專利名稱：合成奧拉西坦的改進方法
合成奧拉西坦的鵬雄^:領域本發明屬于奧拉西坦合成方法的^S。背景駄奧拉西坦(Oxiracetam) (4秀蟇吡咯^2-酮-1-基乙繊)是意大利ISF公司開發的 智能iSS藥。1977年首次合爽U.S.4118396]， 1984年上市。多年來，它的合成有大量6Wt， 合 線歸納如下CH2CNH2由此可見，大部分的合成路線是以雙乙烯酮為原料[U.S.5276164; U.S.4118396; EP216325; JP9026267]，經不同途徑得最終產品。這^E各線，共同的問題是總收率低，中間體^^I不易 微。
發明內容本發明目的是解決現有奧拉西坦合成方法存在總收率低，中間體,物不易提純的 問題，掛共一種奧拉西坦合成的艦方法。 本發明合成路線如下CH2CNH2 CH2COOCH3 CH2COOH6 5.4HCI/CH3COOHCH2CNH2 CH2CNH: 7 8本發明具體合皿程如下，第一、以雙乙烯酮為起始原料，在^!J中用氯氣氯化開環，克好比為雙乙烯酮氯氣=1.0:1.1~1.5，翻偽劍餓、或卣代苯，鵬為-30 20。C， 氯乙麟乙酰氯，用甲醇或乙醇酉眺，制得氯乙鵬乙酸甲酯，反應混儒不進行分離，直魏行下步反應；第二、上步反應^/氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化劑為二氯亞砜、三M磷^t氣，鵬為-30 10。C，氯化后，甲磺酸催化甲^Sifc，制得4"氯-3-甲驗2E-丁烯酸甲酯，兩步 總收率〉80%;第三、上步得到的4-氯-3-甲織2E-丁烯酸甲酉旨在水中與甘氨酸縮合，克肝比為4-氯-3-甲氧蟇2E-丁烯酸甲酯甘氨酸=1.0: 1.CM.2,縛酸劑為氫氧化鈉體氧化鉀，'誠繊，進一 步關環得冬甲氧蟇吡n^tt-2-S^-基乙酸；第四、上步得至啲4~甲氧基卩比 ^2- 1遵乙,甲醇或乙醇作^^和反應試劑，二淑 砜、三織i^t氣作氯化劑，反應M為-10 10。C，頓4"甲維吡n&lfr2-酮-1-基乙酸甲酯；第五、將上步得至啲4-甲氧蟇吡n&(fr2-i^1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙驗乙酸乙酯^!J中， 用氨氣頓卩，Hm鵬為-5 10。C，近定量頓4-甲基吡1^#-2-1^1-基乙醐安；第六、上步得至啲4-甲基吡n&ft-2-S^1-基乙it8安溶于乙酸中，用鹽,飽和，鵬為-5~25 。C，進行醇解， 2,4-二氧吡頓木隱1-基乙鵬鹽麟；第七、上步得至啲2，4-KJ比頓M雀乙鵬鹽^&溶于DMF或THF中，硼氫化鉀、硼氫 化鉀或四氫鋰數故還原劑，還原為最終產物4名蟇B比恪烷-2-酮-1-基乙TO 8。Jd^第一步中翻i」雌為二氯甲烷，ag雌為-10'C。 J^第二步中氯乙鵬乙酸甲酉鵬溶于甲醇，氯化劑雌為二氯亞砜，驗雌為-1(TC。 i^四步中優選甲醇作^!j和M^試劑，反應，優選為0 5'C。j^m六步中ag皿為0°C。通過對該路線的綜合改進，總收率提高到22.5%(文獻總收率10.3%， [Janpan Kokoi,90,26267])。本發明的優點和積極麟本發明提供的奧拉西坦的新的合成方法的總收率高，與文獻記載的總收率10.3。/。[Janpan Kokoj，90，26267]比較，總收率提高到22.5。/。。同,化了操作步驟，使得中間體和;^易于鵬， 原料財下降，易于IikM模化妒。實施例1、 4"i(r3-甲ftS"2E-丁烯酸甲酯3在2000ml四口反應瓶內，力口入1000ml二氯甲烷，攪拌下加入400g(4.85mol)雙乙烯酮，將 反應液冷至-20。C，慢f魏入315g(4.6mol)氯氣，其間體系、m^^在《10。C，約4小時通完。然 后滴加185g甲醇，約2小附商完。滴加完畢后慢漫升^MS溫，攪拌3小時，常壓蒸餾二氯甲 烷，降溫，加入470g甲醇，鵬液驢降至-1CrC，緩慢滴加600g(5.1mol)氯^3E砜，約3小時 滴完，繼續反應1小時，反應Mf親在-5--1(TC。室溫下MJ半3小時，常壓蒸餾脫甲醇，殘 留物降牽室溫，力口入457g(0.05mol)甲磺酸，油浴125^13(TC加熱，在真頓70-100 mmHg下 Mffi蒸餾約3小時，盡可能蒸除甲醇后再提高真空度，收集93-97。C/6-7mmHg餾分，得到636g 淡黃色液體，收率80%，鵬92。/。(GC歸一)。實施例2、 4-甲ftS4k,2-酮-1遵乙酸4在5000ml四口反應瓶中加入613ml7jC，攪拌下加入290g(3.86mol)甘氨酸，液漸至70-75 。C，滴力口40ml(10N)織化鈉，調反應液pHN9，然后同詠商加636g(92%, 3.86mol)4-氯-3^甲氧 基2E-丁烯酸甲酯3和660ml(10N， 7.7mol)氫氧化鈉，期間控制pH在9.5-10之間，反應液離 70-75°C，約3小時滴完。滴加完畢后繼驗相同^JTf, 1小時， M<15°C，加入307ml 7K，用340ml濃鹽酸調pH-1.0，析出黃色固體，it^N、時，過濾，依 細飽和食ife7KSl水洗， 千燥，得黃色固體。用異丙醇重結晶，得542g的4-甲織吡n&fr2-酮-1-基乙酸4，收率82%， mp162.5-164。C (彌1沐1645。C)。實施例3、 4"甲ft^4i比tW-2-酮-1^乙酸甲酯5在3000ml四口反應瓶中力口入2000ml甲醇， 下加入550g(2.3mo1)冬甲驗吡[]§#-2-酮-1-基乙酸4，破液冷卻至《10。C，然后滴加445g(3.7mol)氯it3E砜，條液溫0。C。滴完后 在同溫下攪胖小時，升齠U6(TC鵬1小時，過濾，除去^t幾鹽，蒸除甲醇，殘留働口入2000ml 二氯甲烷，用各1000ml的5%碳,溶液洗滌兩次，各500ml飽和食4bK洗滌兩次，^feM7KffipH*6,有t細用^;jc硫,千燥，脫溶，殘留働n入500ml異丙^fe滌，過濾，再用異丙H^滌 一次，干燥，得白色固體250g的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5，收率58%，純度 99.6%(HPLC歸一)。實施例4、 4"甲^4i比鵬2-酮-1"S乙鵬6在2000ml四口反應瓶中加入1000ml甲醇， 下加入250g(1.3mo1)冬甲^^吡(1#1#-2-酮-1-基乙酸甲酯5,將鵬液鵬降至0。C后fflA氨氣至飽和，然后緩斷溫罕宰溫，靜超夜， 析出白色固體，過濾，用少量甲麟滌，干燥，得到218g白色晶體4-甲基卩比B^^-2-酔1-基乙酰 胺6，收率96%，鵬99.4。/。(HPLC歸一)。實施例5、 2，4-，比1 _1基乙鵬鹽鵬7在5000ml四口反應瓶中加入2600ml乙酸，攪拌下加入218g(1.25mo1)冬甲^^吡0§#-2-酮-1-基乙鵬，ffiA鹽,，液漸至27-C， 4小時后析出白色固體，再通一小時超ij柳。攪 拌過夜，過濾，固體用二氯甲烷洗滌兩次，每次650ml，千燥，得234g白色粉末，收率95%， 離97。/。(HPLC歸一)。鄉例6、 4-lgS4fc咯烷-2-酮誦1遵乙,8(Oxiracetem)在1000ml四口反應瓶中力口入420mlDMF，,下力口入16.2g(0.3mol)硼氫化鉀，7糊反應液 至-5。C，慢侵滴加30.0g(0.15mol)2，4"二氧卩比nM"1遵乙Sfca安鹽Mfe和180mlDMF的溶液，{親 液溫〈5"C，約2小時滴完。然后在0'C下m^小時，35t:下攪拌2小時。液溫7細至《1(TC， 用80ml的2N鹽酸調pH-5.0，繼續反應2小時至不再有氣體放出，用4.0g碳,調pH-8。抽 濾，搶液鵬蒸除翻U，殘留物為油狀物，7賴卩后固化，用熱的異丙醇提取，每次300ml，合并 異丙,，真空脫溶，用30ml乙隨結晶，得15.5g奧拉西坦8，收率65%，鵬98.7。/。(HPLC 歸一)。稱取2g產品用24ml甲醇重結晶，得到產品，離99.5% (HPLC歸一)，mp166^167。C。
權利要求
1、 一種合鵬拉西坦的艦方法，辦征在于該方法經過如下步驟第一、以雙乙烯酮為起始原料，在溶劑中用氯氣氯化開環，克分子比為雙乙烯酮氯氣=1.0:1.1~1.5，溶劑為卣代烷、或鹵代苯，溫度為-30 20。C，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化， 制得氯乙酰基乙酸甲酯，反應混合物不進行分離，直接進行下步反應；第二上步反應產物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化劑為二氯亞砜、三氯氧磷或光氣，溫度為-30 10。C,氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，兩步總收率〉80%;第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中與甘氨酸縮合，克分子比為4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯甘氨酸=1.0: 1.0~12，縛酸劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀，生成酰胺，進一 步關環得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶劑和反應試劑，二氯亞砜、三氯氧磷或光氣作氯化劑，反應溫度為-10 10。C，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；第五、將上步得到的-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶液中， 用氨氣飽和，反應溫度為-5 10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；第六、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于乙酸中，用鹽酸飽和，溫度為-5~25 °C，進行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽；第七、上步得到2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽溶于DMF或THF中，硼氫化鉀、硼氫化鉀或四氫鋰鋁作還原劑，還原為最終產物4-羥基-吡咯烙-2-酮-1-基乙醐安8。
2、 根據權利要求1所述的合成奧拉西坦的改進方法，其特征在于第一步中溶劑優選為二氯 甲烷，溫度優選為-10。C。
3、 根據權利要求1所述的合成奧拉西坦的改進方法，其特征在于第二步中氯乙酰基乙酸甲酯優選溶于甲醇，氯化劑優選為二氯亞砜，溫度優選為-10 ℃。
4、 根據權利要求1所述的合成奧拉西坦的改進方法，其特征在于第四步中優選甲醇作溶劑和反應試劑，反應溫度為0 5。C。
5、 根據權利要求1所述的合成奧拉西坦的改進方法，其特征在于第六步中溫度優選為0℃。
6、 根據權利要求1至5任一項所述的合成奧拉西坦的改進方法，其特征在于4-羥基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺的總收率達到22.5%。
全文摘要
一種合成奧拉西坦的改進方法。本發明方法是以雙乙烯酮為起始原料制備奧拉西坦，經氯化開環，再酯化，制備4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3，兩步反應，中間體不分離，總收率＞80％。4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4經酯化為4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5，中間體5為甲酯，代替通常的乙酯，收率高，易提純，且簡化了下步反應操作。本發明提供的奧拉西坦合成的新的改進方法的總收率高，與文獻記載的總收率10.3％[Janpan Kokoi，90,26267]比較，提高10％以上，使總收率達到22.5％。同時簡化了操作步驟，使得中間體和產物易于提純，原料成本下降，易于工業規模化生產。
文檔編號C07D207/00GK101121688SQ20071005962
公開日2008年2月13日 申請日期2007年9月14日 優先權日2007年9月14日
發明者宋洪海, 楊華錚 申請人:南開大學