ZR)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基M-(三氟曱基)嘧啶(3i)-3-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌。秦(3A)-3-{[4_(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪2-(4_{[(2/)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌。秦-1-基)喹啉(37)-1-異丙基-3-({4-[4-(三氟曱基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3i)-3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(37)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-曱基哌嗪(370-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-乙基哌嗪(3iO-3-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(37)-3-{[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2巧-基]羰基}-1-異丙基哌嗪2-(4-{[(2"-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1//-苯并咪唑5-氯_2_(4_{[(27)_4_異丙基哌。秦_2_基]羰基}哌唪_1_基)_1//_苯并咪唑(2R，S)-l-(3A二氯苯基)-4-(哌嗪J-基羰基)哌溱(3/)-1-環丙基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(2R)-l-(3，4-二氯苯基)-4-[哌嗪-2-基羰基]哌嗪2-(4-{[(2/0-4_乙基哌。秦-2-基]羰基}旅"秦-1-基)-1，3-苯并噻唑(m,s)-i-[(i-乙基哌啶-:3-基)曱基;H-[:3-(三氟曱基)苯基]哌嗪(3尺，8)-1-芐基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3R,S)-3-([4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基]羰基H-異丙基哌嗪(1)-1-(環丙基曱基)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(37)-1-環己基-3-{[4-(3,4_二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3"-1-環戊基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪2-[3-((3"-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)丙基]-5-氟嘧咬(3/)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(四氫呋喃-3-基曱基)哌嗪(3"-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪(37)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪(3/)-3-{[4_(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(1-乙基丙基)哌嗪(3/)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(1-曱基丁基)哌嗪(3R,S)-l-((l-p-苯基]乙基》哌啶-3-基曱基)4-0喹啉基)哌嗪(311)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)-4-(2-喹啉基)哌嗪(311)-4-(6-溴喹唑啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌溱(311)-4-(6-溴喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌嗪(311)-4-(3-曱基喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌嗪(311)-4-(8-氯喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌。秦(3R)-4-(喹喔啉-2-基)-l-((1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌嗪(3R)-4-(3-甲基喹喔啉-2-基)-l-((l-[2-苯基]乙基)哌啶-3-基甲基)哌嗪(3RM-(l,8-萘啶-2-基)-l-((l-[2-苯基]乙基)哌啶-3-基曱基)哌嗓(3R)-1-({1-環丙基}哌啶-3-基曱基)-4-(2-喹啉基)哌溱(3i)-3-{[4_(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基H-異丙基哌嗪(3i)-l-異丙基-3-{[4-(3-曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3"-3-{[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(37)-1-異丙基-3-{[4-(4-曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3"-1-異丙基-3-({4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3力-3-({4-[4-(苯曱氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-1-異丙基哌嗪(3^)-3-{[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3巧-3-({4-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-1-異丙基哌(3i)-3-[(4-聯苯-4-基哌嗪-1-基)羰基]-1-異丙基哌嗪(31-異丙基-3-({4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3"-3-{[4-(5-溴他啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3A)-3-{[4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3i)-1-異丙基-3-[(4-苯基哌。秦-1-基)羰基]哌。秦(3A)-3-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基旅。秦(37)-3-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3"-1-異丙基-3-[(4-吡啶-2-基哌。秦-1-基)羰基]哌。秦2-(4-{[(2i)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)苯曱腈(3i)-1-異丙基-3-{[4-(2-曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3i)-1-異丙基-3-({4-[2-(甲基硫基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌溱(3i)-3-{[4-(2，3-二曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-{[(2"-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)嘧啶(3"-1-異丙基-3-[(4-{3-[3-(三氟曱基)苯基]-1，2,4-噁二唑-5-基}哌啶-l-基)羰基]哌。秦(3/)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-烯-1-基)哌嗪(3/)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(2-曱基丙-2-烯-l-基)哌嗪(37)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(3i)-3-{[4-(3-氯苯基)-2_甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3"-3-{[4-(3-苯基-1,2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(異丙基)哌嗪(37,35>3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-叔丁基哌。秦(3i)-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌漆-1-基]羰基}-1-叔丁基哌嗪[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-((27，25>4-叔丁基哌。秦-2-基)曱酮-[(2R)-4-叔丁基哌嗪-2-基]曱酮[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基]-[(2S)-4-叔丁基哌"秦-2-基]曱酮[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基]-[(2i，25)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌溱-2-基]曱酮-[(2S)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌嗪-2-基]曱酮-[(2R)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌嗪-:基]甲酮-((2i，25)-4-叔丁基哌嗪-2-基)曱酮4畫((3W)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-吡啶-2-基環己醇具體的中間體為2-{4-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}吡噪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3,5-二氯苯基)派噪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-吡啶-2-基哌嗪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-吡啶-4-基哌嗪4-{4-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}苯曱腈4-{4-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-曱基喹啉1_(4-叔丁基苯基)-4-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪l-[(l-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌嗪1-[(1-環丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(曱磺酰基)苯基]哌嗪(3i)-3-{[4_(3，4-二曱氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基旅溱(3i)-3-{[4-(5-乙氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3/)-4-叔丁氧羰基-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-烯-l-基)哌溱(3i)-4-叔丁氧羰基-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(2-曱基丙-2-烯-1-基)哌。秦(2"-4-(環丙基曱基)_2-{[4_(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌溱-1-羧酸叔丁酯(2i)4-環己基-2-{[4-(3,4_二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌。秦-1-羧酸叔丁酯(2i)-4-環戊基-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌口秦-1-基]羰基}哌喚-1-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-[3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]哌溱-l-羧酸叔丁酯(2/)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(四氫呋喃-3-基曱基)哌溱-l-羧酸叔丁酯(2i)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4,4，4-三氟丁基)哌嗪-1-羧酸^k丁酯(27)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(3,3，3-三氟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基H1R,S)-4-(1-曱基丁基)哌。秦-l-羧酸叔丁酯(2i)-2-{[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)哌。秦-1-基]羰基}-4-乙基哌,-1-羧酸叔丁酯(2/0-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(丙-2-炔-1-基)哌溱-1-羧酸叔丁酯(2尺2，-未指定)-2-{[4-(3-氯苯基)-2，-曱基哌嗪-1-基]羰基}-4-異丙基哌。秦-l-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}-4-異丙基哌。秦-l-羧酸叔丁酯(2凡25>2-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2凡25)-2-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-羰基]-4-叔丁基哌嗪-l-羧S臾叔丁酯(2/，25>2-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2i,25)-2-[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)哌嗪-l-羰基]-4-叔丁基-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基}-4-(4-羥基-4-吡啶-2-基環己基)哌。秦-1-羧酸叔丁酯藥物組合物該實施例用于說明而非旨在限制本申請所定義的本發明代表性藥物劑型(將活性成分稱為"化合物X")，用于在人類中進行治療或預防:實施例A<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>迎膠嚢劑mg/膠嚢化合物X.10乳糖Ph.Eur488.5硬脂酸鎂1.5注射劑I(50mg/ml)化合物X5.0%w/v1M氬氧化鈉溶液15.0%v/vO.IM鹽酸調節pH至7.6聚乙二醇4004.5%w/v注射用水至100%邊注射劑II(10mg/ml)化合物X1.0%w/v磷酸鈉BP3.60/。w/vO.IM氫氧化鈉溶液15.0%v/v注射用水至100%顯注射劑in(lmg/ml,緩沖至pH6)化合物X0.1%w/v;舞酸鈉BP2.26%w/v檸檬酸0.38%w/v聚乙二醇4003.5%w/v注射用水至100%<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>注釋:上述制劑中的化合物X可以包括本申請說明的化合物。上述制劑可以通過藥學領域熟知的常規操作來獲得。片劑(a)-(c)可以通過常規方法來包腸溶衣，例如提供醋酸鄰苯二曱酸纖維素的包衣。氣霧劑(h)-(k)可以與標準的、計量的氣霧劑給藥器結合^f吏用，助懸劑去水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其它助懸劑替代，所述其它助懸劑例如為去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸。權利要求1.式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物P-W-C(＝X)-Q(I)其中P為具有至多20個環原子的單環或二環C5-10芳基或雜芳基，每個所述單環或二環C5-10芳基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、羧基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；并且其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，以及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3個上面針對P列出的其他取代基取代；W為6-或7-元脂肪族環，所述脂肪族環包含環原子Y1和Y2并分別通過Y1和Y2與基團P和C(＝X)相連，Y1為N或C而Y2為N，且其中(i)若Y1和Y2都為N，則W任選在任何環碳原子上被獨立選自C1-4烷基、＝O和鹵素的基團取代，及(ii)若Y1為C且Y2為N，則Y1任選被羥基、C1-4烷基或鹵素取代；和/或所述脂肪族環可任選含有鄰近Y1的羥基取代基，以及在任何環碳原子上具有獨立選自C1-4烷基、＝O和鹵素的取代基，以及所述脂肪族環還可包含一個鄰近Y1的碳-碳雙鍵；X為O或兩個氫原子，每個所述氫原子通過單鍵與-C(＝X)-上的碳原子相連；以及若Y2為碳，則-C(＝X)-也可代表-O-、-S-或-NR-，其中R代表氫或C1-4烷基；Q為含有一個氮原子和其它任選的環成員即N、O或S原子或SO或SO2基團的4-7元脂肪族環，且Q通過環碳原子與-C(＝X)-相連，所述脂肪族環在一個或多個氮原子上被以下基團取代:(i)C1-6烷基、C3-6環烷基或C1-4烯基，所述C1-6烷基、C3-6環烷基或C1-4烯基中的每個還可任選被以下基團取代:二氟甲基、三氟甲基、具有至多7個環原子且包含至多3個雜原子的單環(雜)脂肪族或(雜)芳族環，每個所述雜原子獨立選自N、O或S，且所述環任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2，以及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任選被一個或多個氟原取代；(ii)具有至多7個環原子且包含至多3個雜原子的單環(雜)脂肪族或(雜)芳族環，每個所述雜原子獨立選自N、O或S，且所述環任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2，及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任選被一個或多個氟原子取代；(iii)包含至多12個環原子的(雜)芳基-C1-4烷基，所述環原子中的至多3個可為獨立選自N、O和S的雜原子，所述(雜)芳基-C1-4烷基任選被至多3個選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3和NO2，及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或1-4烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3個以上列出的其他取代基取代；(iv)具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵并進一步任選被至多3個選自以下的取代基取代:羥基、CF3、C3-7環烷基或-NR1R2，其中R1和R2獨立選自氫或上面針對Q列出的任何環取代基；或所述脂肪族環(i)在一個或多個環碳原子上被鹵素、-CN或C1-4烷基單-或二-取代，所述C1-4烷基任選被羥基或-O-C1-4烷基取代，和/或(ii)在環碳原子上被C1-4烷基或被單個的螺環基團二取代，所述螺環基團具有至多7個環原子，其中之一任選為O、S或N，所述C1-4烷基或螺環基團任選被羥基或-O-C1-4烷基取代，和/或(iii)在環碳原子上被羥基和具有至多7個環原子的單環雜芳族環二取代，所述雜芳族環包含至多三個雜原子，每個所述雜原子獨立選自N、O或S；及條件是(i)若Q為哌啶、X為O且所述哌啶環的氮原子被環丙基取代，則P不為未取代的2-吡啶基、未取代的2-吡嗪基或取代的苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、與另一個環稠合的4-吡啶基或4-嘧啶基，其中在各種情形下取代基為單個的鄰甲氧基、三氟甲基或氰基取代基。2.權利要求l的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中P為單環或二環Cs-K)芳基或具有至多12個環原子的雜芳基，每個所述基團任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代卣素、d-4烷基、C3—6環烷基、C2-4烯基或C24炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-CM烷基、d-4烷硫基、羧基、羧基d-4烷基、-S02CH3、C,—4烷基氨基和N02;及其中Cw烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個或多個氟原子取代，及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個上面針對P列出的其他取代基取代。3.權利要求1的化合物，其中W為6-元脂肪族環。4.權利要求l的化合物，其中X為O或兩個氫原子，每個所述氫原子通過單鍵與-CtX)-上的碳原子相連。5.權利要求1的化合物，其中Q為含有1或2個氮原子的5-或6-元脂肪族環。6.上述權利要求中任一項所要求的化合物，其用于治療。7.上述權利要求中任一項所要求的化合物在制備用于治療趨化因子介導的疾病或病癥的藥物中的用途。8.制備上述權利要求中任一項所要求的化合物的方法，所述方法包括a)使式II化合物與式III化合物反應P-W-C(=X)-Q，+Q，，IIIII其中P、W和X如式I中所定義，Q，為針對Q所定義的4-7元脂肪族環但在環氮原子上未被取代，Q"包括針對Q在(i)、(ii)、(iii)或(iv)的任何一個中所定義的氮原子取代基，及其中Q，和Q"反應形成Q，如果使用了保護基，之后除去任何保護基；b)使式I化合物轉化成另一種式I化合物；c)使式IV化合物與式V化合物反應P畫WL-C(=X)-Q，"IVV其中P和W如以上在式I中所定義，L為離去基團，且Q"，為Q的任選受保護的形式，其包含羧S交基團或其衍生基團；d)使式vi化合物與式vn化合物反應P-LW-C(=X)-Q"，VIVII其中P、W和X如式I中所定義，L為離去基團，且Q，"如以上所定義，如果使用了保護基，之后除去任何保護基。9.式II中間體化合物P-W-C(=X)-Q，其中P、W、X和Q，如權利要求8中所定義。10.式VII中間體化合物W-C(=X)-Q，"其中W、X和Q"，如權利要求8中所定義。11.治療趨化因子介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的上述權利要求中任一項所要求的化合物給藥于人或動物。12.—種藥物組合物，其包含權利要求1-6中任一項所要求的式I化合全文摘要本發明披露下述式(I)化合物，其中P為任選取代的芳基或雜芳基；W為任選取代的6或7元脂肪族環，所述6或7元脂肪族環包括獨立選自氧和氮的環原子Y¹和Y²；X選自氧、氮和硫；L為任選的C_1-4連接基；以及Q為任選取代的4-7元脂肪族環，所述式(I)化合物用于治療趨化因子介導的疾病或病癥。文檔編號C07D407/06GK101384582SQ200680053211公開日2009年3月11日申請日期2006年12月18日優先權日2005年12月21日發明者彼得·W·肯尼,杰弗里·P·波伊澤,賈斯廷·F·鮑爾申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司