專利名稱：氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及芳香族酯類的合成方法，具體涉及氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法。氯代甲酸9-芴甲酯(簡稱Fmoc-Cl)是一種白色針狀晶體，熔點61.5 63'C， 結構式為Fmoc-Cl可直接用作多肽合成的氨基保護劑，與Boc保護劑的根本區別在于 采用了堿可脫除的Fmoc為a -氨基的保護基，在合成一些含有在酸性條件下不穩 定的氨基殘基多肽時,具有特別優越之處；Fmoc-Cl也可作為合成9一芴甲基疊氮 甲酸酯(Fmoc-N:,)和9一芴甲基琥珀酰亞胺碳酸酯(Fmoc-0Su)等氨基保護劑的中間 體。根據國內外發表的文獻資料，合成Fraoc-Cl是以9一芴甲醇和光氣(或雙光 氣、三光氣)為原料，在特定的溶劑中、低溫下一步反應而成。盡管采用光氣或 雙光氣合成Fmoc-Cl時一般無需使用催化劑，特別是采用光氣時反應一般僅需2 小時，但是光氣具有劇毒，在運輸、儲存、反應等過程中有相當的危險性，且不 易準確計量，雙光氣(沸點128°C)是一種有刺激性氣味的液體，在儲存、運輸 等方面雖然較光氣安全，但仍有較大的危險性。三光氣(也稱固體光氣)是一種 白色晶體，熔點78-8rC，沸點203-206°C，即使在沸騰時，也僅有少量分解而放 出光氣，因而在運輸、貯藏和使用過程中極為安全，僅需作為一般毒性物質處理。 采用三光氣合成Fmoc-Cl時，1摩爾的三光氣可與3摩爾的9一芴甲醇發生反應， 但需要借助催化劑的作用，反應方程式為背景技術<formula>formula see original document page 4</formula>文獻〔1)和(4〕中提到的四種合成方法均以光氣為原料，其中三種方法中 雖未采用催化劑，但所合成的產物經乙醚重結晶提純后，純度最高的僅為97. 3%; 另一種方法中則采用三苯基膦做催化劑，得到的產物純度為99.9%、收率為96.5 %。由于光氣劇毒、運輸和儲存不便等限制了該方法的使用。文獻(2〕以雙光氣為原料(同時也作為反應溶劑)，雙光氣與9一芴甲醇的 摩爾比為4: 1，在50 — 60。C下反應8小時，合成產物經石油醚(60 — 9(TC)重結 晶提純后，純度達到99.5%。文獻(3〕以三光氣為原料，以四氫呋喃為溶劑、吡啶為催化劑合成Fmoc-Cl， 反應后得到Fraoc-Cl的四氫呋喃溶液直接用于合成9一芴甲基疊氮甲酸酯 (Fmoc-N3) 、 9一芴甲基琥珀酰亞胺碳酸酯(Fmoc-0Su) 、 Fmoc甘氨酸等氨基保護劑。 吡啶具有特殊的臭味、且有毒，價格較貴。發明內容本發明的目的是提供一種采用價廉高效催化劑、易回收溶劑的以三光氣為原 料合成氯代甲酸9-芴甲酯的方法。本發明提供的氯代甲酸9-芴甲酯合成方法包括以下步驟(1) 在催化劑存在下，在有機溶劑中，將9-芴甲醇和三光氣在-10°C—5°C 下反應0.5 3小時，所述催化劑選自具有親核性的N,N — 二甲基甲酰胺、丙酮、 二異丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑，所述溶劑選自苯、 甲苯、環己垸、正己烷、正庚垸、環戊烷、二氯甲垸、三氯甲垸及其混合物；(2) 將溫度提高至20 50。C，反應1 5小時。反應產物Fmoc-Cl的化學性質活潑、不穩定，遇水分解，因此在反應中溶劑、 反應溫度、反應時間的選擇非常重要。上述合成方法中，反應溫度和反應時間分 兩段控制第一段在-10。C一5'C下反應，反應時間O. 5 3小時；第二段反應溫度 在20 5(TC之間，反應時間1 5小時。固體光氣(三光氣)使用安全、方便、計量準確，但必須選擇合適的催化劑， 才能在溫和反應條件下，實現髙收率。本發明選擇了具有親核性的N,N—二甲基甲酰胺、丙酮、二異丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑等作為催 化劑，達到很好的效果。溶劑的選擇也十分重要，價格應便宜、安全無毒，在保證反應順利進行的前提下， 還應方便回收、循環利用，有利于降低合成成本。本發明的合成方法中，9-芴甲醇在有機溶劑中的濃度是5 50%wt，較適宜的濃 度是5 30^wt。上述合成方法中，9-芴甲醇與固體光氣的摩爾比是1: 0.2 1.2，較適宜的比是 1: 0.3 0. 7。在上述合成方法中，9-芴甲醇與催化劑的摩爾比是1: 0. 1 1.5，較適宜的比是 1: 0. 25 0. 7。反應完成后，過濾、除去固體物，將含有大量Fmoc-Cl的濾液于0 — 5"C下冷卻結晶，過濾、干燥，得到氯代甲酸9-芴甲酯產品。過濾后的殘液進行常壓(或減壓)蒸餾，得到回收溶劑，重新用于合成反應。 本發明采用安全、高效、經濟的固體光氣作反應物，所提供的合成方法工藝簡單，安全方便，條件溫和，收率高，且所用的反應溶劑經簡單處理后能循環使用，易實現工業化生產。所合成的產物，無需精制，純度即可達98%以上。
圖l-6是氯代甲酸9-芴酯產品色譜圖。 具體實施方案下面用實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例絕非對本發明有任何限制。 本領域技術人員在本說明書的啟示下對本發明實施中所作的任何變動都將落在權利要 求書的范圍內。實施例1:在250ml三口瓶中加入7. 0克固體光氣、10克純度為99%的9-芴甲醇 和100ml甲苯和正己烷的混合液(質量比為5: 95)，于-5。C攪拌，加入1. 7克二乙胺， 反應2小時后，升溫至25—3(TC，攪拌2小時，過濾、除去固體物。將得到的濾液于 冰浴中冷卻3小時，使Fraoc-Cl充分結晶析出后，過濾、干燥，得到10. 52克純度98. 12 %的氯代甲酸9-芴甲酯產品(色譜圖見圖l),收率79.21%。實施例2:在250ml三口瓶中加入7.0克固體光氣、10克純度為99%的9-荷甲醇和100ral回收的甲苯和正己烷的混合液(質量比為5: 95，氣相色譜檢測、 調制)，于-5。C攪拌，加入1.7克二乙胺，反應2小時后，升溫至25 —30°C，攪 拌2小時，過濾、除去固體物。將得到濾液于冰浴中冷卻3小時，使Fmoc-Cl充分結晶析出后，過濾、干燥，得到10.40克純度98.05%的氯代甲酸9-芴甲酯產 品(色譜圖見圖2)，收率78.25%。實施例3:在250ml三口瓶中加入8.0克固體光氣、10克純度為99%的9_芴 甲醇和100rol甲苯和正己烷的混合液(質量比為5: 95)，于-5"下攪拌，加入2. 5 克二乙胺，反應2小時后，升溫至25 — 3(TC，攪拌2小時，過濾、除去固體物。 將得到濾液于冰浴中冷卻3小時，使Fmoc-Cl充分結晶析出后，過濾、干燥，得 到10.77克純度98. 47%的氯代甲酸9-芴甲酯產品(色譜圖見圖3)，收率81. 40 %。實施例4:在250ml三口瓶中加入8.0克固體光氣、10克純度為99%的9-芴 甲醇和100ml 二氯甲垸，于-l(TC下攪拌，加入3.0克二乙胺，反應2.5小時后， 升溫至25 — 3(TC，攪拌2小時，過濾、除去固體物。將得到濾液于冰浴中冷卻3 小時，使Fraoc-Cl充分結晶析出后，過濾、干燥，得到11. 16克純度98.01%的 氯代甲酸9-芴甲酯產品(色譜圖見圖4)，收率83.95%。實施例5:在250ml三口瓶中加入7. 5克固體光氣、10克純度為99%的9-芴 甲醇和100ml 二氯甲烷，于-l(TC攪拌，加入2.5克吡啶，反應3小時后，升溫至 25—3(TC，攪拌2小時，過濾、除去固體物。將得到濾液于冰浴中冷卻3小時， 使Fmoc-Cl充分結晶析出后，過濾、干燥，得到10.88克純度98. 35%的氯代甲 酸9-芴甲酯產品(色譜圖見圖5)，收率82.13°%。實施例6:在250ml三口瓶中加入7.5克固體光氣、10克純度為99%的9_ 芴甲醇和100ml 二氯甲烷，于-5。C攪拌，加入2.5克二乙胺，反應2小時后，升 溫至25 — 3(TC，攪拌2小時，過濾、除去固體物。將得到濾液于冰浴中冷卻3小 時，使Fmoc-Cl充分結晶析出后，過濾、干燥，得到10.68克純度98.45%的氯 代甲酸9-銜甲酯產品(色譜圖見圖6)，收率80.70%。參考文獻1. 程芳琴，楊鳳玲氯代甲酸9-芴酯的合成及應用.精細與專用化學品；2003 年第8期.P20 20。2. 周祖新，顧建生雙光氣法合成氯甲酸9-芴甲酯.精細石油化工.2004年 第1期.P37 39。3. 許艷杰，陳立功9-芴甲氧羰基氨基保護試劑的合成與分析精細化工 第21巻第5期P352 355。4 、 Takeda Mutsuhiko ;Mizukami Mas.amichi. Production of (9-Fluorenylmethyl) Chloroformate; JP02129151。
權利要求
1. 氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)在催化劑存在下，在有機溶劑中，將9-芴甲醇和三光氣在-10℃-5℃下反應0.5～3小時，所述催化劑選自具有親核性的N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二異丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑，所述溶劑選自苯、甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、環戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷及其混合物；(2)提高溫度至20～50℃，反應1～5小時。
2. 如權利要求1所述的方法，其中所述9-芴甲醇在有機溶劑中的濃度是5 50%wt。
3. 如權利要求l所述的方法，其中所述9-芴甲醇與三光氣的摩爾比是1: 0. 2 1. 2。
4. 如權利要求l所述的方法，其中所述9-芴甲醇與所述催化劑的摩爾比是1: 0. 1 1, 5。
5. 如權利要求1所述的方法，其中所述9-芴甲醇在有機溶劑中的濃度是5 30%wt。
6. 如權利要求3所述的方法，其中所述9-芴甲醇與三光氣的摩爾比是1: 0. 3 0. 7。
7. 如權利要求4所述的方法，其中所述9-芴甲醇與所述催化劑的摩爾比是l: 0. 25 0. 7。
8. 如權利要求5所述的方法，其中所述9-芴甲醇在有機溶劑中的濃度是5 30%。
9. 如權利要求l所述的方法，其中還包括將反應液過濾、濾液于0 — 5t:下 結晶得到氯代甲酸9-芴甲酯產品的步驟。
10. 如權利要求l所述的方法，其中還包括溶劑的回收步驟。
全文摘要
本發明提供一種氯代甲酸9-芴甲酯合成方法，包括(1)在催化劑存在下，在有機溶劑中，將9-芴甲醇和三光氣在冰浴中反應0.5～3小時，所述催化劑選自具有親核性的N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二異丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑，所述溶劑選自苯、甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、環戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷及其混合物；(2)將溫度提高至20～50℃，反應1～5小時。本發明采用安全的固體光氣作反應物，工藝簡單，安全方便，條件溫和，收率高，溶劑經簡單處理后能循環使用，易實現工業化生產，產物無需精制，純度即可達98％以上。
文檔編號C07C69/96GK101245001SQ200710037658
公開日2008年8月20日 申請日期2007年2月16日 優先權日2007年2月16日
發明者燁 夏, 張秀云, 陳葉飛 申請人:寶山鋼鐵股份有限公司